5 -С1-5 -дезокси-2 3 -0-сульфинил-циТидиН гидРОХлОРид B КАчЕСТВЕ иСХОд-НОгО пРОдуКТА для СиНТЕзА пРОизВОд-НыХ 5 -C1-5 -дизОКСициТидиНА и СпО-СОб ЕгО пОлучЕНия Советский патент 1981 года по МПК C07H19/06 

и качестве исходного продукта для синтеза производных S-С6 -5 дезоксицити айна. Согласно изобретению s-CB -б-дезок СИ--2 ,3 -О-супьфинилцитидин получают об работкой цитийина 2-4-кратным избытком хлористого тнонйла при температуре ( (+4O) С в среде дилолярного апротонного органического растворителя, содержащего группы S О, Р-О, С Ю и способного к образованию ониевого комплекса с хлорис тым тионилом. Диполярным апротонным органическим растворителем могут быть диметилформамид, триметил- или триэтилфосфат, гек- саметилтриамид фосфорной кислоты, тет- раметиленсульфон и другие соединения, содержащие группы 5-0, Р, . Активированный таким образом хлористый тионил вступает в реакцию с цитидином, при этом идет одновременное суяь- финирование 2,3-положений и селективное хлорирование 5-положения рибозного остатка. Целевой продукт осаждают ди- этиловым эфиром или ацетоном. Выход 98-100%. Известно взаимодействие цитидина с 1.-5-кратным избытком хлористого тиони- ла при . (-20)-(+ЗО)°С в среде ацетонитрила, нигрометана, циоксана, дихлорэтана Гз . Однако данные растворители не способны активировать хлористый тио- НИЛ, который выступает в данной реакции только в качестве агента сульфинирования а хлорирования 5-положения рибозного остатка не происходит. Полученный 5-СВ -5-дезокси-2 ,3-О-сульфинилцитидин гидрохлорид { I) белее кристаллическре вещество, т.плГ2 6О263 С (разлагается). Структура (| ) подтверждена элементным анализом, данными УФ- и ПМР-спектров. Соединение . (1) растворимо в воде, метиловом и этиловом спиртах. Растворы соединения ( ) устойчивы при комнатной температуре, при нагревании выше 70 С легко отщепля ется молекула сернистого ангидрида, при этом в зависимости от рН среды может образоваться 5 -Ct 5-дезокснцитиаин (||, ) 5 -СЕ -5 -аезокси-2,2 -ангидроцитидин {)/) или их смесь. .На этом основана возмо ность применения соединения () ) для синте за 5-СЕ-5 -дезоксинуклеозидов (и) и ()Ч ). В сильнокислой (рН 2) или щелочной среде () соединение ( 1 ) гидролизуется с.образованием соединения (и ), При значениях рН 4-6, когда нуклеофильность карбонильной группы не сни жена в результате прогонкрования цнтозинового кольца (рКа цитидина 4,1), имеет место внутримолекулярное алкилирование и образуется ангидронуклеозид ( 1Н). Пример l.s-Ce -5-Дезокси-2,3-О-сульфинилцитидин гидрохлорид ). а)К суспензии 3 г (0,О12 моль) цитидина в 15 мл триэтилфосфата при nepe-iмешивании при 30-4О С добавляют 3,5 мл (О,О48 мопь) хлористого тионила, перемешивают 45 мин, охлаждают, добавляют 100 мл диэтилового эфира, выдерживают при О-4°С ЗО мин. Выпавший осадок фильтруют, промывают на фильтре ацетоном и сушат. Получают 4,24 г (100%) 5-С8 -5 -дезокси-2,3 -О-сульфинилцитидина гидрохлорида; ( ) (дополнительная оЧ-кстка ( ) при использовании для синтеза -5-дезоксинуклерзиаов (К ) и (Н1) не требуется), т.пл. 260-262ОС с разложением (из МеОН); хроматографически однороден, ,64, Rf g::;0,74 (здесь и далее силуфол; система А: н -В иОН H-jO 84:16; система Б: изо-Р ОН-1М NH40AC 7:3). Найдено, %: С 31,08; Н 3,27; N 12,02; С8 19,1О; 5 9,9. С H-fif Вычислено, %: С 31,40; Н 3,19; N 12,21; се 20,60; S 9,31. б)К суспензии 3 г (0,012 моль) цитидина в 12 мл сухого диметилформамида при перемещивании при температуре (-Ю) - (+5) С по каплям добавляют 1,75 мл (0,024 моль) хлористого тионила, перемешивают 2 ч при г-1О°С, 1 ч при 1820 С, добавляют 1ОО мл ацетона, выдерживают ЗО мин лри 0-4°С. Выпавший осадок филтруют, промывают на фильтре эфиром и сушат. Получают 4,24 г (1ОО%) соединения ( I ), т.пл. 26О-263°С с раэложейием (из МеОН); хроматографически однороден; Rj -0,64, ,74. Аналогично примеру 1 а проведена реакция в растворе триметилфосфата, гексаметилтриамваа фосфорной кислоты и тетраметиленсульфона. Выход соединения ( ) с одинаковыми свойствами 1ОО, 98 и 99%, соответственно. Пример 2. 5-СЕ -5-Дезоксицитидин гидрохлорид ( Н ), 2 г (0,006 моль) 5 -СР -5,-дезокси-2,3-0-сульфинилцитидина гидрохлорида ( ( ) суспендируют р 10 мл этилового спирта, устанавливают рН i2 добавлением соляной кисжэты или лористого тионила и кипятят 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 1ОО мл эфира, выдерживают 30 мин при О-4 С и отфильтровывают 1,7О г 5--Сб -5 -дезоксицитидина гидрохлорида (/), Кристаллизацией из этилового спирта полу чают 1,59 г (92%) соединения (ff ), с т.пл. 168-173°С (разложение); хромато графически однороден; Rf .О,35; Rf Л/+,. , ХТО ; , , УФ: MOkc (рН 2) 279 им, 2) 240, им. Найдено, %: С 35,82; Н 4,01; N 15,07; се 24,11. Вычислено, %: С 36,24; Н 4,36; N 14,09;,се 23,82. Пример 3. -5-.Дезокси 2,2-ангидроцитидин гидрохлорид (Ш ). 2 г (О,ОО6 моль) соединения ( ( ) суспендируют в 10 мл бутилового спирта, устанавливают рН 4-6 добавлением ацетата натрия и при энергичном перемешива НИИ нагревают при 12ОС до прекращения выделения сернистого -ангидрида (около 20 мин). Реакционную смесь охлаждают, подкисляют соляной кислотой, добавляют 1ОО мл эфира, выдерживают 30 мин при О-4 С и отфильтровывают 1,6О г 5 -СВ -5 -дезокси-2,2 -ангидроцитидина гидрохлорида ()||). Кристаллизацией из этилового спирта получают 1,48 г (91%) соединения (Ж) с т.пл. 262-264°С (раз ложение); хроматографически однороден; 0,07, ,27. ,кс(рН 2) 231 нм, 262 нм, tP 2 нм. Найдено, %: С 37,94; Н 4,15; N 14,15; сг 25,11. СдН, NjOjCB Вычислено, %: С 38,57; Н 3,92; N 15,0; се 25,35. Применение 5-СЕ -5-дезокси-2 ,3-р-сульфинилцитидина, полученного из ийтидина с выходом 98-1 ОО%, в качестве, исходного сырья значительно упрощает технологию получения ранее труДнодостулных производных 5-Сft -5 -дезоксицити- дина, обеспечивает высокий выход (более 9О%) и чистоту 5-СЕ -5 -дезоксицитидина и 5-С& -5-дезокси-2,.2-ангидроцитидина. Формула изобретения 1. 5- Се-5- leзoкcи-2,3-O-C2ЛЬфинилцитидин гидрохлорид формулы «NNl 0,1 ./ в качестве исходного продукта для синтеан лроизводных 5-СЕ -5-дезоксицитидина. 2.Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что цитидин обрабатывают 2-4-кратным избытком хлористого тионила при температуре (1О)(+4О) С в среде диполярного апротонного органического растворителя, содержащего группы , , и способного образовывать ониевый комплекс с хлористым тионилом. 3.Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве диполярного апротонного органического растворителя используют диметилформамид, тримстил- или триэтилфосфат, гексаметилтриамид фосфорной кислоты, тетраметиленсульфон. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе l.K.Ki1wqgawa,m.3c1i-ine. Biru-k haeoynaioM of imoieti of nocteosioles.Teiraudlron Lett. 197-1,87. LK.KikucfawtJi, m.Dcii-ino.S-tu«lves ontfie /ietmeier-HaorV reoiclioM.-.Ort.Ch 1972, 37 (2), 284. 3. Патент США № 3873515, кл. 260-211.6, опублик. 1975.