Способ получения карбоксилсодер-жАщиХ пРОизВОдНыХ ХиТОзАНА Советский патент 1981 года по МПК C08B37/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИЛСОДЕРГ-.ХАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИТОЗАНА

1

изобретение относится к способу получения карбоксилсодержащих производных хитозана и может быть использовано в химической и пищевой промышленности, а также в медицине.

известен способ, заключающийся в ацилировании аминогрупп хитозана ангидридами дикарбоновых кислот 1J. Реакцию ацилирования хитозана по этому способу осуществляют путем прибавления к водному .раствору солей хитозана поочередно и по частям, в несколько приемов разбавленного раствора щелочи (для высвобождения амийогрупп хитозана и нейтрализадиш образующихся в ходе реакции карбоксильных групп) и ангидрида дикарбоновой кислоты.

Основным недостатком такого способа является то, что реакция ацилировання протекает в гетерогенных условиях, так как добавление вделочи вызывает осаждение хитозана из раствора. При этом реакция ацилирования резко .Замедляется, и скорость побочной реакции гидролиза ангидрида дикарбоновой кислоты значительно превышает скорость основной реакции, что затрудняет количественное проведе-. ине реакции ацилирования (выход на

стадии ацилирования колеблется между 70 и 87%) .

Полученное карбоксилсодержащее производное хитозана представляет собой композиционно неоднородный продукт, а точнее гамму продуктов, неоднородных по степени ацилирования и с неравномерным распределением вводимых карбоксильных групп. Поочередное добавление щелочи и закисляющего среду ангидрида приводит к резким перепадам значений рН, что также затрудняет получение композиционно однородного, воспроизводимого по своему составу стандартного продукта. Кроме того, многократное повторение процедуры попеременного добавления щелочи и ангидрида значительно удлиняет время реакции и усложняет технологический процесс, затрудняя его автоматизацию.

Целью изобретения является повышение степени ацил1фования и однородности карбоксилсодержащих производных хитозана.

Поставленная цель достигается тем, что хитозан ацилируют ангидридами дикарбоновых кислот в соотношении 0,51,0 моль ангидрида на 1 моль аминогрупп хитозана при рН 4,0-5,5 с после дующей обработкой полученного полнамфолита ангидридами карбоновых кислот в соотнсиаении 0,5-2,0 моль ангид рида на 1 моль аминогрупп хитоэана при рН 7,5-10. К раствору хитозана в кислом водн буфере при энергичном перемеишвании добавляют раствор ангидрида дикарббн вой кислота в органическом растворит ле, хорошо смешиваемом с водой (например, с метанолом, диоксаном и т.п Варьируя избыток ангидрида, можно по лучать полиамфолиты с заданным соотношением амино- и карбоксильных груп Так, при взаимодействии хитозана с эквимолекулярным количеством малеино |вого ангидрида удается получить полиамфолит с почти стехиометричёским соотношением кислотных и основных групп, содержание которых определяет ся потенциометрическим титрованием. Это делает возможным использование подобного рода полиамфолитов в качестве амфотерных ионообменных смол. Для получения полиамфолита, способно го растворяться в щелочных средах, достаточно обработать хитозан ангидридом дикарбоновой кислоты в количестве 0,5 моль на 1 моль аминогрупп хитозана. В качестве кислой буферной среды для проведения реакции используют водный буфер со значением рН 4,0-5,5 например ацетатный буфер. В некоторых случаях на стадии получения полиамфолита допустимо применение кислых водноорганических (например, водноспиртовых, воднодиоксановых и т.п.) гомогенных растворов хитозана, однако продукты аци лирования хитозана в этих условиях дают нетекучие,упругие гели во всем объеме раствора, что крайне затрудняет дальнейшую модификацию или выделение получаемых полиамфолитов. В зависимости от способа выцеления и строения полиамфолитов их можно получать в различных ионизированных формах: в виде кислых солей с раз личиьо1т минеральными и органическими кислотами (хлоргидратов, фосфатов гщетатов, формиатов и т.д.), в виде основных солей с различными минераль ными и Органическими основаниями (такими, например, как NaOH, КОН, аммиак, триэтиламии и т.п.), а также в форме внутренних солей. В качестве ангидридов дикарбоновых кислот, используемых для получения карбоксилсодержащих производных хитозана, применяют ангидриды ненасыценных дикарбоновых кислот , на пример малеиновый, цитраконовый и т.п., а тгисже ангидриды насьвденных дикарбоиовых кислот, например янтарный, глутаровый, гцхипиновый, { Последующее ацилирование полученных полиамфолитов ангидридами дикар. боновых кислот проводят в гомогенных условиях в щелочной среде при постоянных значениях рН, взятых в интервале 7,5-10. В качестве щелочной среды для проведения: ацилирования используют, как правило, водные буферы (например, фосфатный, боратный и т.п.). Для последующего ацилирования полиамфолита ангидридами дикарбоновых кислот в щелочных Гомогенных условиях можно довести рН до требуемого значения путем добавления щелочи и проводить ацилирование, поддерживая заданное значение рН автоматическим подщелачиванием среды с помощью рН-стата. Ангидрид дикарбоновой кислоты можно добавлять либо в виде раствора в инертном органическом растворителе, либо в твердом состоянии. Для количественного ацилирования всех аминогрупп полиамфолита вполне достаточно 1 моль ангидрида на 1 моль исходного хитозана. Для получения карбоксилсодержащих производных хитозана, обладающих повepxнocтнo-aктиvвнымй свойствами, щелочераствориг«ле полиамфолиты обрабатывают в гомогенных условиях ггшогенангидридами или ангидридами жирных карбоновых кислот с длинными углеводородными радикалами (например, каприновой, лауриновой и т.п.). Пример 1. К раствору 1,0 г хитозана в 100 мл ацетатного буфера с рН 5,5 при энергичном перемешивании добавляют раствор рассчитанного количества (1 моль на 1 моль аминогрупп хитозана) малеинового ангидрида в минимальном объеме абсолютного метанола. Через 15 мин реакционную массу выливают в метанол. Белый порошкообразный продукт промывают метанолом, ацетоном, сушат в вакууме. Полученный полимер представляет собой полиамфолит, хорошо растворикв:1й как в кислых так и в щелочных средах и не набухающий в воде.Его растворяют в 100 мл 0,1 н. NaOH и диализуют против 0,1н. NaOH в течение суток, затем раствор Выливгиот в этанол, выпавшую натриевую соль полиамфолита отфильтровывают, промывают метанолом, ацетоном, сушат в вакууме над молекулярными ситами. Получают 1,2 г натриевой соли полигиифолита. По данным потенциометрического титрования проацилировано 48% всех свободных аминогрупп хитозана. Пример 2. По методике, описгаиной в примере 1, получают натриевую сОль полиамфолита. Отличие состоит лишь в том, что реакцию проводят в ацетатном буфере с рН 4,0 и вместо малеинового ангидрида используют янтарный ангидрид. Степень превращения 45%. Пример 3. К раствору 1,0 г хитозана в смеси 20 мл 1,5 н.уксусиой кислоты и 80 МП метанола (рН 5,5) при энергичном перемешивании добавляют створ рассчитанного количества

(1 моль на 1 моль аминогрупп: хитозана) глутарового,.ангидрида в минимальном объеме метанола. Через 1 ч студнеобразный продукт реакции Дробят и суспендируют в ацетоне, затем полимер промывают на фильтре ацетоном, метанолом, ацетоном. Сушат в вакууме над молекулярными -ситами. Высушенный полимер растворяют в 0,1н НаОН и диализ уют против 0,1н. NaOH в течение суток. Затем раствор выливаю в этанол. Выпава1ую натриевую соль полиамфолита отфильтровывают, промывают метанолом, ацетоном. Сушат над молекулярными ситами. Степень превращения 52%.

Пример 4. К раствору 1,О г хитозана в 100 мл ацетатного буфера с рН 5,0 при энергичном перемешивании добавляют раствор рассчитанного количества (1 моль на 1 моль аминогрупп хитозана) малеинового ангидрида в минимальном количестве абсолютного метанола. Через 10 мин реакционную массу выливают в метанол. Белый порошкообразный продукт промывают метанолом, ацетоном, сушат в вакууме. Затем полученный полиамфолит растворяют в 100 мл боратного буфера с рН 9,0 и к раствору при энергичном перемешивании добавляют малеиновый ангидрид (1 моль на 1 мол аминогрупп исходного хитозана), растворенный в минимальном объеме метанола. Раствор перемешивают в течение 1 ч, затем переносят его в целлофанов мешочек и диализуют в течение суток против 0,1 н. NaOH. Из полученного раствора полимер высаживают в этанол отфильтровывают и промывают метаноло ацетоном. Сушат в вакууме. Получают 1,6 г натриевой соли карбоксилсодерЖ |щего производного хитозана. Полученное соединение растворяется в воде и щелочах, не растворимо в кислотах. Количественное ацилирование все а даиогрупп хитозана подтверждено кондуктометрическим титрованием.

Пример 5. По методике, описанной в примере 4, получс1ют натриевую соль карбоксилсодержащего производного хитозана. Отличие состоит лишь в том, что в реакцию с хитозаном вводят янтарный ангидрид. Количественное ацилирование всех аминогрупп хитозана подтверждено кондуктометрическим титрованием.

Пример 6. По методике, описанной в примере 4, получают натриевую соль карбоксилсодержащего производного хитозана. Отлитие состоит лиш в том,что вместо ацетатного буфера используют малеатный буфер с рН 5,4. Полученный продукт по своим физикомеханическим свойствам идентичен продукту, описанному в примере 4.

Лрймер 7. К раствору 1,0 г хитозана в 100 мл ацетатного буфера с рН 5,0 при энергичном перемешива-

НИИ добавляют раствор малеинового ангидрида (0,5 моль на 1 моль аминогрупп хитозана) в минимальном объеме абсолютного метанола. Через 15 мин рН реакционной среды доводят до 8,5 добавлением 4 н. МаОН. К полученному раствору при перемешивании добавляют раствор малеинового ангидрида (1 моль на 1 моль аминогрупп хитозана) в минимальном объеме диоксана, по.гщерживая рН 8,5-9,0 путем, автоматического добавления 4 H.NaOH с помощью рН-стата. Через 1 ч раствор переносят в целлофановый мешочек и диализуют против 0,1 н. NaOH в течение суток. Получают 1,7 г натриевой соли карбоксилсодержащего производного хитозана. Количественное ацилирование всех аминогрупп хнтозана подтверждено кондуктометрическим титрованием

Пример 8. К раствору 1,0 г натриевой соли полиамфолита, полученной по методике, описанной в при.мере 1, в 100 мл фосфатного буфера с рН 7,5 при энергичном перемешивании добавляют рассчитанное количество (1 моль на 1 моль аминогрупп полиамфолита) малеинового ангидрида, растворенного в минимальном объеме диоксана. Раствор перемешивают в течение 1 ч, затем переносят его в целлофановый мешочек и диализуют протнр 0,1н NaOH в течение суток. Из полученного раствора полимер высаживают в этанол, отфильтровывают и промывают метанолом, ацетоном. Сушат в вакууме над молекулярными ситами. Полученная натриевая соль карбоксилсодержащего производного хитозана по своим физикохимическим свойствам идентична продукту, описанному в примере 4.

Пример 9.К раствору 200 мг натриевой соли полиаь«1)олита, полученной по методике, описанной в примере 2, в 20 мл боратного буфера с рН 9,0 добавляют при перемешивании раствор хлорангидрида .каприновой кислоты (2 моль на 1 моль аминогрупп исходного хитозана) в минимальном объеме диоксана. Реакционную массу перемешивают в течение 6 ч, поддерживая рН 9-10 путем автоматического добавления 4 н. NaOH с помощью рН-стата. Полимер высаживают в метанол, промывают метанолом, ацетоном, эфиром, сушат в вакууме. Получают 0,26 г полимера.

,, Найдено: %: С 52,0, Н 7,23;

N 5,32,

j Вычислено:%: С 52,50, Н 7,330,

N 5,07.

Пример 10. По методике, . описанной в примере 9, получают карборилсодержгицее производное хитозана. Отличие состоит лишь в том, что вместо хлорангндрида каприновой кислоты используют ангидрид лауриновой кислоты.

.Найдено , %: С 53,91, Н 7,48/ N 4,51.

,, Вычислено;% С 54,40; Н 7,62{ ,N 4,70.

Предлагаемый способ даёт возможность получать композиционно однородные карбоксилсодержащие производные хитозана с высокой степенью ацилирования.

Использование щелочерастворимого полиамфолита позволяет расширить кру реакций по аминогруппе хитозана, проводимых в гомогенной среде.

При этомсинтез модификатов хитозана основывается на использовании легкодоступных и недорогих реагентов при их небольшом избытке. Предлагаемый метод прост и удобен в технологическом отношении.

Формула изобретения

Способ получения карбоксилсодержащих производных хитозана ацилированием последнего ангидридами дикарбоновых кислот, отличающийся тем, что, с целью повышения степени ацилирования и однородности целевого продукта, ацилирование проводят 0,51,0 моль ангидрида на 1 моль аминогрупп хитозана при рН 4,0-5,5 с последующей обработкой полученного полиамфолита 0,5-2,0 моль ангидрида на 1 моль аминогрупп хитозана при рН 7,5-10.

Источники информации, принятые во внимание при экспертиз.

1. Заявка Франции № 2137684, кл. С 08 В, опублик. 1965.