Способ получения производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами Советский патент 1984 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных цефалоспорина формулы CH-CONH-T-fS МН „ 1-А СНг-$А,.Н где R. - метил или карбоксиметил, Rj - атом водорода или оксигруппа, , Rj-Rg- независимо друг от друга атом водорода или оксигруппа, причем не менее,чем две группы из ° группа, или их солей с щелочными металлами, которые обладают противомикробными средствами и могут найти применение в медицине, Цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра действия ij , Известен способ получения производных цефалоспорина формулы заключающийся в том, что соединение формулы (/fl) -CO:K-CONH-CH-COHH о - |А ;нг-Кв - II где R, Rg, Rj, Rg и n имеют указанные значения, R{, - ацетокситруппа, причем группы Rji занимают положения, указанные для Rg, подвергают основному гидролизу в растворителе 2. Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средЬтв с антимикробной активностью и обладающих низкими значениями минимальной ингибирующей концентрации. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения производных цефалоспорина формулы (I) или их солей, основанному на реакции основного гидролиза сложных эфиров, который заключается в том, что соединение формулы. .сои-dONH-CH-co H-t-r CHz-Ke СООН н-соин-г-гЧ CH2-$-.j,-. СООН где R - атом водорода или метил, R. - атом водорода или оксигруп па, R, оксигруппа и n 2, причем обе группы связаны с сосед ними атомами углерода ядра и занимают положения от 2 до 4, когда атом водо рода, или 3 и 4, когда R метил, R - атом водорода или метоксигруппа, R- - ацетоксигруппа или группа формулы - S - R где Rg - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-ме ТИ.П-1,3,4- тиадиаз о л- 2-Ш1, 1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-ил. R;, и Rj имеют указанные значения, кз -R4 - независимо друг от друга атом водорода или ацеток сигруппа, причем не менее, чем две группы из Rj-Rg - ацетоксигруппа, подвергают гидролизу в водном растворе основного характера при 0-5С°С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде солей с щелочным металлом. Предлагаемые соединения проявляют превосходную противомикробную активность и явл яются эффективными не , только против грам-положительных бактерий, но такж и против грам-от- рицательных бактерий, в частности они обладают эффективностью против таких бактерий, как Pseudoraonas aeruginosa, Serratia marcesceus, Protens raarganii и т.п., которые вызьгоают трудно излечимые инфекции. 3 Предлагаемые соединения при испы тании на токсичность проявляют низкую токсичность. Например, величины острой токсичности (LDgo - доза, вы зывающая 50% смертности мьтей при пероральном введении) для -соединени натриевая соль (6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенш1ацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)ти метил -З-цефем-4-карбоновой кислоты и натриевая соль (6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидоП -3- (З-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ш1)тиометил -3-цефем-4 карбоновой кислоты выше 5 г/кг. Дозировка предлагаемого соединеНИН при использовании его в качеств противрмикробного медикамента может изменяться от 2 до 300 мг/кг в сутки, предпочтительно от 10 до 100 кг/кг в сутки. Это лекарство мо жет назначаться перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы сиропа и т.п. пли парентерально в виде инъекции, суппозитория и т.п. Порошки, гранулы, таблетки и кап сулы могут быть получены при исполь зований таких сред для лекарства, как лактоза, крахмал, белый сах.ар, глюкоза, кристаллическая целлюлоза и т.п., распределителей, таких как крахмал, кольцйевая соль карбоксиметилцеллкшозы, карбонат кальция, декстрин и т.п., связующих, таких как поливиниловый спирт, этилцеллюлоза, арабская камедь, смола трагакант, оксипропилцеллюлозы, и смазывающих веществ, таких как стеарат кальция, стеарат магния, тальк и ТоПо Сиропы могут быть приготовлены при использовании подслащивающих веществ (белый сахар, сорбитол, глю коза, фруктоза и т.п.), распределителей и загустителей (арабская кадмедь, трагакант, натриевая соль кар боксиметилцеллюлозы, метйлцеллюлоза аргинат натрия и т.п.). Препараты для инъекций могут быт получены при использовании изотони ческих средств - глюкоза, хлористьй натрий, сорбитол и т.п., и в случае необходимости - суспендирующих средств, поверхностно-активных ве-iftecTB и т.п. Преимущественно препараты для инъекций могут находиться в виде порошка, который может растворяться до введения. 84 . Суппозиторий может быть получен при использовании основания, такого как масло какао, полиэтиленгликоль, Уайтпсол (торговый знак, фирма Динамит-Но бель-АГ) и т.п. и, в случае необходимости, поверхностно.affiTHBV.oro вещества. Пример. (6,7-Диоксихромон-3-карб6ксамидо)-2-фенклацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота., а)6,7-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид. Смесь 18,4 г (60 ммоль) 6,7-диацетоксихромон-З-карбоновой кислоты, 450 мл бензола, 8,6 г (72 моль) тионилхлорида и 3 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. После прибавления 300 мл Н -гексана собирают полученный осадок и получают 17,6 г целевого соединения. ЙК-спектр (нуджол, см ): 1780, 1755, 1660, 1625. б)(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенштацетамидо -3- (.1-метилтетразол-5-ил)тиометил2-3-цефем-4-карбоновая кислота. К перемешиваемой суспензии 516 мг (1,12 моль) 7р-(0-2-амино-2-фенилацетамидо)-3- (1-мeтшттeтpaзoл-5-ил)тиoмeтил.-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 5 мл этилацетата при 0°С прибавляют по каплям 5 мл f М раствора Н,0-бис-(триметилсилил)ацетамида в дихлорметан. Раствор перемешивают 20 мин при ОС, затем прибавляют.325 мг (1 моль) хлорангидрида кислоты, описанного в (а), в 5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 4 ч при О смесь разбавляют 300 мл этилацетата, промывают 20 мл воды, 2 раза по 20 мл 0,5 н. соляной кислоты, 2 раза по 20. мл воды и 2 раза по 20 мл насыщенного рассола, сущат над сульфатом магния и выпаривают; растворитель. Остаток тщательно растирают с этиловым эфиром, получают 575 мг целевого соединения, выход 77%. Т. пл, 200 240°С (с разл.). Найдено, %: С 50,99, Н 3,83, N 12,95. 2 Вычислено, %: С 51,25, Н 3,63, N 13,08. 5 ИК-спектр (нуджол, см): 1780, 1760, 1662, 1615.. ЯМР-спектр (S, ЛМСО - d): 2.35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 3,53 (1Н, д j 18Гц), 3,71 (1Н, д, j 18 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (1Н, д, j 13 Г 4,37 (1Н, д, j 13 Гц), 5,03 (1Н, д, L 5 Гц)., 5,77 (1Н, дд, j 8 Гц 5 Гд), 5,.84 (1Н, д, j 8 Гц), г 7,2-7,6 (5Н, м), 7,88 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 9,04 (1Н, с), 9,76 (1 д, i 8 Гц), 10,13 (1Н, д, j 8 Гц). в)Натриевая соль соединения (б) Растворяют 525 мг (0,7 ммоль) со динения, описанного в (б), в смеси 5 мл ацетона и 3 мл димётилформамида, туда же прибавляют 0,5 М раство 2-этш1гексаноата натрия в 1,4-мл этилацетана, потом 20 мл смеси 1:1 этилацетата и этилового эфира. Отфильтровывают осадок, промывают рас вор смесью 1:1 этилацетата и этилового эфира, сушат и получают 355, мг целевого соединения, выход 66%. Т.п 205°С (с разл.). Найдено, X: С 46,27, Н 3,45, N 10,44. . Sj Вычислено, %: С 49,80, Н 3,40, ,N 12,71. i . ИК-спектр (нуджол, см ): 1/70, 1670, 1620. г))-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3 - с 1-метилтетразол-5-ил)тиометил -3 -цефем-4-карбонорая кислота. Прибавляют 518 мл 1 М раствора бикарбоната натрия к смеси 200 мг (0,259 ммоль) соединения, описанног в (в), в 15 мл воды, полученную смесь оставляют при комнатной темпе ратуре на 43 ч. Устанавливают рН этого раствора равным 2 с помощью 1 Н. соляной кислоты и экстрагируют 200 мл этилацетата. Экстракт промывают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния. Вьтаривают растворитель и остаток тщател но растирают с этиловым эфиром, получают 134 мг целевого соединения выход 78%. Т.пл. 225-245 с (с разл. Найдено, С 47,54, Н 3,37, N 12,70. . CogHj. Вьтиёлено, %: С 50,52, Н 3,48, N 14,73, ИК-спектр (нуджол, см ): 1780, 1710, 1630. 386 ЯМР-спектр (8, ДМСО - dfe): 3,52 .(1Н, fl,j 17 Гц), 3,70 (1Н, д, j 17 Гц), 3,94 (ЗН, с),- 4,20 (1Н, д, j 13 Гц), 4,37 (1Н, д, j - 13 Гц), 1 5,02 (1Н, д, j 5 Гц), 5,74 (1Н, дд, j 8 Гц, 5 Гц), 5,84 (1Н, д, j 8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,2-7,6 (5Н, м), 7,44 (1Н, с) 8,87 (1Н, с), 9,52 (1Н, д, j 8,,. Гц) 10,40 (1Н, .д, j 8 Гц). Пример .2. (6,7,8-Триоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4- оксифенил)ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбонов&я кислота. Перемешивают при комнатной температуре смесь 100 мг (6,7,8-триацетоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо1-3- (1-метилтетразол 5-ил) тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 210 мг дигидропирана и следовые количества jll-толуолсульфокислоты в метиленхлориде в течение 2 ч, затем удаляют . растворитель. растворяют в 24 мл смеси 1:1 этанола и воды, содержащей 101 мг бикарбоната натрия, перемешивают смесь при 50 С в течение 40 мин. Смесь охлаждают на ледяной бане, прибавляют 15 мл 0,25 н. соляной кислоты и перемешивают полученную в результате смесь 30 мин. Отфильтровывают осадок, растворяют в 80 мл метанола, содержащего 3 мг .олуолсульфокислоты, и смесь всю ночь перемешивают при комнатной темпер атуре Удаляют растворитель и остаток распределяют межДу этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывают водой и расрассолом, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель. Остаток тщательно растирают с эфиром, получают 70 мг целевого продукта в виде твердого вещества. Т. пл. 196 202с (с разл.). , ИК-спектр (нуджол, ): 1770, 1655, 1610. ЯМР-спектр (8, ДМСО - d): 3,53 (1Н, д , j 17 Гц), 3,67 (1Н, fl,j 17 Гц), 3.92 (ЗН,с), 4,19 (1Н, д, j 14 Гц), 4,37 (1Н, д, j 14 Гц), 5,00 (1Н, д, j - 5 Гц), 5,63 - 5,81 (2Н, м), 6,71 (2Н, д. j 10 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,25 (2Н, Д. j - 10 Гц), 8,87 (1Н, с), 9,37 (1Н, д, j 10 Гц), 9,42 (1Н, с), 9,75 (1Н, широкий синглет), 9,90 (1Н, широкий синглет), 10,15 (1Н, широкий синглет), 10,26 (1Н, д, j 8 ГцЬ Пример 3. )-2(6,7,8-Триоксихромон-3-карбоксамидс)-2-(4-оксифенил)ацетамидо|-3-(1-карб6кси метилтетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоковая кислота. Смесь 100 мг (6,7,8-триацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тиометил -3 цефем-4-карбоновой кислоты, 1 мл дигидропирана и следовые количества ,П-толуолсульфокислоты в метиленхлориде перемешивают при комнатной температуре 2 ч и удаляют растворитель К остатку прибавляют 30 мл. смеси 1: этанола и воды и 56 мг бикарбоната натрия, смесь перемешивают при 50 С 4ч. После охлаждения смесь выливают в разбавленную соляную кислоту собирают образовавшийся осадок, поручают 20 мг целевого продукта. Т.пл. 212-220С (с разл.). ИК-спект (нуджол, ): 1770, 1660, 1610„ 5тР-спектр (5, ДМСО - dg): 3,423,48 (2Н, м),. 4,18 (1Н, д, j 13 Гц 4,43 (1Н, -д, j 13 Гц), 4,97 (1Н, д, 3 5 Гц), 5,27 (2Н, с), 5,57 5,80 (2Н, м), 6,74 (2Н, д, j 8 Гц 7.06(1Н, с), 7,25 (2Н, д, j 8 Гц) 8,85 (1Н, с), 9,47 (1Н, д, j 10 Гц), 10,25 CIH, д, j 8 Гц). Пример 4. Динатриевая соль 7А-Со-2-(6,7-диоксихромон-З-карбокс амидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3 1-карбоксиметилтетразол-5-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты Прибавляют по каплям 3,0 мл 1 н. метанольного раствора гидроокиси натрия к охлажденной на льду суспен зии 0,806 г (6,7-диацетокси хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо-3- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил) тиометил) -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл метанола и перемешивают смесь при ОС 2 ч К реакционной смеси прибавляют 3.7мл 1 н. метанольного раствора уксусной кислоты, полученную в результате смесь концентрируют пример но до 2 мл. Прибавляют 30 мл этанол к остатку и отфильтровывают осадок. Осадок растворяют в 10.мл воды, к которой по каплям прибавляют 5 мл изопропилового спирта при перемешивании. Отфильтровывают образовавшийся твердый продукт, получают 0,610 г целевого соединения, выход 80%, Т. пл. 220-250°С (с разл.). ИК-спектр (нуджол, сьГ ): 1760, 1655, 1605 ЯМР-спектр (б, ДМСО - dg): 3,3.6 (1Н, д, j 18 Гц), 3,56 (1Н, д, j 18 Гц), 4,17 (1Н, д, j 12 Гц), 4,37 (1Н, д, j 12 Гц), 4,66 (2Н, широкий синглет), 4,91 (1Н, д, j 5 Гц), 5,5-5,8 .(2Н, м),6,73 (2Н, д, j 8,5 Гц), 6,96 (1Н, с), 7,25 (2Н, д, 1 8,5 Гц), 7,36 Он, с), 8,78 (1Н, с). Полученные в этих примерах соединения были испытаны на их антибактериальную активность in vitro. Шнимальная ингибирующая концентрация (МИК) была определена методом стандартных разбавлений на агаре Японского Общества хемотерапии. Соединения растворяли в подходящих растворителях (стерилизованная вода для натриевых солей и ацетон:вода (1:1) для свободных кислот. Были .сделаны серийные двукратные разбавления. Смешивают 1 мл аликвотов каждого разбавления в 9 мл агара Мюллера Хинтона в чашкАх Петри, чтобы получить агаровые пластины, содержащие соединение в серийно разбавленных концентрациях. После отверждения агара пластилы помещают в инкубатор при 37 С на 1,5-2 ч со слегка приоткрытой крышкой для испарения ацетона с пластин. Выращивают тест-организмы в течение 18 ч при 37 С на триптиказ-соевом бульоне и разбавляют в солевом растворе до 1 10 колонии образующих единиц в 1 мл. Наносят петлей суспензию каждой клетки на агаровую пластину, упомянутую выше, и инкубируют пластины при 37 С в течение 18 ч 18 ч прежде, чем определять МИК„ В качестве этанола для сравнения используют следующие известные цефалоспориновые антибиотики: цефоперазон (4-этш1-2,3-диоксо-1-пиперазиикарбоксамидо)-2-(4-оксифенш1)-ацетоамидо -3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат натрия, цефазолин - 7-(1-(1Н)-тетразолилацетамидо)-3- С2(5-метил-1,3-4-тиадазолил)тиометшт -3-цефем-4-карбоновая кислота, цефтизоксим (6R, 7R)-7- (и)-2-(2-имино-4-тиазолин-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -8 -оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-еи-2-карбоксилат натрия, моксалак там - (6R, 7Я)-7- 2-карбокси-2-(4-оксифенил) ацетамидо}|-77метокси-3 - р 1-метил -1Н-тетразол-5-илтио)метил -8-оксо-5-окса-1-азабициклр(4,2, 0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота, динатриевая соль,, Сравнительные данные по МИК (мг/мл) для предлагаемых соединений и известных приведены в таблице. Пример 5, Состав для табле, мг: Соединение примера З-б Кристаллическая целлюлоза Кальциевая соль карбоксиметилцёллюлозыСтеарат йа 1ьция Таблетки готовят, используя уканый состав.

Способ получения производных . цефалоспорина общей формулы CH-COHH-t- h 1f IIH , io cooH KI где R; - метил или карбоксиметил, Rj - атом водорода или оксигруппа, независимо друг от друга атом водорода или оксигруппа, причем не менее, чем две группы из j- ок-. сигруппа, или их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение общей формулы S-V К СНг-зЛ Л СООН RI СП где R, и R имеют указанные значения, s. Rj-R - независимо друг от друга атом водорода или ацетоксигруппа, причем не менее, чем две группы из Rj-Rij ацетоксигруппа, подвергают .гидролизу а водном pacjворе основного характера при 0-50 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ви-де соли с щелочньм металлом.