оснз
Iо
AT CHCOHH -j-cooH COOH
CHiSHet
IS
Дифенилметил 7pi- ((-галоидарил- -эащищенный карбоксиацетамидо) -7о(.-метокси-3-гетероароматнческий тиометил-1-дотиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилах (1а) растворяют в дихлорметане и/или анизоле. К смеси добавляют трифторуксусную кислоту или раствор хлористого алюминия в нитрометане и перемешивают примерно при .
При использолании трифторуксусной кислоты реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растирают с эфиром, получают твердый продукт, который отделяют и держат под вакуумом, чтобы удалить оставшийся растворитель. Получают 7Р)-((1 -галоид-арил-о1-карбоксиацетамидо)-7А-метокси-3-гетероароматический тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновую кислоту ( 16) .
При использовании хлористого алюминия в нитрометане реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают соляной кислотой и экстрагируют водным бикарбонатом. Водный экстракт под кисляют до рН 1,5 и повторно экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор концентрируют. Полученный остаток растирают в растворителе, чтобы получить целевую свободную карбоновую кислоту (16).
Используемые условия реакции перечислены в табл. 3, физические константы продуктов табл. 3 приведены в табл. 4.
Подробное описание методики опыта 15 приведено ниже, чтобы наглядно показать методику опытов, приведенных в табл. 3.
К растору дифенилметил 7р).- (4-метоксибензилокси-2-фторофенил) -dlr -дифенилметоксикарбонилацетамидо -7о1-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) -тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата (10 г) в анизоле (20 мл) при -5°С добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают с простым эфиром (100 мл), смешивают с петролейным эфиром и размешивают. Осажденный порошок собирают фильтрованием получая 7(-(JL- (2-фторо-4-оксифенил)-(карбоксиацетамидо -7оС-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновуюкислоту (5,44 г 100% выход).
п-Метоксибензил в 4 положении галоидарила и дифенилметиловую карбоксизащищающую группу убирают в указанном способе, получая как свободную оксигруппу, так и свободную карбоксильную Группу, соответственно.
Пример 3 (образование соли).
А. К раствору 7р)-(ot-(4-окси-2-фторофенил)-1 -карбоксиацетамидо -7 (-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты (14,9 г) в метаноле (60 мл) добавляют по каплям раствор 2-этилгексаноата натрия (0,138 моль) в метаноле (69 мл) и смесь разбавля0ют, добавляя по каплям этилацетат (650 мл) в течение 10 мин. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и простым эфиром и высушивают, получая соот5ветствующую двухзамещенную натриевую соль (выход 11,1 г, 68,1%).
Слектр VlK-. 3175, 1770, 1680, 1610, 1501 см--.
Спектр ЯМР:(5°лО(3,508 + 3,55S)3H, (4,01 + 4,25)ABq(13ru)2H, 4,OOS ЗН,
0 4,50ers 2Н, (5,10 + 5,13S)1H, 6,47-7,47tn ЗН.
Б. Соединения I, имеющие свободные карбоксильные группы в 4 положении, растворяют в водном бикарбонате
5 натрия, чтобы получить раствор их натриевой соли, разбавляют до нужной концентрации, доводят значение рН до 7 и подвергают анализу обычным способом на агаровой чашке. ПрепараDты проявляют сильное антибактериальное действие против различных штампов грам-отрицательных и грам-положительных бактерий.
Получение исходных галоидарилмало5новой кислоты или ее реакционноспособных производных (формулы Ш}
П р и м е р 4.
А. К раствору 4-окси-2-фторофенилуксусной кислоты в хлористом метиле0не добавляют по каплям раствор дифенилдиазометана в н-гексане. Туда же добавляют небольшое количество ледяной уксусной кислоты. Смесь концентрируют, получая соответствующий дифенилметиловый сложный эфир. Про5дукт растворяют в ацетоне и к нему добавляют 1,3 эквивалента хлористого п-метоксибензила, 1,2 эквивалентов йодистого натрия и 1,2 эквивалентов карбоната калия. Смесь перемешивают
0 при в течение 12 ч и после удаления неорганического соединения ее экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют, остаток кристаллизуют из , получая дифенилме5тил 4-п-метоксибензилокси-2-фторофенилацетат. Смесь раствора н-бутиллития в гексане (2,3 моль/л, 45,13 мл), днизопрспиламина (14,55 мл) и тетрагндрофурана (250 мл) перемешивают при -5°С в течение 10 мин.
0 Туда же добавляют раствор вышеуказанного продукта (23,7 г) в тетрагидрофуране при -55с. Смесь перемешивают при -55с в течение 30 мин, а затем нагревают до после добавления
5
порошка сухого льда. Смесь выпаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток растворяют в этилацетате и промывают ледяной водой и 10%-ной соляной кислотой (85 мл). Органический слой промывают, высушивают и выпаривают, получая монобензгидрил 4-п-метоксибензилокси-2-фторфенилмалонат(27 г).
Спектр ЯМР: ( 3,78 S ЗН, 4,93 а 2Н, 5,00 S 1Н; 6,87 S 1Н, 6,467 , 3 5 m 1 7 Н .
Тонкослойная хроматография: Rr, 0,43 (этилацетат/силикагелевая пластинка).
Аналогичным образом монобензгидрил 2-п-метоксибензилокси-4-фТорофенилмалонат можно получить, заменяя 4-окси-2-фторфенилуксусную кислоту 2-окси-4-фторфенилуксусной кислотой.
Б. п-Хлорфенилацетонитрил получают реакцией хлористого п-хлорбензила с цианидом натрия в диметилсульфоксиде и подвергают кипячению с обратным холодильником с гидратом окиси натри в этаноле,чтобы получить п-хлорфенилуксусную кислоту. Кислоту подвергают кипячению с обратным холодильником с гидратом окиси натрия в этаноле, чтобы получить п-хлорфенилуксусную кислоту. Кислоту подвергают этерификации дифенилдиазометаном, чтобы получить дифенилметил п-хлорфенилацетат (т.пл. 107-108°С). Сложный эфир (1 г) растворяют в тетрагидрофуране. К этому раствору добавляют по капля м раствор диизопропиламина (1,04 мл) и }Т-бутиллития (0,48 г) в смеси гексана и тетрагидрофурана (20 мл) Смесь перемешивают при -10°С в течение 20 мин, а затем еще 1,5 ч после добавления сухого льда. Реакционную смесь смешивают с 10%-ной соляной кислотой при охлаждении и экстрс1гируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток перекристаллизуют из бензола, получая монобензгидрил-4-хлорфенилмалонат (выход 942 мл, 83%); т.пл. 138-139°С. .. . „
Спектр ИК:) 3200, 1745,,
1710 . СССВг
Спектр ЯМР; (Урру 4,17 S 1 Н,: 4,70 S 1Н; 6,87 S 1Н; 2-7,4 m 14Н.
Аналогичным образом получают монобензгидрил 2-хлорфенилмалонат, монобензгидрил 3-хлорфенилмалонат и монобензгидрил 2-фторфенилмалонат, заменяй п-хлорфенилацетонитрил соответственно о-хлорфенилацетонитрилом, м--хлорфенилацетонитрилом и о-фторфенилацетонитрилом.
В. При ледяном охлаждении добавляют по каплям монохлористого моноэтилоксалата (10,5 г) к раствору хлористого алюминия (10,5 г) в нитробензоле (30 мл). К раствору добавляют . по каплям 2-хлор-5-фторанизол (8,4 г). Доела 30 минут смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Перекристаллизация из смеси эфира и н-гексана дает этил-4-метил-3-хлор-6-фторфенилглиоксалат(т.пл. 84-85°с). Смесь глиоксалата
5 (5,21 г), этиленгликоля (28 мл), гидрата окиси калия (4,5 г) и гидразин моногидрата (2,85 мл) нагревают при 155-158°С в течение 1,5 ч затем при 220°С в течение 2 ч и выливают в воду. Смесь промывают эфиром, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракт выпаривают. Полученный остаток перекристаллизуют из дихлорметана, получая З-хлор-4 -окси-6-фторфенилуксусную кислоту
(т.пл. 137-138°С). Часть кислоты (0,615 г) суспендируют в дихлорметане (15 мл) и этерифицируют дифенилдиазометаном, получая кристаллы соответств ющего дифенилметилового
и сложного эфира (т.пл. 121-122 С).
Сложный эфир (371 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и выливают в смесь диизопропиламина (0,56 мл,),
5) тетрагидрофурана (20 мл) и раствора н-бутиллития в гексане (1,6 М, 2,5 мл) при -60°С. Смесь .перемешивают при температуре от -60 до 20°С в течение 20 мин, охлаждают до
0 -50°С и смешивают с сухим льдом. Через 10 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин при же температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом. К полученному остатку добавляют ледяную воду и этилацетат. Смесь под1 исляют до рН 3 с поглощью 10%-ной соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток кристаллизуют из смеси бензола и гексана, получая дифенилметил 3-хлор-6-фтор-4-оксифенилмалонат (выход 365 мг, 88%); т.пл. 100-103°С.
Спектр 4,94 S; 6,69d (3 10,5 гц) 1Н; 6,89 S 1Н; 7,1-7,5м 11 Н.
(С
а
S
с; юre
EH
п
со
гм
VD
ел
1Л
°1
1Л tH 1X1
о со
r-l 00
1Л Г-(N
f
о
о
о
CS
о го
1Л
о
1Л
1Л
о
о о
N
I
М (N
fS
о
о
о VO
CN
1Л
о
о
п
чVD
о ю
VO N
U5
чо
VO 00
го (N
tN
о
CN VO
о
tN
(N
(N Ч
LO
о ю т-(
ГМ
о о о
fN)
tr
f)
n
Г--n
1Л
1Л
тН
ш
LO
0
CTi
о
тН
О
о из
«
1Л
VD
00
о
п н
CN)
о
о
VD
со
Г-VD1Л
ГО о
о
tH 1Л
1Л
00
1Л
CN1 тЧ
о
(У.
гН
Ч
m
гН
1Л тг.
О
о
гп
о
о 5 i
fN I
со
1Л
CN Э
Ч
Гч)
OJ
о о
о
о
О VO
о о
kO (N
CN
Ч1Г)
п
CV1
чVDЧ00
1Л
л
(N
см
ГГ
CN СО
о
о
ш г гVO
р го я рел.г
гН
(fl
х
0)
е
I
0) (fl
EH а
го ч гп «e- г
о
CN
гтН
оо
о го
гчо
ггН
гН
оо
О СТ.
гг-1Л
rd
X
и) с
1Л «3
о
04
оо
1Л Э
о
1Л
in
см г
(N ГгЧ
О Ti
ел fГ
«
33
ш
в R t:) X то у б О t; - EH п н
О N Г
1Л
п оо
(N (
N Г (N
о 1Л
Г- in
ОО
а тгн
оо tTi г- iri
г г
vH
Оin
о 1Л
о о о (N
г-(f гм
OJ пг 4D
ч- 1)
ГОгН П П тЧ
rj
Р
m
Ol
s a
О O1
r
rco r
rco
о
IN
О N
о in
o
ЧО Ol
Ч
о
r
Ч
Гm n vo
ч1Я M
vo
Ч
fN
CM
rg
in
о
о
О
ГО
rn
ч0-)
о
о,t о ло и. п -
о
о о
(N
го
о о
о о «
о о го
о о
о о
о о
о о
о о чЧ
го
1Л (N
1Л
1Л л тН
in
5Н
00
N
о со
о
о
1Л
гCTi
о ITS оо
1Л 1Л
О
го
п
о го
О
о
З
о о
о о
, -Ч
о о
о о чЗin t-l
00 00
t-t
о о
о о
ччо
1Л
1Л Г-го
id ч
го
го
го го го
го
о о о
о
о го го f го
го
о о
о о го 1Л о
ГГ, о
о
CN
о о о
о о го
in о
о
го Т
tN
in о
in чVO СП
N
о
N T3
(U
(- ffl s л
Ж
(Д.-.
Ln Q
.-. О О
X г
гп 1Л Q
(Л О
г -- +
гп
fNl
ст
со
г
о З
О
1Л см (N
(N Г гГО
о
ел
to
. - J3t-
X PI - го 1Л
vi- ж
го го
Ln .-
а: го
го Гч| 1-0
i- ,1
«З Г го
- гм го
го . -.
Г-С со
о1Л f1 см
00rN Н
г
Г 1Л
1Л
г-нгН гН
с о
О:Л С
со гсо г
со го
ОfN С 1 VD
ГОГ v
ГОt-i
О о
30 о f
d с
о с 00
00
m
О о OO H
r- VO
о о 1Л U fM «Н m r tn
n T-l гН
H
1Л 4D
CO
VO
00
Tt
in
-r
m о
m о
О
о го о ra
iH Г
о со
1Л 1
ОО 3
CTi
г- о
oo r
г-
I- гГ
vH -
Г«H
is
о с
-о
I-
й
ст
00 (N m
in 45
ол
N
.-о п п .-о
n
Формула изооретения
Способ получения производных 7|i -галоидарилмалонамидо- 7 -метокси-3-гетероцикли:1Тиометил-1-детиа-1-окса-3-Цефем-4-карбонсвой кислоты или ее производных общей формулы I
ОСКэ
АгсмсодаН-
1/
СОА
°СОБ
где А г означает
Hdl Hfll Но ГI CFj
Hal
(
(J.r/, V/.
ч/
RO
В которых Hal и , независимо друг от друга атом галогена, RO - окси- или анизилоксигруппа;
СОА и СОВ - оба карбоксигруппа, или СОА и СОВ - аралкилоксикарбонил,
Het - 1-метил-5-тетразолил, 1,3, 4-тис1диазол-2-ил или 5-метил-1, 3 , 4-тиадиазол-2-ил, или если СОА и СОВ - карбоксигруппа, их солей с орга1;ичёскими или неорганическими основаниями, отличающийся тем, что защищенную 7&-амино-7о(.-метокси-3-гетероциклилтиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновую кислоту общей формулы IT
О КгИНГ - 3i|
J-n- CHtSHrt :
, о Т
сов i
где СОВ - аралкилоксикарбонил и Met имеет значения, указаЕ1ные выше, обрабатывают ацилирующим агентом сбщей формулы 1II
АгСНООН I I I
I
СОА
или его реакционноспособным производным,
где СОА - аралкилоксикарбонил и Аг имеет значения, указанные выше, в органическом растворителе в присутствии основания при температуре от О до -2оС и выделяют целевой продукт, где СОА и СОВ - аралкилоксикарбонил или в случае необходимости удаляют аралкильные защитные группы, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или в случае необходимости его переводят в соль обработкой органическим или неорганическим основанием.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
№ 2464302/23-04, кл. С 07 D 498/04, 1976.
Приоритет по признакам:
25,08.77 при Het - 1,3,4-тиадиазол-2-ил или 5-м.етил-1 , 3 , 4 тиадиазол-2
