Способ получения производныхпиРиМидО /1,2-A/ бЕНзиМидАзОлА Советский патент 1981 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 

Соединения общей формулы- I могут существовать в различных таутомернйх -формах, которые также являются составной частью данного изобретения.

Способ по изобретению предпочтительно осуществляют нагреванием при температуре бО-ЗБО С.

Когда в исходном соединении II Q - метокси- или этоксигруппа,процес проводят в присутствии основания в инертном растворителе или разбавителе.

Когда в исходном 2-аминобензимидазоле tl Q-оксигруппа, процесс проводят в присутствии дегидратирующего агента при температуре 15-100 С.

Изобретение иллюстрируется еледующими примерами, в которых:

все операции упаривания проводят на роторном испарителе в вакууме, за исключением случаев, указанных

особу;

за исключением случаев, указанных . особо, все операции проводят при комнатной температуре, т.е. в диапазоне от 18 до 25°С;

спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) сняты, за исключением случаев, отмеченных особо, для протонов при 100 мегагерцах и при ис- , пользовании тетраилетилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта; для приготовления растворов в большинстве случаев использовался гексадейтеро-диметилсульфоксид (d -ДМСО)

сокращение ТФУК применяется для обозначения трифторуксусной кислоты;

все выходы, в тех случаях, когда они приводятся, имеют чисто иллюстративный характер и их не следует истолковывать как максимально достижимые.

Пример 1. 1,2г 5-Ацетил-2-аг шно-1- ( 2-цианоэтил) -бензимидаЗола в 20 мл этанола, содержащего 1,2 г гидроокиси натрия, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме до небольшого объема и добавляют к остатку 20 мл водь. Раствор подкисляют уксусной кислотой до и оставляют при 4 С (в холодильнике) на 16 ч. Образовавшийся при этом осадок твердого вещества отделяют фильтрованием, после чего сушат азеотропной дистилляцией его суспензии в толуоле. В результате получают 0,85 г 5-ацетил-2-амино-1-(2-карбоксиэтил)бензимидазола,который без дальнейшей очистки подвергают нагреванию при 250°С в течение 5 мин. Получают черную подвижную смолу, которую экстрагируют 3 н соляной кислоты (3 порциями по 10 мл). Объединенные кислые экстракты подщелачивают добавлением избытка насыщенного раствора карбоната натрия. Полученное При этом коричневое твердое вещество промывают диметилформамидом, ацетоном и диэтиловы эфиром, после чего сушат в вакууме до постоянного веса. В итоге получают 0,22 г 8-ацетил-З,4-дигидропиримидо|,1,2--а бензимидазол-2 (1Н) с т.пл. выше З20с, который идентифицировалипо данным элеме.нтного анализа и ЯМР-спектроскопии.

Вычислено,%: С 59,4; Н 5,1; N 17,3;

Ci2 HII 3/4 HjO

Найдено,%: С 59,3; Н 4,7; N 17,0

ЯМР-спектр: 5 2,55 (синглет,3 протона СОСНз); 3,0 (триплет, 2 протона, Cj-Hg); 4,42 (триплет, 2 протна, С4-Н2); 7,64 (дублет, 1 протон ); 7,5 (мультиплет, 1 протон, ) и 8,05 (синглет, 1 протон, Сд-Н).

5-Ацетил-2-амино-(2-цианоэтил) бензимидазол, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом: 10 г 4-амино-.З-нитроацетофенона, суспензированного в 25 мл диоксана, обрабатывают при перемешивании 0,5 мл 45% раствора холин-гидрата в метаноле при температуре .Не прекращая перемешивания, к реакционной смеси прибавляют порциями при 32 С 3,3 г акрилонитрила, после чего температуру повышают до 50с и реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 90 мин. К загустевшей реакционной смеси прибавляют 50 МП диэтилового эфира, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и получают 11,2 г 4-(2-цианоэтиламино)-3-нитроацетофенона с т.пл. 138-142 С.

Раствор 10,2 г 4-(2-цианоэтиламино)-3-нитроацетофенона в 200 мл этанола гидрируют над 1 г палладиевого катализатора (10% (вес/вес) палладия, нанесенного на активированный уголь). После завершения поглощения водорода к смеси прибавляют 50 мл 3 н соляной кислоты.Смес энергично встряхивают и твердое вещество отделяют от маточного раствора фильтрованием, фильтрат подщелачивают прибавлением к нему избытка водного раствора карбоната натри Образовавшийся при этом твердый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, затем ацетоном и после сушки в вакууме получают 6,2 г 4-(2-цианоэтиламино)-3-аминоацетофе-бона с т.пл. 170-173°С, который затем растворяют в 200 мл метанола и обрабатывают 3,5 г бромциана.Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего прибавляют к ней 200 мл воды, а затем раствором карбоната натрия доводят до рН 7. Получают 3,6,5-ацетил-2-амино-1-(2-цианоэтил бензимидазола.

Пример 2. Раствор 6,1 г 3-(2-амино-5-бензоилбенэимидазол-1-ил)-пропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывают 30 мл насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 ч и.затем упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и полученный раствор доводят до рН 8,5 путем подщелачивания водным раствором бикарг боната натрия, после чего раствор трижды экстрагируют этилацетатом (порциями по 50 мл). Объединенные этилацетатные вытяжки сушат безводным сульфатом магния и затем упарИвают. Полученное масло, представляюimee собой метиловый эфир 3-(2-амино-5-бензоилбензимидазол-1-ил)пропионовой кислоты растворяют в 60 мпметанола и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и последовательно пром вают метанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром, после чего сушат в вакууме до постоянного веса. Получают 3,4 г 8-бензоил-З,4-дигидропиримидо l,2-а бензимидазол-2-(1Н)-она,имеющего т.пл. 323-330°С.

Вычислено,%: С 70,1; Н 4,5; N 14,4 .

С,7 HijNjOg

Найдено,%: С 69,9; Н 4,4; N 14,0.

Исходное соединение получают следующим образом: 10 г 4-хлор-З-нитробензофенон прибавляют к смеси 10,1 г 3-аминопропионовой кислоты ф-аланина) и 9,6 г бикарбоната натрия в 100 мл 2-метрксиэтанола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждаю , выливают в стакан с 250 мл смеси воды со льдом и подкисляют до рН 3 добавлением концентрированной соляной кислоты. Полученный при этом твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 12,1 г 3-(4-бензоил-2-нитроанилино)пропионовой кислоты с т.пл. 170-175 С.

1-0 г этой кислоты растворяют в 100 мл этанола и подвергают гидрированию в присутствии палладиевого катализатора (10% по весу палладий на активированном угле), взятого в количестве 0,6 г, до прекращения поглощения водорода. Далее к реакционной смеси прибавляют 100 мл воды и 3,72 г бромциана. После выдерживания в течение 16 ч при комнатной температуре смесь упаривают. К остатку прбавляют 50 мл воды, водную фазу отделяют, к остатку прибавляют 50 мл воды, водную фазу отделяют от смолистого вещества декантации и, прибавляя небольшими порциями концентрированный водный раствор аммиака.

доводят до рН 4, Образовавшийся твердый осадок отделяют фильтрованием и получают 6,1 г 3-(2-aминo-5-бeнзoил-бeнзимидaзoл-l-ил) пропионовой кислоты в виде твердого продукта с т.пл, 325-330 С,

Пример .3, По методике,описанной в примере 2, получают с количественным выходом 8-циано-3,4-дигидропиримидо tl,2-а бензимидазол-2 (1Н)-он в виде твердого продукта с

o т.пл, выше 340°С.

Вычислено, %: С 62,3; Н 3,8; N 26,4.

С.

Найдено,%: С 61,8; Н 3,7;

5 N 26,0.

Указанный продукт получают термической циклизацией метилового эфира 3-(5-циано-2-аминобензимидазол-1-ил) пропионовой кислоты, который,

0 в свою очередь, получают в виде масла путем этёрификации соответствующего производного пропионовой кислоты метанольным раствором хлористого водорода. Исходную 3-(5-циано-2-аминобензимидазол-1-ил) пропионо5вую кислоту получают по методике, описанной для получения исходного соединения в примере 2, в виде твердого вещества с т.пл. выше 320°С, исходя из 3-(4-циано-2-нитроанили- .

0 ,но) пропионовой кислоты, которую в свою очередь получают в виде твердого вещества с т.пл. 200-205 С путем взаимодействия |Ъ-аланина с 4-хлор-3-нитробензонитрилом.

5

Примеры 4-10. Используя методику, описанную в примере 2, получают с выходом 60-85% термической циклизацией соответствующего метилового эфира формулы

0

А4 .

N

II ,

AI l cioodHj

5

следующие соединения:

$0

4 5 6 7 8

55

60

9 10

65 Исходные эфиры получают аналогич описанному для получения исходных п дуктов в примерах 1-3. Пример 11. Раствор 0,5 г 3-(5-циано-2-аминобензимидазол-1-ил пропионовой кислоты в 5 мл диметилформамида нагревают при 95-100 С в течение 2 Дней. Смесь охлаждают до 20-25 С, осадок отфильтровывают, пр мывают холодным диметилформамидом (5 мл), сушат и получают 8-диано-3,4-дигидропиримидо l ,2-а бензиМидаэол-2(1Н)-ОН (0,32 г) .т .пл. 320 Формула изобретения 1. Способ получения производных .пиримидо l,2-al бензимидазола общей I где один или два заместителя из числа 4 одинаковые или различные и являются галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксиломс 1-4 атомами углерод алкилтиогруппой с .1-4 атомами углерода или цианогруппой, заместители из числа А.-Ад явля ются водородами, . один из заместителей из числа алканоил с 2-4 атомами углер бензоил или 1-оксиалкил с 1-4 а мами углерода,. другие заместители из числа являются водородом, два соседних заместителя изчис ла 4 совместно образуют алкиле дЧО,кси,группу с 1-4 атомами углерод два другие заместители из числа А., являются водородами, при чиЪла являются водородами, при условии, что когда один из заместителей является галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, то, по крайней мере, оди,н заместитель из числа не является водородом, отличающийся тем, что 2-аминобензимидазол общей формулы Г1 W- 1 1 L dokx oгде h.-A имеют вышеуказанные значения, Q - гидрОксил или алкоксил с 1-4 атомами углерода, подвергают циклизации при нагревании. 2i Способ поп.1,отличающ и и с я тем г что процесс проводят при температуре 50-250с. 3.Способ по п.2, о т л и ч а ющ и и с я тем, что когда в исходном соединении формулы II Q -метокси- или этоксигруппа, процесс проводят в присутствии основания в инертном растворителе или разбавителе . 4.Способ ПОП.1, отличающ и и с я тем, что, когда в исходном продукте формулы II Q - окси группа, процесс проводят в присутствии дегидратирую1цего агента при 15-100°С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 346888, кл. 260-256.4 опублик. 1969.