Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P31/00 C07D505/06 C07D505/18 

Изобретение относится к способа ,получения 1-оксадетиацефалоспорино общей формулы ОСИ, ЛгОНСОНН I I11t СОБ J-N-s -CHgSHet где Аг - 2- иенил, 3- тиенил, фен h-оксифенил, П -С -Cj каноилоксифенил или П -т ..галоидацетоксифенил / СОВ, и СОВ -незави-симо друг от друга, свободная или защищенная карбоксильная группаУ Het - 1-метилтетразол-5-ил, или их солей, обладающих физиологи чески активными свойствами. . , Известен способ получения цефалоспоринов, имеющих в ядре кислоро . вместо серы, в частнЬ.сти 7-галоид или азидо- или. амино))-1-оксадетиа -цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием N-(ji ,« -дигалоидацетил) -4-алкоксикарбонил-1,3-оксазина с фенилртутьгалогенидом с последующи термическим разложением ы-( ot-фени меркурио- ОС, оС - дигалоидацетил)-4-1 -алкоксикарбонил-lv3-оксазина с об разованием эфира 7-галоид-1-оксаде тиа-3-цефем-4 карбоновой кислоты и, в случае необходимости, с последующим переводом Т-галоид- в 7 -азидо- или 7-.амино-производноё или эфира в свободную кислоту UJ Эти соединения обладают физио логически активными свойствами. Целью изобретения является синтез новых производных 1-оксадётиац фалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. . Эта цель достигается, способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы I ОСНз НаК-|--f (111 O lixj OHgSHef СОБ , где СОВ о и Het имеют указанные значения, , . :подвергают ацилированию арилмалоно ;вой кислотой обшей.формулы . АгОНСООН I(Ш) COBi где Аг и СОВ имеют указанные значе ния-, ее реакционноспособным производным, в присутствии конденсирующегоагента, и органического растворителя, когда аурилмалоновую кислоту используют в виде свободной кислоты, или в присутствии кислотного рецептора и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую.кислоту используют в виде ее реакционноспособного производного, и, если необходимо, когда СОВ,| и/или COBg являются защищенными карбоксигруппами, снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли/ Когда арилмалоновую кислоту (III) используют в виде свободной кислоты, ацилирование проводят в таком растворителе, как нитрил, простой, эфир, амид или галоидированный углеводород или их смеси, в присутствии такого конденсирующего агента,как N,N -диалкилкарбодиимид, например N,Н -дициклогексилкарбодиимид карбонильное соединение, например карбонилдиимидазол, ациламин, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохиволин, соль изоксазолина, например Ы-этил-5-фенилизоксазолйн-З-сульфонат, И-трет-бутил-5-метилизоксазрлин перхлорат, и др. при температуре примерно от -10 до 1Q°C, Когда арилмалоновую кислоту (.используют в форме реакционноспособного производного с целью ацилирования, этим производным может быть ангидрид, например ангидрид смешанный с алкилкарбоновой, аралкилкарбоновыми галоидоводородными, галоидангидридами, азидом, фосфорной, фосфористой, серной,-Синильной кислотами, симметричный межмолекулярный ангидрид, смешанный ангидрид с алифатическими или ароматическими моносульфо- или карбоновыми кислотами, специфический межмолекулярный ангидрид, такой как кетон, изоцианат и подобные реакционноспособные ангидриды реакционноспособный сложный эфир, например сложный эноловый эфир, ариловый эФи например пентахлорфениловый, И -нитрофениловый, 2 ,.4-динитрофениловый, бензотриазоловый сложный эфир, диацилиминоэфир, реакционноспособный амид, например амид с имидазолом или тиазолом, реакционноспособный амид, например 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-амид, и формиминопроизводное,например н,М-диалкилиминомети- ловый сложный эфир.Н,Н-диациланили н., При необходимости упомянутые ацилируюшие реагенты можно использовать в -присутствии связывакадего агента, например неорганического , основания, как гидрат окиси, карбонат или бикарбонат щелочных или щелочно-земельных металло органического основания, например третичного амина, ароматического вания, окиси алкилена, например оки си этилена, окиси пропилена, амида, |например к,К-диметилформамида, гексаметилфоефоротриамида, и т.п., или молекулярного сита, в растворителе, в частности кетоне, сложном эфире, простом эфире, нитриле, амиде, углеводородном растворителе или нх даесях Пример. К раствору « -дифенилметоксикарбонил-0 - П -ацетоксифенилуксусной кислоты (142 мг) в хло риде метилена (2 мл), охлажденному до О С, добавляют триэтиламин (0,0416 мл,) и хлорид оксалина (0,0256 мл). После перемешивания в течение 15 мин при смесь перемешивают постепенно с раствором дифенилметил 7 р-амино-Тй -метокси-3- 1-метилтетразол-5-ил} --тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбо ксилата (101,7 мг) и пиридина (0,024м в хлориде метилена (4 мл) при 0®С, смесь перемешивают в течение 15 мин разбавляют этил ацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия водой, разбавленной соляной- кислотой, и снова водой/ сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищается -при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды с тем чтобы получить дифенилметил 7р-((Х -дифенилметоксикарбонил- ot -П-ш ;етоксифенилацетамидо)-7оС -метокси-3-(l-мeтилтeтpaзoл-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (133,4 мг) в виде бес цветной пены из фракций, элюируемых смесью бензола иэтилацетата- (2:1) Выход 74,5%. 3325, 1792, 1730 1700 плечо см. ЯМр:8йОСе1 2,40 с (синглет) ЗН, 3,40 с ЗН, 3,67 с ЗН, 4,17 с 2Н, 4,42 с 2Н, 4,73 с 1Н, 4,98 с 1Н. П р и м е р 2. При условиях реак ции аналогичных примеру 1 получают 1соёдинения, имеющие состав и Физические константы, указанные в .табл. 1 и 2. Эти продукты являются сильно действующими антйбактериальными средствами и они в такой же ст |пени эффективны, как и соответствую -щее неацилированное фенольное сое-динение. Соединения с зашиьенными карбокс группами COUH-J-Y COOCH(CeH5)j СН представлены в табл. 1. После снятия защитных групп у за эащищенных карбоксильных групп приго товленных, как указано вьш1е ,продуктов получаются соединения, имеющие форм ы и физические константы, прйведенйые в табл. 2. VCHCONH-J- N г- I J i сов У-T x CHjS- Y соонСН} ПримерЗ. К раствору «с -дифенилметоксикарбонил- с.-П -оксифенилуксусной кислоты (254 мг) в хлориде метилена (3 мл) добавляют триэтиламин (0,083 мл) и ошорид оксалила (0,051 мл) при 0®С.После перемешивания в течение 15 мин. смесь добав-ляют в раствор дифенилметил 7p-cU«iHHO-7-ОС -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,048 мл) в хлориде метилена (4 мл)-при . После перемешивания в течение 30 мин при смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищафт при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и этилацетата (2:1). В результате получают дифенилметил 7fl -(oi -1 дйфенилмётоксикарбонйл-й -П-оксифенилацетамидо)-7-об-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат(86,4 мг) в виде бесцветной пены. Выход 49,6% ИК-5 3585, 3315, 1790, 1722, tnoix 1700 плечевой сдвиг . Ямр:5ССсез (3,45 с +3,48 с) ЗН, (3,72 с +3,75 с) ЗН, 4,18 с 2Н, 4,45 с 2Н, (4,67 с + 4,70 с) 1Н, 5, с 1Н. П р и м е р 4. Смесь oi -(индан.-5-ил)-оксикарбонил-ос. -фенилуксусной кислоты (148 мг) и хлорида тионила (0,25 мл) нагревают до 70°С и эту температуру поддерживают в течение 1 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле (2 мл), а затем снова выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлориде метилена (2 мл) и. сливают в раствор дифенилметил 7р -амино-7 Л -метокси-3-(1-метилтет1 азол -5-ил)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa (101,7 мг) и пиридина (0,016 мл) в хлориде метилена (4 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом н&трия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и этилац тата (4:1) с тем, чтобы получить дифенилметил 7( (индан-5-ил )-оксикарбонил- о(. -фенилацетамидо -7ос -метокси-3-( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоксилат (116,1 мг) в виде бесцветной пены. Выход 73,8%. HKVSl j;f 3390, 3320, 1780, 1727 1700 смч. ЯМР:5 С 2,05 квинтет (7HZ) 2Н, 2,87 т (7HZ) 4 Н, 3,48 с ЗН, 3,77 с ЗН, 4,23 с 2Н, 4,53 с 2Н, 4,87 с 1Н, 5,02 с 1Н. Пример5. К pacTBOpyci-Tper-бутоксикарбонил- бС -( 3-тиенил )-уксу ной кислоты (97 мг) в хлориде метил на (1 мл) добавляют трйэтиламйн (0,042 мл) и хлорид оксалила (0,026 мл) при в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин. при 0°С смесь сливают в раст вор дифенилметил 7 -амино-7о{/-метокси-3-(1-Метилтетраэол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбокслата (101 мг) и пиридина (0,024 мл в хлориде метилена (3 мл) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания при 0°е в течение 90 мин смесь разбавляют хлоридом метилена промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, 2 н. соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, производят хроматографию на сйликагеле (5 г), содержащем 10% воды, смесь элюируют смесью бензола и этилацетата (2:1) В результате получают дифенилметил 7(5 - -трет-бутоксикарбонил- оС. - ( 3-тиенил) -ацетамидо -7 ОС -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат(144 мг) в виде бесцветной пены. Выход количественный. HK:-( 1795, 1720, приблизительно 1700 см. ЯМР:В ° з 6,96 с 1Н, (5,07 с + 5,05 с) 1Н, 4,60 ус ЗН, 4,30 ус 2Н 3,83 с ЗН (3,53 с + 3,50.с) ЗН, 1,41 с 9Н. П р и м е р 6. В растврр «L -дифенилметоксикарбонил-ot -(2-тиенил)-уксусной кислоты (176 мг) в хлориде метилена (1 мл) добавляют триэтиламин (0,055 мл) и хлорид оксали ла (0,034 мл) при в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при смесь добавляют в раствор дифенилметил 7(3 -амино:-7оС -метокси-3-(1-метйлтетразол-5 ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (101 мг) и пиридина (24 мкл) в хлориде метилена (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в тече ние 30 мин, .разбавляют этилацетато промывают 5%-нцЬ водным раствором водородного карбоната натрия,водо 2 н. соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на сйликагеле 10 г) содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и этилацетата (4:1). В результате получают дифенилметил 7р -tot 2-дифенилметоксикарбонил-оС . -( 2-тиенил )-ацетамидо}-7 of. -метокси-3-( 1-метилтетразол-5-ил )-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaт(140 мг) в виде бесцветной пены. ВЫХОД 85%. ИK:) 1785, 1720, приблизительно 1700 . ЯМР:Б э 6,93 с 2Н, 5,00 с 2Н, 4,50 ус 2Н, 4,15 ус 2Н, 3,80 с ЗН, 3,40 ус ЗН. Пример7. В раствор оС -дифенилметоксикарбонил-п -(п-метоксибензил)-оксифенилуксусной кислоты (193 мг) в хлориде метилена (2 мл) добавляют триэтиламин (0,0416 мл) и хлорид оксалила (0,0256 мл) при и смесь перемешивают в течение 30 мин. Полученный в результате раствор добавляется в раствор дифенилметил 7 ( -амино-7с6 -метокси-3-(1-метилтетра зол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата(101,7 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (4 мл) при О С После перемешивания-в течение 30 мин при смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над .сульфатом натрия и концентрируют. Производят хроматографию остатка на сйликагеле (20 г), содержащем 10% воды, остаток элюируют смесью бензола и этилацетата (4:1). В результате получают дифенилметил 7R (-П-(п-метоксибензил )-оксифенил-о -дифенилметоксикарбонилацетамидо -7о6 -метокси-3 -(1-мётилтётразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат(190,7 мг) в виде бесцветной пены. Выход 98%. 3420, 3325, 1792, 1730, 1700 плечевой сдвиг см HMP:S (3,38 с + 3,40 с) ЗН, 3,70 с ЗН, 3,77 ЗН, 4,20 с 2Н, 4,47 с 2Н, 4,68 с 1Н, 4,95 с 5,00 с1Н. 11 р и м ер8. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты моноинданилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1,5. мл) добавляют триэтиламин (42 мл) и хлорид оксалила (26 мл), при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в д створ дифенилметил 7 Л -амино-7-с(, -метокси-3-( 1-метилтетразол-5-ил )-тиoмeтиJi-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa(116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридина (24 мкл), смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5%-ным водньом раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Проводят хроматографию остатка на силикагеле (3 г), содержащем 10% воды, элюируют смесью бензола и этил айетата. В результате получают дифенилметил 7 р -ЦоС-СЗ-тиенил )-o(-(индaн-5-ил )-оксикарОонилацетамидо -7-о(. -метокси-3- 1-(метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (140 мг). Выход 78%.

nlax 3400, 3327, 1789, 1736, 1712 см-1.

ЯМР:8 2,07 м 2Н, 2,87 ус -т4Н, 3,50 с ЗН, 3,77 с ЗН, 4,24 с 2Н,

4,56 с 2Н,4,97 с 1Н,5, 04 д (1HZ) 1Н-, 6,88 ус ЗН, (о. ).5 68,2 ± Г, (с 1,023, СНС1,).

Пример9. В суспензию ot -v5-индaнил )-оксикарбонил- ot -П-оксифенилуксусной кислоты (370 мг) в хлориде метилена (4 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл) и хлорид оксалила (85 мкл) при 0°С в атмосферу азота, в результате получают прозрачный раствор. После перемешивания в течение 20 мин при температуре 0°С смесь добавляют в раствор дифенилметил 7р-амино-7 оС -метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-З цефем-4-карбоксилата (203 мг) в хлориде метилена (5 мл) и пиридина (80 мкл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5%-ным водным растворомбикарбоната натрия и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, в результате получается блелно- келтая пена, которую подвергают хроматографии на силикагеле (50 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и уксусной кислоты (1:1), В результате получают дифенилметил 7 Л -П -оксифенил-об - ( 5-индаНил)-оксикарбонилацетамидо -7о(. -метокси-3-(1-метилтетра зол-5-ил )-ти ометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбо.ксилат в виде кристаллического остатка (230 мг)с т. пл. 114-11бс. Вы- ход 71,6%.

yO:ft JJ ° 272 (€ 9500), 277 (€ 10300) , 284 ( 9260) нм.

ЯМР: 2,1 м 2Н, 2,87 т (7HZ) 4Н, 3,43 с ЗН, 3,91 с ЗН, 4,31 с 2Н, 4,65 с 2Н, 5,07 с 1Н, 5,13 с 1Н, 6,92 ус ЗН.

ИКНСНсе3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700, 1601 см.

Приме р 10. В суспензию 3-тинилмалоновой кислоты монофенилового эфира (105 мг) в хлориде метилена добавляют триэтиламин (42 мкл)

хлорид рксалила (26 мкл), при этом осуществляют охлаждение льдом.

После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7fJ -амино-7с -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата(116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридине (24 мкл) при и смесь, перемешивают при этой температуре в теQ чение 1 ч.Реакционную смесь сливают в этилацетат,промывают 2 н.соляной кислотой,водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и кон центрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (3 г), содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и зтилацетата (8:1). В результате получают дифенилметил 7р - -(3-тиенил)- Л -феноксикарбонилацетамидоЗ -7 ot 0 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат в виде бесцветной пены (125 мг). Выход 76%.

ИК:9 -«сеч 3406, 3341, 1789, 1740,

5 1711 .

ЯМР:8 3,49 с ЗН, 3,78 с ЗН, 4,24 с 2Н, 4,55 с 2Н, 4,97 с 1Н, 5,03 с 1Н, 5,SS с ДН,(of),8+ tl,l° (с 1,005, СНС1,).

0 Пример 11.в раствор 3-тиедилмалоновой кислоты моно-3,4-диметилфенилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1,5 мл) добавляют триэтиламин (42 мкл) и хлорид океае лила (26 мкл), при этом осуществляется охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 1ft -амино-7(Х. -метокси-3-(1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиометил-1-оксадетиа-30 -цефем-4-карбоксилата (116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридине (24 мкл) и смесь перемешивают при в течение 1 ч. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н.

5 соляной кислотой, водой, 5%-ным.водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Проводят хроматографию остатка на силикагеле (3 г),

0 содержащем 10%. воды, а затем остаток элюируют при помощи смеси бензола и этилацетата, в результате получают дифенилметил 7fJ -.0i -(3-тиенил )-oi -( 3,4-диметилфенил)-оксикарс бонилацетамидо -70 -метокси-3:-(1-метилтетразол-5-йл)-тиометил-1-оксадетиа- 3-цефем- 4-карбоксилат (128 мг). Выход 72%. .

3405, 3340, 1790, 1737, 0 1712 см-1. .

ЯМР:§СОсез 2,22 с 6Н, 3,50 с ЗН, 3,76с ЗН, 4,24 с 2Н, 4,56 с 2Н, 4,95 с 1-Н, 5,03 д (1 5HZ) 1Н, 6,86 с 2Н,6,90 с 1Н, ( Л )в - 68,1 + 5 +1/1° (с 1,002, CHClj).

Пример 12. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты монобензгидрилового эфира (710 мг) в хлориде метилена (5 мл) добавляют триэтиламин (210 мкл) и хлорид оксалила (130 мкл У при этом Ьсуще6твляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение мин при той же температуре смесь доЧ бавляют в раствор дифенилметил 7 -амино-7 ot -метокси-3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (510 мг) в хлориде метилена (15 мл) и пиридине ;(120 мкл) , при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 30 мин смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водои, 5%-ннм водным раствором бикарбоната натрия и водой сушат над сульфатом магния и концентрируют . Проводят хроматографию остат:ка на силикагеле содержащем 10% воды, остаток элюируют смесью бензола и этилацетата (в пропорциях от 10:1 до 4:1). В результате получают ди|фенилметил 7fi -(3-тиенил )-oi -ди|фенилметоксикарбонилацетамидо рметокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат в виде бесцветной пены (834 мг).

ИК:) 1790, 1728, 1710 плечевой сдвиг .

ЯМР:§СОсе- 3,30 с -ЗН, 3,60 с ЗН, 4,09 с 2Н, 4,37 с 2Н, 4,79 с ,1Ы,4,90 с 1Н, 6,87 с2Н.

П р и мер 13. К перемешанной, суспензии, п-( П-метоксибензилокси)-фенилмалоновой кислоты (125 мг) в хлористом метилене (3 мл) добавляют триэтиламин (55 мкл) и хлористый оксалил. (26 мкл) при .С и эту суспензию перемешивают в течение 40 мин прк .Смесь добавляют к раствору дифенилметил 7 fi -амино-7-сС-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (100 мг) в хлористом метилене (3 мл) и пиридине (63 мкл) и эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Эту реакционную смесь разбавляют ртилацетатом, промывают водным 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой продукт (212 мг), подвергаемый хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (20 г) осуществляя элюирование смесью этилацетата с уксусной кислотой (в соотношении 99:1), В результате получают 7 f -Ct - П -(П-метоксибензилокси )-фенил-о(,-карбоксиацетамидо -7«(. -метокси : - (1-метилтетразол-5-ил) -тиометил-1г-оксадетиа-3-цефем-4-кар.боксилат в .виде пенообразного Продукта (71 мг). Ъыход 45%.

, 3385, 3300-2400, 1790, 1762, 1714, 1612 см.

ЯМР:6СГ «, 3,43 с ЗН, 2 3,46 с ЗН, 2, 3,74 с ЗН, 3,78 с 6Н, ус 2Н, 4,56 ус ЗН, 4,96 с 2Н, 5,05 с 1Н

Из продукта (40 мг) получают 7 -(ct -П -оксифенил-Л-карбоксиацетамидо )-7ci -метокси-3-(1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoнoвyю кислоту путем химического взаимодействия этого продукта с трифторуксусной кислотой (0,2 мп) и анизолом (0,4 мл; при 0°С в течение 20 мин. Прим 14. (Различные СОвМ

К перемешанной и охлажденной . суспензий дифенилметилового сложного эфира 7| -амино-7-Л метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты (1,5 г) и ОС - П-оксифенил-ОС-фталидилоксикарбонилуксусной кислоты (1,4 г) в дихлорметане (45 мл) добавляют пиридин (635 мкл) и хлорокись фосфора (390 мкл) и перемешивание продолжают еще в течение 85 мин. Дихлорметановый слой промывают в последовательном порядке разбавленной соляной кислртой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в этиладетате, Фильтруют с целью удаления нерастворимого вещества и выпаривают. Образуемый осадок (400 мг) подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (12 г), содержащим 10% воды, с осуществлением элюирования смесью бензола с этилацетатом (2:1). В результате получают дифвнилметиловый сложный эфир 7| - ti -оксифенил- у. -фталидилоксикарбонилацетамидо -7Л-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты (344 мг) в виде аморфного продукта.

Осуществляя аналогичньм образом (.реакции согласно данным,указан ым в табл. 3 получают соединения, представленные в табл. 4.

Соединения, представленные в

табл. 4 могут быть получены аналогичным образом с использованием в указанным реакциях ацилоксифенилмало- ната вместо фенилмалоната. оснз

«zN-f-Г°

I

снг8-11 у J-ft

о

СООСН(СбНэ)2 %

OCHj

VCHCONH-J-j N

цил -ОcoBi

СООСН(ОбН5)2

|i

П p и м e p 15. (Различные СОв и СОВ). . OCHj

.-i-f ri

снсомн-|--|

ApCHConH- сов J- С)

1. (Аг -П -метоксибензйлоксифенил сов -П -метоксибенэилоксикарбонил и СОВ -трет-бутил),

К раствору 2-(4-П -метоксибензилоксифенил)-2-П -метоксибензилрксикарбонилуксусной кислоты (1,722 г) в дихлорметане (10,38 мл) добавляют триэтиламин (0,413 мл) и хлористый оксалил (0,252 мл) и смесь перемешивают при О - 3°С в течение 2 ч, в реi зультате чего получается раствор соответствующего хлорангидрийа. К раствору трет-бутил-7 f -амино-7 об -меток си-3- (1 -метилтетразол- 5-ил )тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (786 мг) в дихлорметане (25 мл), содержащему пиридин (239 мкл), добавляют раствор хлорангидрида, приготовленный как указано выше, при 3-7°С и смесь перемешивают при 3°С в течение 30 мин. Эту реакционную смесь выпаривают -в вакууме . Осадок растворяют в этилацегате (150 мл), взбалтывают и органический слой отделяют. Этот слой промывают охлажденной.льдом водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают, в результате чего получают осадок (2,16 г). Очистка этого продукта посредством хроматографического разделения приводит к получению сложного третичного бутилового эфира 7р (4-П-метоксибензилоксифенил-2-П-метоксибензилоксикарбонилацетамидо}-7 оС -метокси-3-(1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,61 г). Выход 100%. Физические константы этого продукта приведены в табл. 5, 1соединение 1.

2. (Различные аналоги).

Таким же способом получают шесть соединений указанной формулы (1).

Физические константы этих соединений даются- в табл. 5, соединения 2-7.

П р и м е р 16. В раствор дифенилметил (-(«. -дифенилметоксикарбонил-оС -фенилацетамидо)-7о6 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата . (121,2 мг) в хлориде метилена (2 мл), добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при . . После перемешивания при в тече-

ние 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и растирают в порошок в простом эфире. В результате получают 7fi-(o -карбокси-о -фенилацетамидо)-7с(. -ме

0 токси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую ,кислоту (46.,5 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 59,8%, т.пл. 110-116°С.

5 УФ-Лда 275,5нм (t 9400),

Ь .„19,4+2,8° (с 0,211 СН.ОН). 1780, 1717, 1631 см. Я№: Н«НС05( 3,46 с + 3,53 с) ЗН, (3,99 с + 4,02 с) ЗН, 4,0-4,2 м 2Н, ,48 с 2Н, 4,53 . 5.13 с 111.

0 Г, 38 с 5Н.

Пример 17.В раствор дифенилметил 7ft -(oi -дифенилметоксикарбонил-tf. -П -ацетоксифенилацетамидо)-7(Х. -метокси-3-( 1-метилтетразол-5-ил )5 -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (138,4 мг) в хлориде метилена (2 мл) добавляют анизол (0,2 мл) ,и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при . Смесь перемешивают в тече0 ние 45 мин, Ёыпаривают и растирают в порошок в смеси простого эфира и пентана и в простом эфире. В результате получают 7р-((Х -карбокси-oi-П -ацетоксифенилацетамидо)-7oL -метокси-3-(1 метилтетразол-5-ил)-тиометил- -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (77 мг) в виде бесцветной пены с т. пл. 110-115°С. Выход 91,9%.

Vli iJJ i 275 нм (t 9300), (Л ) -27,5+2,6° (с 0,258, ).

0 HKtJf a ; 1782, 1728, 1635 смЧ

flMP-.DiOvNaHCO 2,33 с ЗН, (3.47С + + 3,53 с.) Зн, (3,99 с + 4,02 с) .3H.J около 4,13 ус 2Н, 4,46 ус 2К, 5,13 с 1Н, 7,12 + 7,47 АВК (8HZ) ЗН.

5 Пример18.В раствор дифенилметил 7 р -(ОС -дифенилметоксикарбонил-М -оксифенилацетамидо )-706 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa(84,6 мг) в метиленхлориде (2 мл)

0 добавляют анизол (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) при . После перемешивания в течение 45 мин при 0 С смесь выпаривают при пониженном давлении и растирают в поро5 шок в смеси простого эфира и н -пентана и в простом эфире с получением 7 р-(оС -карбокси-о( - П -оксифенилацетамидо) -7 с( -мётокси-3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиометил-1-оксадетиа-З0 -цефем-4-карбоновой кислиты (46,4 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 89,9%; т. пл. 117-122°С (с разложением) 276 нм ( Ё 10200),

5 ( ) -15,3 + 2, (с 0,216,CHjOH). 1780, 1719, 1632 CMV HMP:6 20 «4COj ( с + 3,53 с) (4,00 с + 4,02 с)ЗП, (4,08 с + , +4,13 м)2Н, (4,450 + 4,480) 2-ЗН, 5,12 с 1Н, 6,87 + 7,28 АВК (8HZ.)-4H П р и м е р 19. К раствору дифенилметил (оС -t-бутокоикарбонил-об - ( 3-тиенилацетамидо )-7ot -мето ри-3-(1-метилтетраэол-5-ил)-тиoмeти |-l-oкoaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкoилaтa (144 мг) в анизоле (0,3 мл) добавля ют трифторукоуоную киолоту (1,7 мл) при 0°С в азоте. Пооле перемешивани в течение 3 ч смесь концентрируют до сухого остатка под низким давлением, растирают с эфиром и промывают этилацетатом и эфиром. В результате получают 7р -карбокси-Oi - ( 3-тиенил )-ацетамидо -7оС -меток си-3-(1 метил-тетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновукислоту (61 мг) в виде светло-желтого порошка. Выход 61%, т.пл. 118125°С (с разложением) из ацетона. (Ы )2S -12,8+2,5 (с 0,211, он 276 нм (Б 10200), 1780, 1705 смЧ ЯМР:80,о+ЫансОз4,ОЗс ЗН, (4,11 с + +4,21м)2Н, (4,51 о + 4,53 с) 2-ЗН 5,, 15 с 1Н, 7,05-7,25 м 1Н, 7,377,52 м 2Н, (3,54 с + 3.46 с)ЗН.Приме р20. В раствор дифенилметил 7 р| - -дифенилметоксикарбонил-oi-( 2-тиенил )-ацетамид6 -7сС -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (140 Мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,2 мл -и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при в атмосфере азота. После пе ремешивания в течение 1 ч при ОС ;смесь выпаривают при пониженном дав :лении5 растирают в порошок в просто эфире, промывают простым эфиром. В результате получают 7f -карбокс - Oi-( 2-тиенил)-ацетамидо -7ot -меток 3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновуюкислоту (60 мг) в виде, бесцветного порошка. Выход 70%, т. пл. 104-109 (с разложением). 275 нм (Е - 8800), (oi,) -15,0±1,50 (с 0,374, 1785, 1715 смЧ HMP:5070 -NaHSQj7,00-7,5 м ЗН, 5,15 с 1Н, 4,04 с ЗН, (3,54 с + +3,48 с) ЗН.Пример 21. В раствор дифенилметил 7В - -(5-инданил )-окси.карбонил-()С-фенилаце.тамидо}-7й -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тйометил-1-оксадетйа-3-цефем-4-кар;боксилата, (116,1 мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл). После перемершийания в течение 30 ми при смесь выпаривают при пониженном давлении, проводят хроматографическую обработку на силикагеле (10 г), содержащем 10% воды, элюируют этилацетатом, содержащим 5% уксусной кислоты, кристаллизуют из смеси простого эфира и пентана, В результате получают 7/3 (индан-5-ил)-оксикарбонил-л-фенилацетамидо -7 «i -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (74,5 мг) в виде бесцветных кристаллов. Выход 81,4%, т. пл. 123-125°С (с разложением ). „ 1770, 1702.см- (oi )D -8,4 + 1,4 .(с q,286,. СНаОНЬ ЯМР:Ь се, 2,07 с 2Н, 2,85 с 4Н, (3,32 с +-3,43 С-) ЗН, 3,79 с ЗН, 4,25 с 2Н, 4,50 с 2Н, 4,69 с 1Н, 4,97 с 1Н. Пример 22. В раствор дифенилметил 7/5 -(ос -П -карбамоилоксифенил- Х -дифенилметоксикарбонилацетамидо) -7 3i -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (170,1 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют, анизол (0,4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при 0°с, смесь перемешивают в течение 45 мин, выпаривают досуха при пониженном давлении и растирают в порошок в простом эфире. В результате получают 7ft-(ос -П -карбамоилоксифенил-oi-кapбpкcиaцeтaмидo)-7ot -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-1-оксадети.а-З-цефем-4-карбоновую кислоту . (98,2 мг) в виде бесцветного порошка с т. пл. 128-132°С, т. пл. другой массы 154-1570С. 1784, 1724, плечевой сдвиг , (л ) 23,1 + 0,7° (с 0,900, СН,ОН). ) 273 нм U 9500). П р и м е р 23. По варианту способа, аналогичного описанному в примере 22, дифенилметил 7/ -(,01 - П-N-метилкарбамоилоксифенил-К -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7 cd -метокси-3-(1-метилте тразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (100 мг) обрабатывают анизолом (0,1 мл) и трифторуксусной кислотой (0,1 мл) в метиленхлориде (1 мл) при 0°С в течение 1 ч, В результате получают 7 -((У - П -Н-метилкарбамоилоксифенил-(Х -карбоксиацётамидо)-706 -метокси-3-( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту (52 мг). Выход 49%, т. пл. 117-125°С. HKHJ Sx 3385, 1786,. 1725 . 271 нм (Е 95.32). Пример24. По варианту способа, аналогичного описанному в пукмере 22, дифенилметил ( -П -уреидокарбонилоксифенил- с( -дифенилметоксикарббнилацетамидо )-7 «- -метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоксилат(213 мг) обрабатывают анизолом (0,4 мл) и трифторуксусной кислотой (0,4 мл) в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 ч при температуре , 5 В результате получают 7(5 - oi -гг -уреидокарбонилоксифенил-о( -карбоксиацетамидо)- оС -метокси-3-( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновую кислоту 10 (125 мг). Выход 91%, т. ПЛ. 137-142 G

3440, 3330, 1780, 1712 см

HMPtS - bSo (3,25 с + 3,41 с) ЗН, (3,90 с + 3,93 с) ЗН, 4,21 ус 2Н, 4,98 ус 2Н, 4,85 ус 1Н, 5,05 с 1Н, 5 7,20-7,15 м 2Н, 7,13 д (8HZ) 2Н, 7,42 Д (8HZ) 2Н, (9,15 ус + 9,27 ус) 1Н, 10,25 ус 1Н.

УФ:. 276 нм (Е 9105). .

Пример 25. В раствор ди- . фенилметил 7 -С. -( 3-тиенил)-06 - . -( 3 ,4-диметилфенил )-оксикарбонилацетамидо -7о{. -метокси-3-(1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa (105 мг), в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл) с-охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1, ч смесь концентрируют при пониженном давлении, растирают в порошок в 30 простом эфире и фильтруют. Твердый остаток промывают простым эфиром.и сушат, в результате получают 7р -(З-тиенил)-йб -(3 ,4-диметиЛфенил )-оксикарбонилацетамид6 -7о(, - 35 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoнoвyю кислоту в виде порошка

(64 мг) с т. пл. 110-113°С. Вы- .

ход 77%..f.

3400 плечевой сдвиг, 3325, 1787, 1737, 1704 , (Л ) 1-53,4+1,9° (с 0,504, CHCl, ..

Пример 26. В раствор дифенилмеТил-7,3 -С -( 3-тиенил )-ci -дифенилметоксикарбонилацетамидо -7о(, -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (830 мг) в метиленхлориде (15 мл) добавляют анизол (2 мл) и трифторуксусную кислоту 50 (2 мл) с охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре смеси концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают простым эФиром. В резуль-. 55 тате получают 7p-Cot -(3-тиенил)-of. -карбоксиацетамидо -7о6-f-етокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновуюкислоту в виде порошка (383 мг) с XQ т. пл. 110-114°С.

Приме р 27.В раствор дифенилмегил 7р -(Х-( 3-тиенил ) -феноксикарбонилацетамидо -7об -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1- 5

-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (100 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют ацизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл) с охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют, растиргиот в порошок в простом эфире. В результате получают (что устанавливают тонкослойной хроматогра- фией) чистый 7р -(3-тиенил)-oi -феноксикарбонилацетамидо -7о1 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoнoвy n кислоту в виде порошка (38 мг) с т. пл. 108-111°С. Выход 50%.

3400 плечевой сдниг, 3325, 1788, 1745, 1705 )TJ -61,3+2,0° (с 0,517, ;СНС1з)... И р и м е р 28. В раствор дифенилметил 7р - Оксифенил- ci -(5-инданйл )-оксикарбонилацетамидо -7оС-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa (150 мг) в метиленхлориде (12 мл) добавляют анизол (0,4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при О-с в атмосфере азота. При перемешивании в течение 20 мин при 0°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют бензилом и вновь концентрируют. Остаток растирают в порошок в простом эфире и в результате -получают 70 -Т1 -оксифенил- oi - (5-инданил) -оксикарбонилацетамидо -7 оС -метокси-3-( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-каЕ5боновую кислоту в виде порошка (91 мг) с т.пл. 193-196°С (с разложением). Выход 76,5%.

liK:- im a, 3385, 1785, 1727, 1705, 1631,- 1613, 1595 см

УФ:X J; 271,5 (Е 12950), 276,5 ГЕ 12700) нм, (cL +1,3 + to,80, (ot ). -25,1 + 1,2°, (Л ) -5,2+1,2° fc 0,541, СН,ОН).

и м ер 29. В раствор дифенилметил 7 , -(3-тиенил )-оС -(инданил-5)-окси карбонилацетамидо -7«С -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa (97 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,3 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) с охлаждением льдом. После перемешивания в течение 1ч смесь концентрируют, остаток растирают в порошок в простом эфире и промывают простым эфиром. В результате получают 7| -( 3-тиенил )-oJ -( 5-инданил )-оксикарбонилацетамидо -70, -метокси-3- ( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде порошка (34 мг) с т. пл. 111-113°С. Выход 45%.

3406 плечо, 3335, 1789 1744, 1704 ( ОС ), -57,5+2,4 (с 0,402, CHClj ).

, 1768, 1680, 1612 смЛ УФ: jtMiO 271 нм (Е 9420).

tTlOllC

П РИМ е р 33. (СОВ - фталидилоксикарбонил).

; К раствору 7| -( oi - П-оксифенил-0 -карбоксиацетамидо)-7(С -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-кар6оновой:кислоты (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляют бромистый фталидил (83:2 мг.) с перемешиванием при о.хлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смес вводят в смесь этилацетата с водным раствором бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Этот органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают над. сульфатом магния и .выпаривают. Полученный осадок (1,39 г) подверга-. ют хроматографическому разделению, пропуская его через колонку, наполненную силикагелем (42 г), содержащим 10% воды, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензола с этилацетатом в соотношении 1:1, в результате чего получают порошкообразный продукт (1,06 г). Этот продукт включает изомер А (282 мг менее полярная фракция) и изомер В (164 мг более полярная фрация) у боковой цепи. Эти изомеры, могут быть выделены посредством препаративной тонкослойной хромато.графии с использованием силикагелевого адсорбента, осуществляя элюирование этилацетатом.

Изомер А. fTi(opn

Спектр ЯМР:8 ° °(3,20 с + 3,23 ЗН, 3,37 с ЗН, 4,40 ус 2Н, 4,63 ус 2Н, 5,05 ус 2Н, 6,8-8,0 м.

1790, 1750 плечо, 1700 см-.

Изомер В.

ЯМР:& 0 3,17 ус ЗН, 4,00 с 4,20-4,65 м 4Н, 5,03 ус 1Н, 6,7-8,

HKHJ.;;iJ 1790, 1750 плечо, 1700 см-.

Пример 34. (сов

ацетоксиметоксикарбонил).

1. К раствору 7fi-(oi - П-оксифе- . нил-ой -карбоксиацетамидо )-7od -метокси-3-(1-метилтетра зол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (550 мг) в М И-диметилформамиде (3 мл) добавляют ацетоксиметилбромид (0,2 мл) с перемешиванием при охлаждении льдом и смесь перемешивают

при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь разбавляют этилацетатом, промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором в указанном последовательном порядке, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок под;Вергают хроматографическому разделе1нию, пропуская его через колонку, наполненную силикагелем (2 5 г), содержащрм 10% воды,используя в качестве элюируклцего растворителя смесь бензола с этилацетатом в соотношении 1:1, в результате чего полу: чается ацетоксиметиловый эфир 7/3 ;-(сО -fi -оксифенил-и-ацетоксиме.токсикарбонилацетамидо)-7с -меток:си-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометилт1-оксадетиа-3-цефем-4-карбонвой кислоты (285 мг) в виде порош|кообразного продукта.

ЯМР:2,00 с ЗН, 3,47 +

с ЗН, (3,73 с + 3,77 с) 4,33 ус 2Н, гЬ2 ABq, 4,83 ус 1Н, 5,03 с 1Н, 4,07 с 2Н, 4,23 АВК . i(7HZ), 1, 4Н. 1790 плечо, 1760, 11690 см-.

2. После щелочной промцвки поручается небольшое количество моноацетоксиметилового сложного эфира у боковой цепи, который подверга;ется обработке дифенилдиазометаном :в результате чего получается дифенилметиловый сложный эфир 7 -(оС - П -оксифенил-ос -ацетоксиметоксика бонилацетамидо)-7«с -метокси-3-(1-метШ1тетраз6л-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефеМ-4-карбоновойкислоты.

ЯМР:2,00 с ЗН, 3,47

С ЗН, (3,73 с + 3,77 с) ЗН, 4-,17 с 2Н, 4,47 ус 2Н, 4,53 ус 1Н, 5,00 с 1Н, 5,73 с 2Н, 6,5-7,0 1790, 1730, 1705 плечо см

Пример 35.

ОСНч

VCHCONH

-С НдСОО O v

I .

CpOPh

CHjSTetr

т

соон

Соль натрия

К раствору 7р -(ос -П -ч -валерилоксифенил-о( -фенок.сикарбонилацетамидо)-7ос -метокси-3-( 1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,3 г в этилацетате (5 мл) добавляют 2,0 М раствор oL -этилгексаноата натрия в изопропаноле (3,28 мл) при , смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и разбавляют диэтиловым эфиром. Выпавший осадок извлекают путем фильтрации и промы.вают диэтиловым эфиром, в результате чего получается натриевая соль 7fl -(л -П -н -валерилоксифенил-ot -феноксикарбонилацетамидо) -меток си-3-(1-метилтетра зол-5,-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,72 г). Выход 73%. ЯМР:& ° ° }0,93 м ЗН, 1,58 м 4Н, 2,55 т (7HZ) 2Н, (3,33 с + t3r40 с) ЗН,, .3,80 с ЗН, 4,44 ум 4Н, 4,99 с 1Н, 5,40 с 1Н, 7,02-7,70 м .Принятые обозначения: Ph - фенил,, Tetr - 1-метилтетразол-5-ил, THF тетрагидрофуран, EEDQ - 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, Ру - пиридин, Et - этил. An - ацетон, Ви - бутил, РМБ -П -метоксибензил, DBU - 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундецен-5, NaEHA 2-этилгексаноат натрия, АС - ацети DMF - диметилформамид, PNB - паранитробензйл. ; П р и м ер 36.В раствор дифенилметил 7/5 п -оксифенил)-об - дифенилметоксикарбонилацетамидо -3-(1 метилтетразол-5-ил)-тиoмeтил-l-oкcaдeтиa-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa(137 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляют анизол; (0,3 мл) и трифтор уксусную кислоту (0,3 мл) при в атмосфере азота. После перемешива ния в течение 1 ч при смесь кон центрируют при пониженном давлении растирают в порошок в простом эфире промывают простым эфиром. В результате получают (Л -оксифенил -oi -карбоксиацетамидо -3-(1-метилте разол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде бесцветного порошка (81 мг), разлаг щегося при (130-142°С). т I ТУ 1 X иг 3400, 1787, 1720 см ИК: Nmax уф,СН,ОН 273 нм (е 7850). П р и м е р 37. К раствору трихлррацетилхлррида (536 мкл). в дихло метане (5 мл) добавляют раствор «, -( п -оксифенил )-об -дифенилметокси карбонилуксусной кислоты (869 мг), пиридина (256 мкл) и триэтиламина (221 мкл) в дихлорметане (10 мл), и смесь перемешивают при -50°С в течение 15 мин. К этому раствору добавляют по каплям раствор дифенил- метилового сложного.эфира 7А -амино-7«i -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) -тиометил-1-оксадетйа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,016 г) и пиридина (176мкл) в .дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивают в течение 45 мин при , в результате чего получают дифенилметиловый сложный эфир 7/i -.ot-(n -трихлорацетоксифенил)-о; -дифенилметоксикарбонилацётамид((,-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Тонкослойная хроматография: R 0,59; смесь бензол этилацетат в соотношении 2:1, силикагелевнй адсорбент распределяемый согласно Merck A.G. (60-F 254), Эту реакционную смесь разбавляют метанолом (20 мл) и промывают насыщенным .раствором бикарбоната натрия ( 40 мл) в течение одного часа при комнатной температуре и подвергают обработке с получением дифенилметилового сложного эфира 7R-fiiC-(n -оксифенил)-Л-дифенилметоксикарбонилацетамидо -7ос -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,57 г). Выход 93%. Этот продукт идентичен соединению, полученному способом согласно описанному в примере 36. Тонкослойная хроматография: 0,30; элюирующая смесь бензол---этилацетат в.соотношении 2:1. Силикагелевый адсорбент с распределением согласно Merck A.G. (60 - F 254).

Р: s з:

(б S

d о

X X

s о

I «

g

§

я

S

с:S

m S ж о

л)и ш к

нX

X е о

ео

о

Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей Формулы ОСНэ ,0 1.х АгОНСОКШ Lx jJ-CHaSHet сов Г - сов2 i-тиенил, 3-тиенил, фенил, где Аг И -оксифенил, п алканоилоксифенил или Я -тригалоидацетоксифенил, СОВ, и СОВ2- независимо друг от друга, свободная или защищенная карбоксильная группа Met - 1-метилтетразол-5-ил, их солей, о т л и ч а. ю щ и йили тем, что срединение общей формус я пы OCHj ,x#J-CM2SHet СОВ .где COBj и Het имеют указанные значения, подвергают ацилировани л арилмалоновой Кислотой общей формулы АгСН-СООН сов где Аг и СОВ имеют указанные .значения, j или ее реакционноспособным производСО ным, в присутствии конденсирующего агента и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободной кислоты, или в присутствии кислотного рецептЪра и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в эиде ее реакционноспособного производел ного и, если необходимо, когда СОВ и/или СОВ2 являются защищенными 05 карбоксигруппами, снимают защитные со о со группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

I

о s с

о R а s с в

ч я н

ь

(U

0)

я

я

Этялацетат

Таблииа2

Т а б л и ц а 3

г(О Cf

.s с;

q Ч

Б

41

14 Ацетил

15 Пропионил

16 Н-Бутирил

17 Изобутирил

18 Н-Валерил

Соединение

7

14

1786, 1730

15 16 17

1787, 1758, 1727

1788, 1753, 1735

1788, 1755, 1730

1785, 1753, 1725

18

1056903

а б л и ц а 8

Порошкообразования 120-125

Порошкообразования 111-117

Порошкообразования 104

Порошкообразования 104-112

Порошкообразования 99-108

Продолжение табл. 8

уф.г.СН,ОН л mnx

274

9500

9500 9900 8900

9150

274