Способ получения цефалоспоринов или их солей и его вариант Советский патент 1983 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

1-метилтетразол-5 ил, 1-карбоксиметилтетразол-5-илили 5 метил-1, 3, -тиадиаЗОЛ-2-ИЛ,

водород или оксигруппа; водород или Окси- или ацетоксигруппа, лей, бтличающийчто соединение общей форRS или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

ад

.-СНггЙ-В1 соон

или с его солью и процесс ведут в инертном растворителе при температуре от 30 - с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

4. Способ по п. 3 о т л и ч а ю щ и и с я тем. что процесс ведут в присутствии основного или силилйрующего агента.

1. Способ получения цефалоспори ИОВ общей формулы CHj-S-Ri ООН где RI- 1-метилтетразол-5-ил, 1-карбоксиметилтетразол-5-ил или 5-метил-1, 3, -тиадиазол-2-ил, RQ.- водород или оксигруппа, ,-R -водород или окси- Г или ацетоксигрупппа, или их солей, отличающийся тем, что.соединение общей формулы СН-COOTУ 1Ш{ ,J-IiL CHr-«-B| соон или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III СООН (Л или с его реакционноспособным производным и процесс ведут в инертном pact- ворителе при температуре от -50 до 50с с последующим выделением цепе вого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, 6 т ли ч ающ и и с я тем, что,процесс ведут в 00 ОО присутствии основного ли силилйрующего агента. . , 3. Способ получения цефалоспоринов общей формулы

Изобретение относится к способу полумения новых цефалоспоринов или их солей и к его варианту которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения биологически активных производных 7-о6-ами (4i -оксифенил -ацетамидо)-3-алканоилоксиметил-3-цефем- -карбоново15кислоты ацилированием 7-эмино-3-алк ноилоксиметил-3-цефем- -карбоновойкислоты реакционноспособным производным соответствующей ci-aминo- 7-oкcифенилуксусной кислоты- J .

Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения цефалоспоринов общей формулы

сн-сотаг i

CHg-g-Ri

Соон

где R-(- 1-метилтетразол-5-ил, 1-карбоксиметилтетразол-Б-ил или 5 -метил-1, 3, -тиадиазол-2-ил,

RU - водород или оксигруппа, Яа. Яд и Re водород или ОКСИ- или

ацетоксигруппа,

или их солей, который заключается в том, что соединение общей формулы

Нг

или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы

СООН

или с его реакционноспособным производ-. ным, и :процесс ведут s инертном растворителе при температуре от -50 до , с последующим выделение целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 5 тамидо)-3 {1 мeтилтetpaзoл-5-ил)тиo метил/ З-цефем- -карбоновой кислоты (Ut6 мг, 0,316 ммоль) в этилацетате 5,5 мл) при , и смесь перемешивают в течение 20 мин . После до бавления хяорангидрида. кислоты j.. (67,3 мг, 0,283 ммоль), описанного в а, смесь перемешивают в течение k ч при комнатной температуре. Реакционнуго смесь разбавляют этилацет том (tSO мл), промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, аысушивают сульфатом магния и удаля растворитель. При растирании остатк с э.тилацетатом получают целевой продукт (88 мг, k%}, Температура плавления 225 245С (разложение). Элементарный анализ для C.;5gli,, (AftSj, Вычиглено,: С 50,52; Н 3.8; N ,73, Найдено Д: С 47, Н 3,37, К -12,70.... ИК (см , нуйол): 1760, 1710, 1665, 1бЗО. Спектр ЯМР (сГ, ДМСО-) 3,52 (1Н, дуплет,. 17, Гц), 3,7 (1Н, д,- I 17 Гц), 3,9 (ЗН, синглет), ь20.(ГН, д. I . 13 Гц) , ,37 (1Н, д. I 13 Гц), 5.02 (1Н, . Д, 5 Гц), 5, (1Н, д, D 8и: г -5 Гц), 5,8 (1Н, д, :з, 8 Гц), 7,00 (1Н, с ), 7,2-7 J ( 5Н, мультиплет) , 7, (1Н, с), 8,87 (1Н, с), 9,52 ( 1Н, д, I 8 Гц), 10, (1Н, д.3 8 Гц . в Нат;риевая соль описанного в б соединения. Описанное в б соединение (55 мг, 0,083ммоль) растворяют в смеси 2 мл ацетона и 1 мл диметиформамида, к которой-добавляют 0,5 И раствор-натрий-2-этилпексаноата в этилацетате (0,16 мл) и затем 10 мл смеси этилацетата с этиловым эфиром (1:1). Оса док собирают фильтрацией, промывают смесью этилацетата и.этилового эфира (1:1 )и высушивают, получая 53 мг целевого соединения (9 ). Температура плавления около ( разложение). Элементный анализ для C H M NaOgSz, Вычислено,%: С 48,90, Н 3,22; N и,2б. Найдено,: С 4,45, Н 3,35; N 12.60. Ик (см , нуйол): 17б5, 1660 1610. ЯМР-спектр (tj, ДМСО-д) 3,30 ( ГН, д, 3 s 18 Гц), ( 1Н, д, tj 18 Гц), 3,90 (ЗН, с), t, (1Н, д. Э « 12 Гц), i4,itO (1Н, д, 3 12 Гц), А,88 (1Н, д, :з 5 Гц), 5,56 (1Н, д,;а в Гц, 5 Гц), 5,83 {1Н, д, 8 Гц), 6,88 (1Н, с), 7.32 (1Н, . с), 9,i)0 (1Н, д, Э 8 Гц), 10,«tS (1Н, д, Гц). Пример 2 . 7j -/D-2-(6, 7-Диоксихромон 3 карбоксамидо)-2-фенил-ацетамидо/-3 / 5-метил-1, 3, -тиадиазолил-2 тиометил/-3 цефем- -карбоновой кислоты и ее натриевая соль. а) 7рг/Ф-2-(6, 7-Диоксихромон-З -карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-/ {5 метил-1, 3, -тиадиазол -2-ил/тиометил/-3-цефем- -карбоновая кислота. Согласно способу по примеру 1СГ 7|(0-2-амино-2-фенилацетамидо)-3-/(5-метил-1, 3, -тиадиазол-2-ил) тиометил/-3 цефем- -карбоНовую кислоту (266 мг, 0,557 ммоль) обрабатывают хдорангидридом кислоты (120 мг. 0,5 ммоль (по примеру 1) , получают б5 . целевого соединения (44) . Температура плавления 215-235С (разложение). Элементный анализ для С) , Вычислено,: С 51,09, Н 3,0, N 10,27. . Найдено,: С ,1+, Н 3, N 8,54. ИК-спектр (см , нуйол): 17BOJ, 1725, 1660, 1610-1630. ЯМР-спектр (, дмсо-с б); ((f, ДМСО-аб): 2,69 (ЗН, с), 3,W (1Н, д I 18 Гц, 3,71 (1Н, д,1 18 Гц), ЬДТ (1Н,д, I 13Гц), 1,52 (1Н, д, I 13Гц); 5,OU (1Н, д, Т 5Гц), 5,79 (1Н, д, I 8 и 5Гц), 5,85 ,(1Н, д, I 8Гц), 7,00 (1Н, с), 7,2-7,6 (бН,м), 7, (1Н, с), 8,88 (1Н, с), 9,52(1Н, Д, I 8Гц), 10, (1Н, д, I 8Гц). GJ Натриевая соль соединения, описанного в а) согласно способу по прит меру 1 , из соединения по примеру 1 , в количестве k2 мг, 0,0616 ммоль получают целевое соединение (43 мг. 99). Температура плавления около 250°С (разложение). Элементный анализ для г Вычислено,: С 49,49} N 3,15 9,95. Найдено,: С 47,11, N 3,6i; 8,80. 7 ИК-спектр (CM , нуйол): 1760, 1660, 1610. ЯМР-спектр. (сГ, ДИМСО-df,): 2,65 :(ЗН, с), 3,27 (1Н, А, I 18 Гц), 3,53 (1Н, д, I 18 Гц), 14,30 (1Н д, I 12 Гц), It,50 (1Н, д, I . 12 Гц); It,89 (1Н, д, I 5 Гц), 5,5б (1Н, д, I 8 и 5Гц ; 5,8U (IH д, I 8 Гц , 6,83 (IH, с), 7,30 (1Н с), 7,2-7,6 (5Н,м ), 8,7б (1Н, с), 9,0 (1Н, д, Гц), 10,51 (1Н, Д, Гц). Примерз. 7Э-/1)-2-(6, 7-Ди оксихромон-3 карбоксамидо)-2-(4-окси фенилацетамидо/-3 -/(1-метилтетразол-5 ил тиометил/-3 цефем-4-карбонова кислота и ее натриевая соль. а) 7р /Ф-2-(6, 7-Диоксихромон-З-карбоксамидо -2-{ 4-оксифенил}ацетам ДО/-3-/ 1-метилтетразол-5 ил)тиометил/-3-цефем-4/карбоновая кислота. N ,0-Бис(триметилсилил)ацетамид мкл) добавляют к перемешиваемо суспензии 7р-Л-амино-2-( {-оксифени -ацетамидо/-3-/(1 -метилтетразол-5-ил тиометил/-3-цефем- -карбоновой кисл ты (lAO мг, 0,293 ммоль в этилацет те (6 мл)при О С и .продолжают перемешивание а течение 20 мин при 0°С. После добавлейия 67,3 мг (0,2бЗ ммо хлбрангидрида кислоты по примеру 1 смесь перемешивают в течение 2 ч пр iC ОС. Реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата, промывают после довательно 0,5 н раствором соляной кислоты (2 раза по 20 мл), водой мл) и насыщенным раствором со (220 мл), сушат сульфатом магния и выпаривают растворитель. К остатку добавляют ацетон и смесь выдерживаю в течение ночи. Растворитель удаляю и остаток растирают в порошок с эти ловым эфиром, получая 123 мг целево соединения (6Э%). Температура плавления около 195220°С 1 разложение). Элементный анализ для Вычислено,%: С 49,33, Н 3,0; 1,39. Найдено Д: С 8,41, Н i,, ИК-спектр (,см , нуйол): 1780, 1725, 1660,1610. Спектр ЯМР (rf , ДМСО-4): 3,б2 (2Н, шир.сигнал), 3,93 (ЗН, с), 1+,2 (1Н, д, I 11 Гц), It,37 (1Н, д, I Ik-Гц}, 5,02 (1Н, я, I 5 Гц), S 5,6U-5,81t (2Н,м ), 6,73 (2Н, д, I 8,5 Гц), 6,99 {1Н, с), 7,25 (2Н, д, I 8,5 Гц), I,k3 (1Н, с),.8,86 (1Н, с), 9,37 (1Н, д, Т 8 Гц), 9,3 (1Н, шир. с), 10,1 (1Н, шир.), 10,25 (1Н, д, I 8 Гц), 10,7 (1Н, шир. ). б Натриевая соль соединения, описанного в а , Соединение (70 мг, 0,103 ммоль), описанное в а растворяют 8 смеси ацетона (3 мл и диметилформамида ( 2 мл/ К этому раствору добавляют 0,5 Н раствор натрий-2-этил-гексансата в этилацетате С 0,21 мл) и затем смесь этилацетата и этилового эфира (1:1, 10 мл). Осадок собирают фильтрацией, . промывают смесью этилацетата и эфира (l:l) и сушат, получая 57 мг целевого соединения (79%). Температура плавления 200С (разложение). Элементный анализ для C gH22 7 Вычислено,%: С%7,7Э{ Н 3,15;N13,9. Найдено,: С 4,52; И 3,60;Н12,62. ИК-спектр ( см , нуйол : 1760, 1660, 1605.. ЯМР-спектр (о, ДМСО- (б : 3,ЗЬ (1Н, д, I 18 Гц), 3,57 (1Н, Д, I 18 Гц), 3,92 (ЗН, с), t,23 (1Н, Д, . I 12 Гц), -It,lt2 (1И, д, I 12 Гц), It,91 (1Н, д, I 5 Гц), 5,59 (1Н, дд, Т - 8 и 5 Гц), 5,72 (1Н, д, Т 8 Гц), 6,73 (2Н, д, Т 8,5 Гц), 6,97 (1Н, с), 7,2б (2Н, д, I 8,5 Гц), 7,3б (1Н, с), 8,80 (1Н, с)., 9,32 (1Н, А, I 8 Гц), 10,36 (1Н, д,- 8 Гц). П р и м е р it . 7pr/J -2-(6, 7-Диоксихромон- 3-карбоксамидо - 2-( -оксифенил)ацетамидо/-3-/ 5-метил-1, 3, -тиадиазол-2-ил) тиометил/-3-цефем- -карбоновая кислоты и ее натриевая соль.. а) 7ргЛ)-2-(6, 7-Диоксихромон-З- , -карбоксамидо -2- 4-оксифенил) ацетак(иДО/-3-/ 5-мётил-1, 3, -тиадиазол- , л ) тиометил/ - 3- цефем- 4- карбоноваН кислота. Согласно способу, описанному в . примере 1 , 7}Ь-/1)-2-амино-2 4-оксифснил)ацетамйдо/-3- / 5-метил-1, 3, А-тиалиазол-2-ил)тиометил/-3-цефем- -карбонову кислоту 27 мг, 0,555 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 , получая целевое соелннеиие (, мг, . Темпера тура :п:ЕЛ Ния ОКОЛО 228-260 С ( ра жен с; „, 3, ;лм;:; ппЪ1Й анализ для ,,,, ВычиспекоД: С (9,92; Н 3,32;МiO,,OiK. ИайленоД: С i7,35; Н 2,98:N8,8Ь/, НК-спектр ( см , нуйол): 1775, 1730, 1710 1660 1615. ЯНр-спектр (сЬ , flMCO-de): 2,70 (ЗН, с ). 3,9 (1Н д, I 18 Тц-), 3,Т1 (1Н, д, I .18Тц), 14,.19.(1H, д, I - 13 Гц), Ь,5.1(1Н,д , I ц), 5,оЦ--{1Н,-д, I -5 Гц), :,5Ь (П, м), 6,73 Ч2Н, д, I, - B,;v Гц), 7,00 (1Н, с), 7,2б (2Н д, Т 6,5 Гц), 1,3 (1Н,-с), 8,87 (I-u-c), 9,38 (1Н, д, I 8 Гц), 10,2U )1И, д, I ,- 8 Гц). . б/ Натриевая соль соединения, оп санного в а с. В соответствии со способом, описанным Б примере 1Q ,, .целевое соединение мг, 100% получают из соелмнс -,;ия (110 мг, 0,158 ммоль), ош-санного вО. Температура плавлен около 230 С (разложение, . Элементный анализ для С с, Н.2 о 5 О . Вычислено,%: С Н 3,08;Vi 9,73. Найдено,: С 5,53, И B.iS, N . ИК-спзктр см , нуйол): 1/65) ,1660, 1615, ЯМР Спектр( (f , ДМСО-б) :2,б5 (ЗИ, с), 3,3-0 (1Н. д, -1 18 Гц), 3.55(1Н, д, I - 18 Гц), 1|,30 (1Н, д, I - 12 Гц), Ь,51 (1Н, д,- I 12 Гц), Ь,90 (-1Н,д.. I 5Тц), 5.56(1Н., д, I , 8 Ги и 5 Гц, 5,б1 (1Н, д,- I 8 Гц), 6,71 (2Н, д, I 8,5 Гц),. 6,89 (1К, с)„ 7,23 (2Н, д, I 8„5 Гц), 7,31 (.1Н, с), 8,75 (1Н, с), 9,28 (1Н, д, I т 8 Гц),. 10,35 (1Н, д, 1 8 Гц), П р и ме р 5- 7р-/Вг2-(6,7 Диацетоксихромон-3-карбоксамидо 2-фенилацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-5-ил тиометил/ 3-цефем 4-карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) 6j 7 Диацетоксихромон-3-карбо ни.охлорид. Смесь 6, У-Диацетоксихромон-З-ка боновой кислоты fl8,4 г, 60 ммоль), Зензола ( kS мл) , хлористого тионил .8,6 г, 72 ммоль) и 3 мл диметилфор . кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. После добавления у тексана (300 мл образовавшийся осадок собирают, получая целевое соединение f17,6 г). ИК-спектр ( см, нуйол : 1780, 1755, 1660, 1625. 6) , 7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3(1-метилтетразол-5-ия)тиометил/-3-цефем-1-карбоновая кислота. К перемешиваемой .суспензии 7рг1 -2-амино-2-фенилацетамидо 1-метилтетразол-5-ил)тиометил/-3-цефем-Д-карбоновой кислоты мг, 1,12 ММОЛЬ;) в 5 .МЛ этияацетата при по каплям добавляют 5 мл 1 М раствора N , 0-бис ( триметилсйлил ацетамид в дихломертанв. Раствор перемешивают в течение 20 мин при О С и к нему добавляют хлорангидрид кислоты (32S мг, 1 ммоль), ог|исанный в d , и дихлорметане ( 5 мл. После перемешивания в течение t ч при О °С смесь разбавляют этилацетатом ( 300 мл, промывают 20 мл воды, 0.,5 н раствором соляной кислоты (2 раза по 20 мл} водой ( 2 20 мл) и насыщенным солевым раствором (2 20мл), высушиваит сульфатоя магния и выпаривают растворитель. Остаток растирают в . порошок с этиловым эфиром, получая целевое соединение ( 575 мг, 11%). Температура плавления около ( разложение). Элементный анализ для -f-l Вычислено,: С 51,26; Н 3,63, Н Т3,08. : Найдено,: С 50,99;-Н 3,83, М 12,95. ИК-спектр ( см , .нуйол : 1780, 1760, .1662,1615. . ЯМР-спектр (сГ , flMCO-dfe): 2,35 (ЗН, с), 2,37,(ЗН, с), 3,53 (1Н,д , I 18 Гц),- 3,71 (1Н, д, .1 18 Гц), 3,9. (ЗН,-с), .U,22 (1Н, д., I - 13,9Гц), It,37 (1Н, д, I 13 Гц), .5,03 (1Н,.д, I 5 Гц), . 5,77 (1Н, д, 8 Гц. и 5 Гц), 5,8U (IH, Д, I - В Гц), 7,2-7,6 (5Н,м ), 7,88 (1Н, с), 8,08.(1Н, с), 9,ОЬЧ1К, с), 9.7б (1Н,д, I 8 Гц,), 10,13 (1Н, , I 8 Гц). . в/ Натриевая соль соединения Согласно. Способу, описанному в примере }-в , целевое соединение . (355 мг, 66%) получают из соединения (525 мг, 0,7 ммоль), описанного в 67. Температура плавления около ( разложение). ,. Элементный анализ для (1 ВычисленоД: С А9,,80, Н 3,0, N 12,71.. Найдено,: С f6,27; Н 3,5,N tO,i.i. . ИК-спектр ( CM , нуйол): 1770, 1670, 1620. П р и м е р 6, 7Р -/р-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-/ 5-метил-1, 3, -тиадиазол-2-ил) тиометил/-3-цефем t-KapOoHoBafl кислота и ее натриевая соль. а) 7p -/D-2-(6, 7 Диа14етоксихромон -3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/ 3-/ 5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тйометил/-3 цвфем- -карбоновая кисло та. . . - . К перемешиваемой суспензии 7 Ji2-амино-2-фенилацетамидо -3-/ 5 метил 1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)тиометил/-3-цефем- -карбоновой кислоты (239 мп 0,5 ммоль) в этилацетатя (5,5 мл) по каплям добавляют 2,5 мл 1 М раствора Ц, 0-бис (триметилсилил ацетами да в дихлорметане. Раствор перемешив ют в течение 20 мин при и к нему добавляют хлорангидрид кислоты -( мг, 0,75 ммоль}, описанный в при мере . После перемешивания в тече ние ч при. смесь разбавляют 150, мл этилацетата, промывают 20 мл воды, 0,5 Н. соляной кислотой (2 раза ПО.20 мл), водой мл) и насыщенным солевым раствором (2 «20 мл растворитель высушивают сульфатом магния и выпаривают. Остаток растирают в порошок с эфиром, получая 253 мг целевого соединения (66). Температура плавления 166-178 0 (раз ложение) . Элементный анализ для %Ъ Вычислено,%: С 51,7б; Н 3,55, N9,15.Найдено,%: С 50,, Н 3,0, N7,75. ИК-спектр ( , нуйол): 1785, 1770, 1725, 1680, 1660, 1615. ЯМР-спектр ((f, AMCO-dfc): 2,37 (6Н, с), 2,70 (ЗН, с), 3,W (1Н, л, 1 18 Гц), 3,71 (1Н, Q-, 1 18 Гц, i,17 (1Н, ;, I 13 Гц ), +,53 (1Н, а, I- 13 Гц,),. 5,oit (1Н, «Э-, I 5Гц ), 112 5,77 (lH,ft, I 5Ги), 5,б8 (ХН.О-, I еГи,), 7,2-7,6 (5Н,лл), 7,89 (IH, с), 9,05 (1Ы, с), 9,55 (1Н,, I 8Гц), 10,13 (1Н,9-, Т 8 Гц ). б) Натриевая соль соединения, описанного в а,. Соединение ( 208 мг, 0,272 ммоль), описанное во), растворяют в смеси ацетона (.3 мл) и этилацетата (3 мл). К этому раствору добавляют 0,55 мл 0,5 М раствора натрий-2-этилгексаноата в этилацетате и затем смесь, этилацетата и этилового эфира (171, 10 мл.) . Осадок собирают, промывают смесью этилацетата и этилового эфира (l:l) и высушивают, получая целевое соединение (168, мг, 78), Температу-. ра плавления 190 - ( разложение); Элементный анализ для . Вычислено,: С 50,31 , Н 3,38/ М8,89. НайденоД:С if8,92, Н ,: N8,68. ИК-спектр ( см , нуйол : 1780, 1760, 1675, 1665. 1600-1630. ЯМР-спектр (О, ДМСО- d6 2 2,ЗЬ (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с), 3,26 (1Н, д, I 18 Гц), 3,52 (1Н, д, I 18 Гц), it,30 (1Н, д, I ;. 12 Гц), 1+,50 (1Н, д, I 12 Гц), -, U,90 (1Н, д, I 5 Гц), 5,6U -(IH, д, I 8 и 5 Гц), 5,8Т (1Н, д, I 8 Гц), 7,2-7,56 (5Н, .м), 7,85 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 9,01 (1Н, с), 9,3 (1Н, д, I 8 Гц), 10,10 (1Н, д, 1 . . 8 Гц).П р и м е р 7 . 7p -/D:2-f6, 7-Дйацетоксихромон-3-карбоксамиДо)-2-( -оксифенилацетамидо/-3-{1-метилтётразол-5 ил)тиометил/-3-цефем- -карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) 7р /1Ь2-(б, 7 Диацетоксихромон-3 карбоксэмидо)-2-{ -оксифенил)ацетамидо/-3-/(-1 -метилтетразол-5-ил) тиометил/-3 цефем- -карбоновая кислота. Согласно способу, описанному в примере За, 7рг/1 -2-амино-2-(|-оксифенил)ацвтамидо/-3-/(l мeтилтeтRaзon.-5-ил)тиoмeтил/-3 цeфeм- -кapбoнoвyю кислоту (НО мг, 0,293 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (85,2 мг, 0,2бЗ ммоль), описанным в примере 5-0, получая 18А мг целевого соединения (91%. Температура, ; плзв.пе1-1ил гфиблизйтельнь 215-2 0 C t разложение). Элементный анализ для W , NT ВычисленоД: С 50,19, Н 3,55, Ы 12,81„ НайденоД: С 19,92, Н 3,83, П.88. ИК-сИектр ( см-, нуйол t 17бО1800, 172а, 1660-1680, 1615. ЯМР-спектр (сГ , flMCO-db): 2,3 (ЗН, с), 2,35(ЗН, с), 3,60 (2Н, шир 3,92 (ЗН, с), Н,20 (1Н, д, I lU Гц i+,36 (1Н, д, I Ih Гц), 5,02, (1Н, Д, I Гц), 5,,8U (2Н, м), 6,73 (2Н, я, I 8,5 Гц), Т,2б (2Н, д., Т - 8,5 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 9,03 (1Н, с), 9,ЬО (1Н, д, I - 8 Гц), 9,+5 (1Н, шир. с), 9,99 (1И, Д, I 8 Гц). б) Натриевая соль соединения, оп санного во . В соответствии со способом, опи санным в примере 3(5 , из 100 мг сое динения (0,13 ммоль), описанного в О ; получают 95 мг (92) целевого соединения. Температура плавления около 210°С (разложение). Элементный анализ для N-, No ВычисленоД: С 8,79, Н 3,33;М 12,5. С i{7,i5; н 3 Найдено Д: 11 ,89. ИК-спеьстр ( , нуйол): , 1760, 1690, 1670, 1610. ЯМР-спектр (б, ДМСО- 6fe : 2,35 (ЗН, с), 2,3б (ЗН, с), 3,31 (IH, Д Г 18 Гц), 3,55 (1Н, д, I 18 Гц 3,91 (ЗН, с), h,2I (IE, R, I It,42 (1Н,Д , I - 12 Гц), 12 Гц) Н,90 (1Н, Д, I 5 Гц), 5,57 (IH, 1, I - 8 и 5 Гц), 5,7П (1Н, д, I 8- Гц), 6,73 (2Н, д, I - 8,5 Гц), 7,26 (2Н, д, I 8,5 Гц), 7,87 .(IH с), 8,06 (III,с), 9,03 (1Н, с), 9,32 (1Н, д, I 8 Гц 9,98 (1Н, д, I 8 Гц). Примера. 7pr/D-2-(6, 7-Ди ацетоксихромон-3-карбоксзмидо)-2-(-окСифенил)аиетамидо/-3-/(5-мётил-1, 3, -тиадиазол-2-ил)тиометил /-3 цефем-А-карбоновая кислота и ее натриевая соль.. а.) 7|,-/D-2-(6, 7-Диацетоксихромон-3 карбоксамидо}-2-14-оксифенилацетамидо/ 3 /(5-метил-1, 3, А-тиадиазол 2-ил) тиометил/-3-цефем-4карбоновая кислота. , I Н , 0-Вис(триметилсилил)ацётамид 1 М раствор в дихлорметане, 2,5 мл по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 7р -/1 2-амино-2-(+-оксифенил)ацетамидо/-3-/( 5-метил-1, 3, -тйадиазолил-2 тиометип/-3 цефем- -карбоновой кислоты ( мг, L; , 0,5 ммоль) в этилацетате (, 8 мл ) при . Рагтвор перемешивают R трчение 20 мин при и к нему добавляют раствор хлорангидрида кислоты ( мг, 0,75 ммоль , описанного в примере без . После перемешивания в течение ч при с.месь разбавляют, этилацетатом U50 мл), промывают водой (20 мл), 0,5 н. соляной кислотой (2 20 мл), водой (220 мл) и насыщенным солевым раствором 20 мл-2 , высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают. После добавления ацетона к остатку смесь выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления ацетона остаток растирают в порошок С этиловым эфиром, получая 211 мгцелевого соединения (5). Температура плавления 190-205°С (разложение). Элементный анализ для ВычисленоД: С 50,70, Н 3, Найдено,: С 50,8|; Н 3,3,Ы 7,55. . ИК-спектр 1 см , нуйол- : 1780, 1720, 1670, 1615. ЯМР-спектр (сГ, ДМСО-dt,): 2,35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 2,б9 (ЗН, с), 3, (1Н, д, I 18 Гц), 3,70 (1Н, А, I 18 Гц) It,18 (1Н, д, I 13 Гц), 1|,28 (1Н, д, I 13 Гц), 5,03 (1Н, д, I 5 Гц), 5,6-5,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, д,-1 8,5 Гц),.7,26 (2Н, д, I 8,5 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 9,03 (1Н, с), 9,ЬО (1Н, д, I 8 Гц), 9,99 (1Н, д, 1 8Тц). б) натриевая соль соединения, описанного в а) Согласно методике, описанной в примере 6 б, целевое соединение (0 мг, получают из соединения (155 мг, 0,198 ммольК описанного в а. Температура плавления около 250°С (разложение; . Элементный анализ для ВычисленоД: С «49,31; Н 3,26; N8,71. : НайденоД: С ,82, Н З.+ЭГ N8,06. ИК-спектр (см , нуйол : 17бО 1785, 1660-1685, 1б15. ЯМР-спектр СсГ, ДИМСО-4): 2,35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с) 3,28 {1Н, д, I 18 Гц), 3,51 (1Н, . Д, I 18 Гц), it,30 (IH, А, I 12 Гц), lt,5U (IH, д, 1 12Гц ), |,90 (1Н, д,. I 5 Гц)., 5,56 (1Н,д, I 8 Гци 5 Гц), 5ЛЗ (1Н, д, 1-8 Гц), 6,Т1 (2Н, д, 1 8 Гц), T,2U (2Н, д. I 8 Гц), 7,85 (1Н, |с),ff,oTt tlH,c),9,01 (IH, с}, ,:(1Д. д, I 8 Гц), 9,97 (IH, д, I : 8 Гц)..- : П (. м е р 9 .7|b-7D-2-(7, З-Ди окСихромон-З-карбокеамидо) -2-(-окс фенил ацетамидо/-3-/(-метилтётразо -5-ил)тиометил/-3-цефем- -карбоновая кислота. а) 7, 8-Дигидрооксихромон- З-карбонияхлорид. . . Смесь 7, 8-Дигидроксихромон-З-ка боновой кислота (6,6 г, 30 ммоль и хлористого тиоиила (25 мл} кипятят.в течение 1 ч с обратным холодильни ком, .и удаляют хлористый тионил. По сле добавления бензола к остатку г смесь выпаривают досуха, и остаток растирают в порошок с и.тексаном, получая 7,2 г целевого соединения. ИК-спектр (, нуйол): 1775, 1660, 1620. б) )-2-(7,8-Диoкcиxpoмoн-3 -кapбoкcaмидoX2-( -оксифенил/ацета МИДО/-3-/(1-метилтетразол-5 ил)тиомётил/-3-цефем-+-карбоновая кислота Согласно способу, описанному в примере.За, 7р)-/3 -2-амино-2-{ -окс фенил)ац0тамидо/-3-/(l-метилтетразо )тиометил/- 3-Ц®Фвм- -карбонову кислоту 1, 133 мг, 6,28 ммолЫ;) обраба тывают с хлорангид|5Идом кислоты t60,1 мг, 0,25 ммоль , описанным в а, получая 37 мг целевого соединени (22). Температура плавления около ( с разложением . Элементный анализ для 28Н2Ъ Вь1числеио,1 С 49,33; Н 3,0; W Й.ЗЗНайдено,: С 8,68; И 3,19l К 9,55. . ИК-спектр I см-, нуйол): 1770, 1660,1620. Спектр ЯМР СсГ, ДИСО-сЭб) 3,52 (1Н, д, I 18 Гц), 3,71 (1Н, д, 1 0 16, 18 Гц), ,93 (ЗН, с.), -,20 {1Н, Д.. I 13 Гц), U,35 (IH, Л Т 13 Гц), 5,02 (1Н, д, I 5 Гц), 5,6-5,9 (гн, м)., 6,73 (2Н,-д, I 8 Гц), 7,05 (1Н, д, т 9 Гц), 7,26 (2Н, д, 8 Гц). 7,52 (1Н, д, I 9 Гц), 8,92 (1Н, с), 9,38 (1Н, д, Гц), 9, (1Н, шир. с), 9ЛЗ (1Н, шир. с), 10,20 (1Н, л, I 8 Гц), 10,68 (1Н, шир. с). . :, Примерю. (7, 8-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо}-2-фенилаиетамидо/-3-/(5-метил-1, 3 -тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем- -карбоновая кислота. -, а) 7, 8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид., : Смесь 7,8-диацетоксихромон-3-ка0боновой кислоты (9,5 г, 31 ммоль), тионилхлорида (2,6 мл), диметилфор мамида (0,1 мл) и бензола (300 кл) кипятят в течение 1,5 м. После до бавления 2,6 мл тионилхлорида и 0,1 мл диметилформамида смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 ч и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок с Vl-гексаном, получая 9,3 3,3 г целевого соединения. ИК-спектр ( , нуйол): 17ВО, 1770. 1670,. 1620.. б 7рг/)-2- (7, В-диацетоксихро мон-3-карбоксамидо)-2-(фенилацетамйдо/-3-/(5-метил-1, 3, 4-тиадиазолил-2)тиометил/-3-цефем- -карбоновая кислота. N, 0-Бис{триметилсилил ацетамид . .(1М раствор в дихлорметане, 5 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 71У(1 -2-амино-2-фенилацетамидо)-3-/(5-метил-1, 3, -тиадиазол -2-ил}-тиометил/-3 цефем- -карбоновой кислоты (-239 сг, .0,5 ммоль) в этилацетате ( 5 мл) при ОС. Смесь перемешивают в течение 1 ч при О С и добавляют к ней хлорангидрид кислоты (l62 мг, 0,5 ммоль)i описанный в а. После перемешивания в течение ч при Ot, раствор раз€авляют 150 мл этилацетата, последовательно промывают водой (2 раза по 20 мл), 0,5 н соляной кислотой мл), водой (2«20 мл) и насыщенным солевым раствором 2 20 мл)j высушивают сульфатом магния, и растворитель выпаривают досуха, получая желтые кристаллы (l90 мг). Часть кристаллов(1Й мг очищают методом препаративной тонкосл9йной хромате17грефм - на силикагеле (проявляющий раствори гель: хлороформ метанол муравьи - ая кислота 90: Юй , получа 26 мг иелевого соединения. Температура плавления С ( разло)ен1-(е}. Элементмый анализ для CgaH. ВычисленоД: С 51,7б; Н 3,55, N9,15. Н-айденоД: С 50,36 Н, ЗЛЭ, М 8,10. ИК-спектр ( CM-I, нуйол) : 1785, 1670 1630, 1620. ЯМР-спектр 10 , дмСО-Cffc): 2,38 (ЗН, с.. 2,4 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с .и„ д. I 18 Гц), 3,66 (1Н, -ц), V,20 (1Н, Д, д, J : 13 Гци Ь,Ц8 {1Н, д, I 13 Гц), 5,03 (1К. др- 5 Гц), 5,7б (1Н, Д, I - 5 и 8 Гц), 5,йН (iK,. д. I . . ,- 8 Гц), 7,28.7,8 (5Н, м), 7,5Т (1Н, д, I - 8,5 Гц), 8,1б (1Н, д, I 8.,5 Гц), 9,00 (1Н, с), 9,52 (1Н Гц)„ 105Об ( 1Н, д. П р и м е р 11 . 7 i-/D-2- (7,8-Ди ацетоксихромон-3-карбоксамидо ) 2( -оксифенил ацетамидо/ 3 / г-метил тетразол-5 ил/тиометил/-3 цесрем- и -карбоновая кислота. Согласно способу, описанному в примере 3 а, 7 /1 2 амино 2.(-окс фенил)ацетамидо/-3 /( 1 метилтетразо -5-ил тиометил/-3 Цефем -карбонову кислоту (133 Mi, О ,28 , ммоль обраба тывают хлорангидридом кислоты 81,2 мг, ПДБ ммоль). описанным в примере 10 а, получал17.6 мг целевого соединения (66%/. Температура эжение). плавления около Элементный анализ для .;ЬЬ Вычислено,%: С 50.19 Н 3,55, 1 12,81. НайденоД: С ii8,Jf; Н 3,53; N9,91. ИК-спектр 1665, 1610. ЯМР-спектр (cf , ДМСО-dc,): 2,38 (ЗН, с), 2,U5 (ЗН, с), 3,б2 (2Н, шир.), 3,92 (ЗН, с 1+,21 (1Н, Д, I 13 Гц), 1+,37 (1Н, д, I 13 Гц) 5,02 (1Н, Д, I 1,5 Гц), 5,62-5,85 (2Н, м), 6jl; (2Н, д, Т - 8,5 Гц), 7,27 (2Н, с, I 8,5 Гц), 7,58 (IH, д, I 9 Гц , 8,1б (1Н, д, I 9 Гц) 9,01 (1Н, с), 9,0(1Н, д, I i 8 Гц 9,9б- (1Н, д,,. I (1Н, шир., с 8 Гц).. П р и м е р 12 . )-2-(7,8-ДиацетоксихромоН-3 карбокспмидо -2-( -оксифенил}ацетамидо/ 3 / 5 метил-1, 3, -тиадиазол-2-ил)тиомет 1л/-3 -цефем- -карбоновая кислота. N , П-Бис(триметилсилил}ацетамид (1 М раствор в дихлорметане, 2 мл по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 7рг 1)-2-амийо-2-(4-оксифенил) ацетамидо/-3 / 5 метил-1,.3, -тиадиазол-2-иЛ;)тиометил/-3 цефем- -карбоиовой кислоты (Э8,6 мг, / 0,2 ммоль) в 3 мл этилзцетата при . Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и добавляют к ней хлорангидрид кислоты (32,5 нг, 0,2 ммоль) описанный в примере 10 а. После перемешивания в течение ч при смесь разбавляют 60 мл этилацетата, промывают последовательно водой (20 мл, 0,5 Н. соляной кислотой С2;10 мл , водой 40 мл) и насыщенным солевым раствором ( 2 10 мл), высушивают сульфатом магния и выпаривают растворитель. После добавления 10 мл ацетона к остатку смесь выдерживают в течение П ч при 20С. После удаления растворителя остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая желтые кристаллы (98 мг). Часть этих кристаллов (86 мг) очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель:. хлороформ метанол муравьиная кислота 90:10;), получая 17 мг целевого соединения. Температура плавления 180-185°С (разложение). Элементный анализ для .7 WK 0.2.3 ВычисленоД: С 50,70) Н 3,8;N С 9,67, Н 3,60; НайденоД N7,73, нуйол): 1780, ИК-спектр (см 1665, 1630, 1615. ЯМР-спектр (сГ, ДМСО-бб): 2,38 (ЗН, с), 2,W (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), ,52 :(1Н, Д, I 18 Гц), 3,68 (1Н, , I 18 Гц), 1,20 (1Н, Д, I 13 Гц), Ц,1|8 (1Н, Д, I 13 Гц), ,02 (1Н, Д, I 1|,5 Гц), 5,63 (1Н, , I 8 Гц), 5,76 (1Н, д Т 1,5 В Гц), 6,73 (2Н, д, - 8 Гц), ,25 (2Н, Д, I 8 Гц), 7,56 (IH, д, 8,5 Гц), 8,11; (1н, д, I 8,5 Гц), ,00 (1Н, с), 9,39 (1Н, д, Т 8 Гц); 9,iti (IH, с), 9,95 (IH, д, I 8 Гц), . П p и ме p 13 . ./D-2-{7-OK хромон-ЗКарбоксиамидо -2-(.-оксифенил ацетамидо/-3 / 1-метилтетразол 5-ил тиометил/-3-цефем- -карбоновая кислота. . В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а, 7 оксихромон-3-карбоновую кислоту (206 мг, / 1 ммоль ) обрабатывают тионилхлоридом (0,3 мл, , ммоль), получая 7-Оксихромрн-3-карб6нилхлорид. К (триметилсилил) ацетамид (3 мл ) добавляют К:перемешиваемой суспензии 7/Ь-/Р-2-амйно-2-(А-окси фенил)ацетамидо/-3-/(1 метилтетразол -5 ил}тиометил/-3 Цефем-4-карбоново кислоты (157 мг, 0,33 ммоль) в 20 м этилацетата. Все количество хлорангид рида кислоты добавл;яют к охлаждаемой nbffiOM смеси и перемешивают ее при комнатной температуре в течение ноч Реакционную смесь последовательно промывают ледяной, водой (15 мл), 0,5 н. соляной кислотой (15 мл) и 15 мл вЪды и высушивают сульфатом. магния. После удаления растворителя остаток растворяют в 3 мл этилацета та, к которому добавляют 100 мл эти лового эфира. Осадок отфильтровывают, получая 23,7 мг целевого соединения (11). Температура плавления 180-187°C (ра ложение/. Элементный анализ для й ггМ709 2ВычисленоД: С 50,52, Н 3, N Н,73.. .Найдено,: С ,(1, Н 3,82, К. 11,5, нуйол ): 177П, ИК-спектр (см 1690, t660, 1610. ацетон-df,): 3,72 ЯМР-:спектр (cf (2Н, с), З.,93 (ЗН, с), 1,.0. (2Н, с) 51б (1Н, Д, 6 Гц), .5,8i (1Н, Д, I 9 Гц), 5,88 (1Н, д, 1 11 и б Гц .6,83- .(1Н, д, 9 Гц), 7,2 (1Н, д 1 9 Гц), 6,85-9,18 (ЗН, м), 8,82. (ан, с),/8,37 (1Н,д, I 10 Гц)., 10,3.6. .( 1Н, д, -1 10 Тц). Пр и м е р 1Л. (6-Ацетоксихромон-3 карбоксамидо)-2- (-окси фенил)-ацетамидо/-3-/(:1 -метилтетразол )тиометил/-3Цефем-4-карбоновая кислота. В соответствии с методикой, описанной в- примере 5 а, 6-ацетоксихромон-3-карбоновую кислоту (77 мг, 0,31 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (0,1 мл, 1,4 ммоль), получая 6-ацетоксихромон-З-карбонилхлорид. { ., 0-Вис((триметилсилил) ацет,амид ( 3 мл) йдбавляют к перемешивав.мой суспензии 7| /1 -2-амино-( -6ксифенил )ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол ) тиометил/-3-цефем- -карбоновой кислоты (150 мг, 0,31 ммоль) в аэтилацетате (20 .мл). Все количество хлорангидрида кислоты, добавляют к охлаждаемой льдом смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь последо вательно промывают ледяной водой (15 мл), 0,5 н1 соляной кислотой (15 мл) и водой (15 мл) и высушивают сульфатом магния. После удаления растворителя остаток растворяют в 3 мл этилацетата и добавляют к этому раствору ТОО мл этилового эфира. Осадок отфильтровывают, получая целевйе соединение (17,2 мг, 8%). Температура плавления 191 195С (разложение). Э.пементный анализ дляС Н 25; NT l Вычислено,S;: С 50,92, Н 3,5б, N 13,85.. . Найдено,: С 5,66, Н 3,83/ N 10,01. ИК-спектр (см , нуйол): 1780, . 1760, 1690, 1660, 1620. . ЯМР-спектр ( сГ, ацетон-С): 2,35 (ЗН, С-), 3,71 (2Н, с),.3,99 (ЗН,с), Ь,38 (2Н, с), 5,08 (1Н, д, I 5 Гц), 5,80 (1Н, д, Т 5-и 12 Гц)., 5,88 (1Н, д, Т 9 Гц), 6,83 (2Н, д, I 10 Гц), J,h2 -(ан, д, 1-, 10 Гц), 7,1-8,05 (ЗН, н), 8,9б (1Н, с); 8,35 (1Н, д, I -10 Гц), 10,12 (1Н, д, 1-10 Гц). П р и м е р 15 . 7/ -/Р-2-(хромон-3-карбоксамидо)-2-(-оксифенил)-ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-5 ил) тиомеТил/-3-цефем-4-карбоновг1я кислота. а) Хромон-3-карбонилхлорид. В соответствии с методикой, опианной в примере 5 а, хромон-3-карбоовую кислоту (3,8 г, 20 ммоль)обабатывают тионилхлоридом (1,73 мл), олучая целевое соединение (3,76 г, , - . - .г ИК-спектр (см , нуйол): 1785, . 650, 1618. .6) 7fV-/JP-2-(хромон-3-карбоксамидо) -2-(4-оксифенил)-ацетамидо/-3-(1-метилте.тразол-5-ил )тиометил./-3-цефем- -карбоновая кислота..

2t

В соответствии с методикой, описанной в примере 3 а, 7р /1 -2-амино-2(А оксифенил)ацетамидо/-3-/(-метилтетрззол-5-ил)тиометил/-3 цефем- +-карбоновую кислоту (133 мг, 0,28 м.у)ль) обрабатывают хлорангидридок кислоты (52,1мг, 0,25 ммояь) описанным в а, получая 57 мг целевого соединения (35%}- Температура плавления около (разложение). Элементный анализ для

C28H, Ое5

ВычисленоД: С 51,7б; Н 3,57., N 15,09.

Найдено/ : С 51,69, Н 3,9,

К 11 ,Э2: ,

ИК--спектр (см , нуйол): 1780, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (сГ, ДМСО-Clf.,): 3,52 (1Н, д, I - 18 Гц), 3,72 (1Н, д, 1 1.8 Гц), 3,92 (ЗН, с )/П,21 (1Н, д, I 13 Гц), Зб (1Ц., д, I 13 Гц), 5,02 (1Н, д, I - Н,5 Гц), 5,,ВЬ (2Н, м), 6.7-3 (гн, д, I - -8 Гц), 7,27 (2Н; д, I 8 Гц), 7,Н1-8Д (ЗН, м), (1Н, д, I Г) Гц), 9,Oh (1Н, с), 9,Ю (1Н, д, I - 18 Гц), 9,1 (1Н, шир. , с), 10,08 ( 1Н, д, I 8 Гц).

П р и м е р 16 . 7/Ь-/1 2-(6,7-Диацетоксихромон-3 карбоксамидо) 2-фенилацетамидо/-3 /(1-метилтетразол-5 ил )тиометил/-3 Цефем--1--карбоновая кислота.

а )1)-7.-(6 ,7-Диацетоксихромон-3 -карбоксамидо)-2- фезнилуксусная кислота.

Смесь 6,6 г (kk ммоль) Ю фенилглицина и 28,Ц г гексаметилдисилазана кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч при перемешивании, и растворитель -удаляют. Остаток pac воряют в.дихлорметане (120 мл), к нему добавляют К, й диметияанилин (5,3 г )и 6, 7-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид (13,0 г, 40 ммоль), описанный в примере 5 а, гфи О С пр перемешивании.

Эту.смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С и euie дополнительно в течение 3 ч при комнатной температуре, и подкисляют 1 Н, соляной кислотой при охлаждении.

Осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой и холодным метанолом, и высушивают, получая . 13,8 г целевого соединения. Температура плавления 210-212 С.

BBOOi 22

ИК-cneKTpJ , нуйол : 1770,

1725, 1675. 1615.

ЯМР-спектр . f ДМСО-Йб); 2.33 -(бН, с), 5,58 (iH.g-, I ТГи,), S 7,31 (5Н, с), 7,78 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 8,98 (1Н, с).

6) (6, 7-Диацетоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-фенилацетамидо /-3-/(1-метилтетразол-5-ил)тиометил

10 /-3-цефем-А-кар6оновой кислоты.

N, К Диметиланилин (0,6б5 г) добавляют к перемешиваемому раствору соединения (2,19 г, 5 ммоль), описанного в а, в смеси 20 мл дихлормета 5 на -и. мл диметияформамида при . Смесь охлаждают до , и к ней добавляют раствор этилхлорформиата {0,57 г) в 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 1 м, поддержи2Q вая температуру между (-15) и (-IO) К этому раствору добавляют смесь 7 -амино-3-(1-метилтетразол-5-ил )тио метил/-3-цефем-4-карбоновой кислоты (Ijii г, 5 ммоль) и и,0-бис(триметил25 силил ацетамида (5 мл) в 35 мл ацетонитрила при -30°С. Образовавшийся раствор перемешивают а течение 1 ч при температуре между (-10) и (-5°) С, еще в течение 1 ч при , и дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют, а к остатку добавляют воду ( Q мл и затем 1 н. солянуюгкислоту, чтобы подкислить смесь. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

5 Неочищенное твердое вещество очищают методом препаративной .тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляюиий растворитель - смесь хлороформ-метанол-муравьиная кислота 95: 5:

О :0,5, получая 1,0 г целевого срединения. Это соединение идентично соединению, описанному в примере 5 б, что подтверждено методами ЯМР, ИК и тонкослойной хроматографии.

5 Следующие соединения синтезированы

по методике, аналогичной описанной в примерах 1-1б.

П р и м е р 17 . 7p-/D-2-(6, 7-Триацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(-оксифенил )ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-5-ил)тиометйл/-3-цефем- -карбоновая кислота.

Выход Э2%, Температура плавления 182-186С (разложение). 55 ИК-спектр (см, нуйол): 1780, 1665, 1610.

ЯМР-спектр (сГ, ДМСО-6б): 2,35 (ЗН, с), 2,Ul (ЗН, с), 2,14б (ЗН, с).

,87 (1Н, д, Гц). 9,V2 (1Н, с), 9,87, (1Н, д, I 8 Гц).

П р и м е р 18 , 7| /D-2-(6, 7, 8-Тр,иацетоксихромон-3карбоксамидо)-2- -оксифенил ацетамидо/-3-/(1-карбоксиметилтетразол- 5 ил )тиометил /-3 цефем- -кар6оновая кислота.

Выход Температура плавления 20б-208 С (разложение).

ИК-спектр (см-, нуйол): 1780, , 1665, 1610.

ЯМР-спектр ( (Г, ДМСО- б): 2,36 (ЗН, с), 2, (ЗН, с), 2, (ЗН, с), 3,1+2-3,80 (2Н, м), 1,20 (1Н, д, I . lU Гц), 1|, (1Н; д, I 11; Гц), 1,99 (1Н, д, 1 5 Гц), 5, (2Н, с), 5,59-5,85 (2Н, м), 6,6Ь (2Н, д, I 8 Гц), 7,25 (2Н, д, I 8 Гц), . 8,03 (1Н, .с), 9,01 (1Н, с), 9, (2Н, д, 1 10 Гц), 9,6 {1Н, с), 9,90 (1Н, д, I 8 Гц).

Пример 19 . Натриевая соль 7(Ь /В-2-(6-окси-7-нагрийоксихрамон-3 карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо/-3 /(1-метилтетразол-5 ил)тиоме тил/-3 цефем- -карбоновой кислоты. Выход 68,2%. Температура плавления около (разложение).

ИК-спектр (, нуйол): 1755,,

ЯМР-спектр ((Г , ДМСО-дб): 3,32 (1Н, Д, Гц), 3,55 ( 1И, Д, I 18 Гц), 3,91 (ЗН, с), U,22 (1Н, д, I 12 Гц), и, (1Н, Д, Т 12 Гц), V,90 (1Н, д, I 5 Гц), 5,58 (1Н, д, I 8 и 5 Гц), 5,б9 (1Н, д, I

.8 Гц). 6,11 (1Н, с), 6,73 (2Н, д, I 8,5 Гц). 6,99 (1Н, с), 7,2li (2Н, д, I 8,5 Гц), 8,63 (1Н, с).

П р и м е р 20 . Натриевая соль 71 ( 6-окси-7 натрийоксихромон-3 карбоксамидо) -2- й-оксифенид ацетамидо/-3 А 5 метил-1, 3, -тиадиазол-2-ил тиометил/-3-цефем- -карбоновой кислоты. Выход 8А%. Температура плавления около разложением.

ИК-спектр (см , нуйол : 17б5, 1665, 1615.

ЯМР-спектр (сГ , ДИСО-(4 : 2,б7 (ЗН, с), 3,28 (1Н, д, I 18 Гц), 3, (1Н, д, I 18 Гц),-1,зи (1Н, д, I 11 Гц), It,52 (1Н, д, I 111 Гц), It,90 (1Н, д, I 5 Гц), 5,51 (1Н, м), 5,68 (1Н, д, I 8 Гц) 6,08 (1Н, с), 6,72 (2Н, д, I 8,5 Гц 6,95 (1Н, с), 7,23 (2Н, д, I 8,5 Гц), 8,51 (1Н, с).

П р и м е р 21 . Динатриевая соль (6, 7-Диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(-оксифенил)-ацетамидо/-3-/(1-карбоксиметилтетразол-5 ил тио метил/-3-цефем-|-карбоно вой кислоты.

Выход 83%. Температура плавления 220-250°Сf разложение; .

ИК-спектр (, нуйол : 17бО,

1655, 1605.

ЯМР-спектр (сГ, ДМСО-дб): 3,3б (1Н, Д, I 18 Гц), 3,56 (1Н, д, Т 18 Гц), и,17 (1Н, д, I 10 Гц), 1+,37 (1Н, д,1 12 Гц), 1+,б6 (2Н, шир. с). It,91 (1Н, д, I 5 Гц), 5,5-5,8 (2Н, м), 6,73 (2И, д, I 8,5 Гц), 6,96 (1Н, с), 7,25 (2Н, д, 8,5 Гц), 7,36 (1Н, с), 8,78 (1Н, с). - ,

Полученные в этих примерах соединния испытывали по отношению их к .противомикробной активности вне организма.

rr

см

ОО

ОЛ t-3oo о

i

О

cx

-avOо

о

CSl ITi

m r-Сч|

V/ V/

vd .

tnCO

-о

vO

IT

tn «4

J

л tJ

c; (uc;

О sо о

о

о. Qiи n

D.

tH

oo о

o ii

- it:

о

о

о

t-

л

о о

чО 1Л

-3ф,

о

m ш в; е- I

a a Ш t

,29 , 103300 1 30

в таблице представлены величиныопределяют для соединений натриевых

ингибирующей концентрации мгк/мл ,солей, а в остальных примерах - для

причем в примерах 1,2,3,5 6,8 свободных карбоновых кислот.