Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1984 года по МПК C07D501/57 A61K31/545 A61K31/546 

Изобретение относится к получени новых производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине. Известен способ получения биологически активных производных цефало спорина формулы А СОНН J оЬгл снгв-1Ч ° сооя где R - 1-метилтетразол-5-ил, 1-карбоксиметилтетразал-5-ил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил RJ - атом водорода или оксигрупп Rj , R и RJ - каждый, атом водо рода или окси- или ацетоксигруппа, или их солей, который заключается в том, что соединение общей формулы В СН -СОШ :Г ТШг (%5в которой Н и R имеют указанные з |чения, или его соль, подвергают взаимодейс вию с соединением общей формулы В В которой RJ , R и, Rg имеют Указанные выше значения, или с его реакционноспособным произ водным, и процесс ведут в инертном растворителе при температуре от -50 до 50 С, с последующим выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли ij . Процесс предпочтительно ведут в присутствии основного или силилирую щего агента. Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Цель достигается основанным на известной реакции способом получения цефалоспоринов- общей формулы I сош-сн-сога ocHj . S JLi CHi-Rt соон где R - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении 1 метилом, этштом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом Rj - водород или оксигруппа, Rj независимо друг от друга водород или хлор, метил, окси-, ацетокси-, метокси-, бензилокси-, нитро-, этоксикарбонилокси- или трихлорэтоксикарбонилоксигруппа, причем по крайней мере два заместителя из ЕЗ - RU - водород, или их фармацевтически приемлемых солей, который заключается в том, что соединение формулы II - СН-С01Ш ОСНз Ъа ,-i где R. и RJ имеют указанные значения. или его соль или гидрат подвергают взаимодействию с соединением формулы III. где RJ - R имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемор соли. Реакцию проводят в инертном рйстворителе при температуре от -50 до

50 С, предпочтительно от -20 -до 30 С в присутствии или в отсутствие основного реагента или силилирующего агента.

HHeptHbiMH растворителями могут быть ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, диметилформамид, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, этилацетат или их смеси.

Основными реагентами могут быть, например, щелочные гидроокиси, такие как гидроокись натрия или калия, бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия или калия, амины, такие как триэтиламин, пиридин, диметиланилин или N-метилморфолин.

Силидирующими агентами могут быть например, N,0-бис(триметилсилил)ацетамид, гексаметилдисилазан или триметилсилилацетамид.

7 j (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо { -7а-метокси-З-(1-карбоксиметил-5-тетразоил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7а-метокси-3-( 1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

(6, 7-Диацетоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамдо -7а-метокси-3- 5-карбоксиметил-2-(.1,3,4-тиадиазолил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

(6,7-Диацетоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифеннл)ацетамдо}-7а-метокси-3- 5-карбоксиметил-2-(1,3,4-оксадиазолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединения формулы X, полученные по предложенному способу, проявляют высокую противомикробную активность и являются эффективными против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Особенно эффективны эти соединения против таких бактерий, как Pseudomonos aeruginosa, Serratia marcescens и т.п., которые вызывают тяжело протекающие заболевания, а также против бактерий, продуцирующих р-лактамазу.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Величина острой токсичности (доза, вызывающая 50% смертности при пероральном введении мьш1ам) вьше

5 г/кг для следующих соединений, полученных по изобретению:

7A- ;D-2-(6, 7-Диоксйхромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо | -7о6-метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

(6,7-Диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7(Х-метокси-3- 5-метил-2-(1,3,4-тиадиазолил) тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Динатриевая соль (6, 7-диоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7о6-метокси-3-(1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксамидо -2-(4-оксифенил) ацетамидо - 7()-метокси-3-(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

7р-(,7-Бис(2,2,2-трихлорзтокси-карбонилокси)хромон-З-карбоксиамидо}-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7с|С-метокси-3-( 1-метил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

,7-Диоксихромон)-3-карбоксамидо -2-(4-оксифенил)ацетамидо -З- 5-карбоксиметил-2-(1,3,4-тиадиазолил) тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Пример 1. (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2- (4-оксифенил) ацетамидо -7о(,-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

А. 6,7-Диацетоксихромон-З-карбоновая кислота, хлорангидрид.

Смесь 18,4 г 6,7-диацетоксихромон-3-карбоновой кислоты, 450 мл бензола, 8,6 г хлористого тионила и 3 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 300 мл гексана и выделившийся осадок вьщеляют фильтрацией. Таким образом получают 17,6 г целевого продукта.

ИК- спектр поглощения (, нуджол): 1780, 1755, 1660, 1625.

Б. (6,7-Диацетоксихромон,-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)аце тамидр -7(-меток си-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7Я- о-2-амино-/4-оксифенилацетамидо -7о(,-метокси-3-( 1 -метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксуснрй кислоты (150 мг) суспендируют в этилацетате .(7,5 мл). К суспензии, добавляют при 0°С и перемешивании К,0-бис(триметилсилил)ацетамид (417 мкл) и после перемешивания в т чение 15 мин при 05 С добавляют 78,2 мг указанного хлорангидрида кислоты (А) и смесь перемешивают пр О С в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добавляют 100 мл этнлацетата и смесь последовательно йромываю порциями :по 20 мл 0,5 н. соляной кислоты, дважды дистиллированной во дой и насыценным водным раствором хлористого натрия. Вьщелившийся орг нический слой отделяет и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой, остаток раствор ют в ацетоне (15 мл) и оставляют вы держиваться в течение ночи. Растворитель удаляют перегонкой, остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Образовавшийся таким образом осадок вьщеляют фильтрацией, получа 150 мг неочищенного продукта, который очищают тонкослойной хроматогра фией насиликагеле, получая 79 мг Т.пл. 175-185 С целевого продукта (разложение). Т Элементный анализ для С С Н . Вычислено,%: 49,81 3,67 Найдено, %: 48,25 3,58 11,2 ИК-спектр поглощения, (см ,нуджол): 1770-1790, 1715, 1670, 1620. ЯЙР-спектр, (млн.доли, диметилсульфоксид - d): 2,34 (ЗН, синглет 2,36 (ЗН, с); 3,40 (ЗН,5), 3,34(1Н (3, 3 18Н), 3,66 (1Н, d , 3 18Hz.); 3,90 (ЗН,5), 4,12 ( , 3 13Н7)-, 5,06 (1Н,5 ), 5,68 (1Н, (3,3 8Н2:); 6,73 (2Н, d , Л 8,)1 7,30 (2Н, d , а 8,5Hz) j7,86 (1Н,5), 8,02 (1Н,3), 9,03 (1Н 5); 9,03 (1Н,5 ). Пример 2. 7р- В-(7,8-Диаце токсихромон-3-карбоксиамино)-2-(4-оксифенил) ацетамидо -7о6-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. А. 7,8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид. Смесь 9,5 г 7,8-диацетоксихромон-3-карбоновой кислоты, 2,6 мл хлористого тионила, 0,1 МП диметилформамида и 300 мл бензола кипятят 1,5 ч с обратным холодильником, затем дополнительно добавляют 2,6 мл хлористого тионила и 0,1 мл диметилформамида. Весь объем кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 1 ч. После этого растворитель отгоняют при перегонке, остаток растирают в порошок с н-гексаном. Полученный твердый порошок вьщеляют фильтрацией. Таким образом получают 9,3 г целевого продукта. ИК-спектр поглощения ( ,нуджол): 1780, 1770, 1670, 1620. Б. (7,8-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7с -метокси-3-(1-метил-5-тётразолш1)тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7| - п-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо-7дС-метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) суспендируют в 7,5 мл этилацётата, к ней добавляют N,0-бис(триметилсилил)ацетамид (417 мкл) при и перемешивании. К полученной смеси добавляют хлорангидрид кислоты (78,2 мг), который был получен (А), и весь объем перемешивают при С в течение 3 ч. Реакционный раствор после добавления к.нему 100 мл этилацётата последовательно промьшают порциями по 20 мл 0,5 н. соляной кислоты, дважды дистиллированной водой и насьвценным водным раствором хлористого натрия. Оставшийся осадок после удаления из него растворителя при перегонке растворяют в 15 мл ацетона и оставляют раствор в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из раствора, остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 98 мг неочищенного продукта, который промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5, получая 69 мг целевого продукта. Т.пл. 175-190° С. Элементный анализ для Cj, H/j, NjO, S2 Вычислено,%: 49,81 Найдено,%: 49,24

ИК-спектр поглощения Хсм, нуджол): 1770-1970, 1715, 1670, 1615..

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -(,). 2,37 (3H,5)i 2,43 (ЗН,5 ); 3,40 (ЗН .5), 3,6 (2Н, Ь); 3,89 (3H,S )i 4,16 (1Н,а , : 13Нг:), 4,36 (1Н, d,a 13Н2 )i 5,06 (1Н,5 ); 5,67 (1Н, D ВН-г ), 6,73 (2Н,3 ,3 8,5Н4 ); 7,30 (2Н, d ,3 8,5Нг ), 7,55 (1Н, а ,3 9Н2); 8,10 (1Н, },а 9Йг), 8,99 (1Н, 5 ).

Пример 3. 7| - 0-2-{6,7-№оксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо2 -7о,-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

А. 6,7- Диоксихромон-3-карбонш1хлорид.

В течение 1 ч кипятят с обратным холодильником смесь 888 мг 6,7-диоксихромон-3-карбоновой кислоты и 25 мл хлористого тионила. Затем из реакционной смеси удаляют перегонкой весь непрореагировавпшй хлористый тиснил. К остатку добавляют бензол и смесь подвергают перегонке. Остаток растирают в порошок с дихлорметаном, получая 719 мг целевого пррдукта.

ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1780, 1765, 1645, 1625.

Б. 7((6,7-ДиоксихромонтЗ-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ -7оС-метокси-3-( 1 -метил-5-тетразолил)тиометип)-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7р- В-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7о1,-метокси-3-( 1-метил-5-тетразолш1)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата и добавляют в суспензию при О С и перемешивании 41) мкл Ы,0-бис(триметилсилил)ацетамида. К образовавшейся смеси добавляют при О С и перемешивании полученный (А) хлорангидрид диоксихромон-3-карбоновой кислоты (58 мг). Еще раз добавляют 417 мкл N,0-биc(тpимeтштcилил)aцeтaмидa и все количество перемешивают при О С в течение 3 ч. После добавления 150 мл этилацетата к реакционному раствору смесь последовательно промывают порциями по 30 мл 0,5 н.соляной кислоты, дважды дистиллированной водой и насьш1енным раствором соли. Из смеси выделяют органический слой.

высушивают над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Полу сенный таким образом остаток растворяют в ацетоне (30 мл) и оставляют в течение ночи при комнатной температуре. После удаления фильтрацией небольшого количества нерастворимого вещества растворитель отгоняют. К остатку добавляют этиловый эфир, чтобы провести растирание в порошок остатка. Таким образом после фильтрации получают целевоевеществои( 105 мг). Т.пл. 160-185 С (.разложение). Элементный анализ для

.Вычислено,%: 48,94 3,54 13,78 Найдено,%46,42 3,38 10,38

ИК-сцектр (см, нуджол): 17701780, 1710,.1665, 1615,

ЯМР-спектр (млн.доли, даСО - d ): 3,40 (ЗН,5); 3,89 (ЗН,5)-, 4,11 (1Н, с}, О 13HZ ), 4,34 (1Н, d ,J 13Нг )J 5,04 (1Н, 5 ); 5,64 (1Н, d, Q SH-i ); 6,73 (2Н, d , Д 8,5 Иг), 6.97 (1Н,)), 7,29 (2Н,

а, 3 8,5нг); 7,39 (1H,S);

8,95 (1H,S ).

П р и м е р 4. 7((7,8-даоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо -7с/1 -метокси-3,-( 1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

А. 7,8-Диоксихромон-З-карбонилхлорид.

7,8-Диоксихромон-З-карбоновую кислоту (6,6 г) кипятят в смеси с 25 мп хлористого тионила в течение 1ч. Оставшийся в реакционной смеси непрореагировавший хлористый тионил отгоняют и после добавления к остатку бензола смесь снова подвергают перегонке. К остатку добавляют н-гексан, чтобы провести растирание остатка в

порошок. После фильтрации получают 7,2 г целевого продукта. . ИК-спектр поглощения (, нуджол) : 1775, 1660, 1620.

Б. 7/3- D- ( 7,8-Диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ -7о(,-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометш1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7 -Со-2-амино-2-(4-оксифенип)ацетамидоЗ-7Л-метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата. К этой суспензии при О С добавляют при перемешивании 417 мкл Н,0-бис(трметш1сш1ил)ацетамида и к полученной смеси добавляют при О ° С и перемешивании 58 мг полученного (А) 7,8-диоксихромон-3-карбонилхлорида. Вводят дополнительно 417 мкл N,0-биc(тpиметилсилил)ацетамида и все количество перемешивают при О С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 150 мл этилацетата. Смесь последовательно промывают порциями по 30 мл 0,5 и. соляной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насьпценного солевого раствора. Выделенный органический слой высушивают над сульфатом магния, а затем отгоняют из него растворитель при перегонке. Остаток растворяют в 30 мл ацетона и оставляют раствор при комнатной температуре в течение нqчи. Небольшое количество выделившегося нерастворимого вещества удаляют при фильтрации и растворитель отгоняют из фильт рата. Оставшееся вещество растирают в порошок с этиловым эфиром и получают 88 мг неочищенного продукта. Последний растворяют в смеси этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 1:1:1 по объему. После удаления нерастворенного вещества фильтрацией фильтрат концентрируют и оставшееся вещество растирают в по рошок с этиловым эфиром. Полученное твердое вещество промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в объемном соотношении 8: 1:1 . Получ ают 21 мг целевого продукта. Т.пл. 170-200° С (разложение).

Элементный анализ для

CjgHijN O Si

С Н N

Вычислено,%: 48,94 3,54 13,78 Найдено,%: 43,08 3,26 9,03 ИК-спектр поглощения (, нуджол): 1770-1780, 1710, 1665, 1615

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО - f-): 3,40 (ЗН,5); 3,90 (ЗН,5); 4,13 (2Н, d, J 13Н7: ), 4,34 (1Н, d ,3 13Н2 ); 5,05 (1Н,5 ); 5,64 (1Н,( , 3 7Hz); 6,73 (2Н, d , а 8,5Hz ), 7,04 (1Н, d , 1 9Hz ); 7,30 (2Н, а,1 8,5Нг; ); 7,51 (1Н,с , Г)

9Н7: )i 8,91 (1H,S ).

Пример 5. 7((6,7-Диоксихромон-3-карбоксимидо)-2-фенилацетамидоЗ -7о -метокси-3-ацетоксимети -З-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль.

А. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -7о,-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7р-(В-2-амино-2-фенилацетамидо)-7з6-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и три торуксусной кислоты (700 мг) суспендируют в этилацетате (35 мл). К этой суспензии добавляют при О С и перемешивании 2,2 мл М,0-бис(триметилсилил)ацетамид (2,2 мл). Через 10 мин добавляют 305,5 мг полученного (А) 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при О С и затем в течение 2 ч при 15 °С.

К реакционной смеси добавляют 700 мл .этилацетата и все количество последовательно промывают порциями по 140 мл 0,5 и. соляной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насьш1енного водного раствора хлористого натрия. Отделившийся органический слой вьщеляют и высушивают над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют из смеси и остаток растворяют в ацетоне (70 мл), а раствор оставляют при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют, из раствора, остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Твердую массу промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5 по объему. Получают 181 мг целевого продукта. Т.пл. 200250 С (разложение).

Элементный, анализ для

C HjjN-jO jS

С Н N

Вычислено,%: 54,46 3,94 6,57 Найдено,%: 48,85 3,73 6,83 ИК-спектр поглощения (см ,нуджол): 1780, 1730, 1710, 1665, 1635. ЯМР-спектр (мли.доли, 7IMCO - d ) :

2,00 (ЗН,5 ); 3,18 (1H,d , 3 18Hz )

3,41 (ЗН,5 ); 3,52 (1Н, d , J

18Н2 ); 4,60 (1Н, d , 3 13Н );

4,90 (1Н, d , J 13Н2; ); 5,11 (1Н,

3); 5,81 (1Н, d ,а 7,5 Н- ),

6,98 (1Н, 5 ); 7,1-7,6 (5Н,1п);

7,40 (1Н, 5)-, 8,86 (1Н, 5 ).

Б. Натриевая соль полученной (А)

карбонЪвой кислоты. 11.10 Полученную (А) карбоновую кислоту (30 мг) растворяют в 1,2 мл тетрагидрофурана. К раствору при перемешивании добавляют 94 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагидрофуране. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и промывают тетрагидрофураном. Таким образом получают 24 мг целевого продукта. Т.пл, 200-230° С (разложение). Элементный анализ для C2,H24N NaO.S С Н N Вычислено,%: 52,65 3,66 6,35 Найдено,%: 48,84 3,56 5,60 ИК-спектр поглощения (см , нуджол): 1765, 1730, 1665, 1610,1630. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -d,) 1,99 (ЗН,5 ), 2,96 (1Н, d ,J 17Н7;),- 3,43 (ЗН, 5 ); 3,50 (1Н, d 3 17Нх); 4,67 (1Н, d ,: 12Н7 ) 4,86 (1Н, d ,J 12Н2); 4,95 (1Н, 5); 5,86 (1Н, d ,D 7,5Н2); 6,97 (1Н, 5 ), 7,37 (1Н, S ), 7,1-7,7 5Н,гп); 8,83 (1Н, 5 ). В. Динатриевая соль полученного (А) соединения, т.е. натриевая соль 7р)(6-окси-7-натрийоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -7(i-меток си-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученное (А) соединение (30мг) растворяют в 0,6 мл диметилформами-i да. К полученному раствору при пере мешивании добавляют 282 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгекса новой кислоты в диметилформамиде. Полученный-раствор по Каплям вводят при перемешивании в 7 мл этилацетат Образовавшийся осадок вьщеляют фильтрацией и промывают этилацетатом Получают 20 мг целевого продукта. Т.пл. 200-230° С (разложение). Элементный анализ для C2qH28N Na20 2S СНN. Вычислено,%: 50,95 3,39 6,15 Найдено, %: 47,17 3,78 5,34 ИК-спёктр поглощения (см , нуджол): 1765, 1730, 1665, 1610-1630. ЯМР-спектр (млн.доли, ДГ-1СО -д): 1,98 (ЗН, 5 ); 2,92 (1Н, d,, О 17Н); 3,38 (1Н, d ,:i 17Н2;); 3,42 (IH, 5 )-, ,68 (IH, d .3 12H2:); 4,82 (1H, d , :) 12H)V 4,92 (IH, 5 )-, 5,84 (IH, d ,3 8Hz); 6,04 (IH, S ); 6,94 (1H.5) 7,2-7,7 (5H, Wo), 8,54 (1H,6 ), 9 Соединения по примерам 6-12 получены аналогично примерам 1-5. Пример 6. (7,8-Диоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-фенил-ацетамидо - метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Вькод 18%, т. пл. 200-240° С (разложение) . Элементный анализ для C2C) С Н Вычислено, %: 54,46 3,96 6,57 Найдено, %: 52,75 4,01 6,23 ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620. уЧМР-спектр (мин.доли, ДМСО -dj,): 2,00 (ЗН, 5 ), 3,19 (1Н, d , J 18Ht); 3,42 (ЗН, 5 ); 3,52 (1Н, d,: 18а2); 4,6i (IH, d , :$ 13Н2;); 4,88 (IH, d ,:) i8fl); 5,11 (IH, 5 ); 5,81 (IH, d , 3 7,5H2); 7,03 (IH, d , 3 B,5.Ez} 7,1-7,6 (6H, m ); 8,93 (1H, 5 ). Пример 7. (5-MeTOKсихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо - 7а|,-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Выход 57%, Т.пл. 170-195 С (разложение) . Элементный анализ для сН Вычислено,%: 50,77 Найдено, %: 48,78 ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1770, 1730, 1670, 1620. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -dg ): 3,40 (3H,5)J ,3,90 (6Н, 5 ), 4,10 (1Н, j ,11 13Н), 4,36 (1Н, d, 3 13Hz); 5,07 (1H, 5 ), 5,64 (IH, (3 Л 7,5H)-, 6,75 (2H, d, 3 8,5 Нг); 7,08 (IH, d ,3 8H2), 7,20 (IH, d ,3 8H)-, 7,30 (2H, d , J 8,5H2)i- 7,76 (IH, 1,0 8H2), 8,85 (IH, S ). Пример 8. Натриевая соль 7A- в-2-(5-метоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7Ы метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 88%, Т.пл. 200-230° С (разложение) . Элементный анализ СНN Вычислено, %: 49,24 3,58 13,40 Найдено, %: 49,01 3,64 12,56 ИК-спектр поглощения (, нуджол): 1760, 1670, 1610. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -сЗ) 3,41 (ЗН,б), 3,89 (ЗН, 6 ), (ЗН,S); 4,25 (2н,Ъг. ,6 ); 4,88 (1Н, 5 ); 5,68 (1Н, d ,3 7H2)v 6,75 (2Н, d ,Л 8,5Нг), 7,, d ,d ), 7,21 (1H,d :} ), 7,30 (2H,d ,j 2,5Нг); 7,77 (1Н, t , :j 8Hg),85 (1H,S П p и м e p 9. (XpoMOH-3-карбоксамйдо)-2-(4-оксифенил)аце тамидо -7о -метокси-3-(1-метил-5-тетраэолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Выход 34%, т. пл. 175-200 С (ра ложение). Элементный анализ для CjgHj ,S, . . СНN Вычислено, %: 51,24 3,71 14,73 Найдено,%: 49,J2 3,90 11,62 ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1770-1790, 1710, 1665, 1615. 51МР-спектр (млн. доли, ДЖ10-) 3,40 (3H,S ); 3,90 (ЗН, 5 ); 4,13 (1Н, d ,3 13Нг),- 4,36 (1Н, ci, а 13Н2), 5,06 (1Н,5 ), 5,68 (1Н, d , Л 7Hz),- 6,75 (2Н, d, Л 8,5 HZ); 7,31 (2H,d , J 8,5Н2 ); 7,4-8,1 (3H,m ), 7,18 (1Н, kti , d , SHj), 9,04 (1H, S ). .Пример 10. (6-Нитр хромон-3-карбоксамидо;)-2-фенш1ацета ДЧ1 « ®° 3 ЗЦ ° ™ -цефем-4-карбоновая кислота. С (раз Выход 56%, т.пл. 140-150 ложение). Элементный анализ для C2uHj N O Вычислено,%: 52,50 Найдено, %: 52,01 ИК-спектр поглощения жол): 1775, 1740, 1720, 1670, 1620. ЯМР-спектр (млн.доли, даСО -d) 2,00 (ЗН, 5 ); 3,21 (1Н, d ,3 18Н2), 3,43 (3H,S ), 3,54 (Ш, d,3 18Hz); 4,63 (IH, d ,3 13Нг), 4,92 (IH, d ,; ГЗНд), 5,14 (IH, S ), 5,86 (IH, d , Л 7,5H ); 7,2-7,7 (5H,Yn ), 8,05 (IH, d ,3 - 9H2)-, 8,66 (IH, a., Л 9Нг,. 2,5 Нз); 8,87- (1H,jj , :i 2,5H),- 9,13 (IH, 5 ). Пример 11. (7-Хлор хромон-3-карбоксиамидо)-2-фенилацетoaмидoJ -7о(,-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Выход 41%, т.пл. 150-165 С (разложение) . Элементный анализ для Cj H24C1N30,oS Вычислено, %: 54,25 Найдено,%: 53,63 ИК-спектр поглощения жол): 1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -.d): 2,01 (ЗН, S ); 3,21 (1Н, d , 3 18Н2); 3,44 (ЗН, 5.)-, 3,53 (1Н, d , 3 18Н2); 4,64 (in, d ,3 1знк); 4,92 (1H,d ,3 13Нц); 5,13 (1Н,5 ), 5,84 (1Н, d ,3 7,5Н2); 7,1 - 7,9 (6Н, m );8,2(lH, d , 3 2Hz) i 8.20(IH, d ,a 8,5 H); 9,05 (IH, 5). Пример 12. (7-Бензш1окси-8-метилхромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-7о(.-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоноваякислота. Выход 46%, т. пл. 145-170 С (разложение) . Элементный анализ для CjTH NjOllS СНN Вычислено, %: 61,06 4,575,77 Найдено, %: 60,28 4,485,70 ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1780, 1740, 1725, 1705,1665, ЯМР-спектр (млн.доли, ,ТМСО-d): 2,01 (ЗН, 5 ); 2,34 (ЗН, 5 )i 3.21(1Н, d г 3 18Н2); 3,44(ЗН,5), 3,54 (1Н, d , : 18Н2), 4,6Д(1Н, d, J ПН,;), 4,92 (1Н, (3,3 13Hz)i 5,13 (1Н,5 ); 5,36 (2Н,5), 5,84 (1Н, d ,3 7,5 HZ); 7,2 7,7 (11H,m), 9,03 (IH, S ): Пример 13. 7((6,7-Диоксшсромон-3-карбоксамидо-2-(4-оксифенш1)-ацетамидо -7о6-метокси-3-ацеток симетил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7й- П-2-амино-2-(4-оксифе-. нил)ацетамидо -7о(,-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (680 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл). В эту суспензию добавляют 1,33 мл Н,0-бис(триметилсилил}ацетамида и смесь перемешивают при О- С. Спустя 10 мин в суспензию добавляют 1,51095 289 мк 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида, как в примере 3 (А) и суспензию дополнительно перемешивают в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют , s приблизительно до объема 10 мл и концентрат выпивают в 100 мп 0,5 н. соляной кислоты при О С. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают водой, растворяют в 100 мл 10 тетрагидрофурана и раствор высушивают над сульфатом магния. Затем концентрируют приблизительно до 10 мл и выливают в 100 мл этилового эфира. Образовавшийся осадок собирают фильт-|5 рацией и высушивают, получая 294 мг целевого продукта. Из фильтрата перегонкой удаляют растворитель и добавляют к остатку смесь тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2 : 9,8) 20 для растирания в порошок, получают 102 мг целевого продукта. Всего получают 396 мг целевого продукта. Т.пл. 250® С (разложение). Элементный анализ для C,,H25NjO, С Н N Вычислено, %: 56,33 3,58 5,97 Найдено, %: 51,78 3,90 6,22 ИК-спектр поглощения ( нуД- 30 1жол): 1770,1720, 1710, 1615-1650. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО- б): 2,01 (ЗН, 5 ); 3,21 (1Н, Ъг- ,а ,3 18Н2); 3,42 (ЗН,5 ); 3,54 (1Н,, «i,3 l8Hz), 4,62 (1Н, d ,Л 13Н2г),35 4,90 (1Н, d , 3 13Нг); 5,10 (1Н,5) ;5,67 (1Н, d , 3 7,5Hz:); 6,74 (2Н, 3, 3 9Hz)., 6,98 (1Н, 5 )i 7,31 (2Н, (3. 3 9Нг); 7,40 (ш, s )-, 3,86 (1Н, S).40 Пример 14. (7,8-Диоксихромон-3-карбоксайидб)-2-(4-оксифенил) ацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметш1-3-цефем-4-карбоновая кислота.45 Соль 7й- в-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7о1,-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (230 мг) суспендируют в 7 мг тетрагидрофурана 50 и к этой суспензии добавляют 454 мкл Н,0-бис(тримвтилсилнл)ацета№ада при О Си перемешивании. Спустя 10 мин добавляют 98 мг хлорангидрида кислоты, полученного в примере 4 (А), и 55 перемешивание продолжают дополнительно в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентриру916ют приблизительно до 3 мл и концентрат добавляют к 0,5 н. соляной кислоте (30 мл) при О с. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Полученный таким образом порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8), затем этиловым эфиром и высушивают, получая 153 мг , целевого продукта. Т.пл. 220-260 С (разложение). Элементный анализ для С,Н„КзО,зЗ с н N Вычислено, %: 56,33 3,58 5,97 Найдено, %: 55,91 3,52 5,67 ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1770, 1725, 1710, 1660, 1615. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО - dg ) 2,00 (ЗН,6 ); 3,42 (ЗН, 5 ); 4,61 (1Н, d , 3 13Нг), 4,9С (1H,d , 3 ПН); 5,09 (1Н, 5 ), 5,66 (1Н, d, О 7,5Нг); 6,73 (2Н, d ,3 8,5Нг); 7,04(1Н, d , 3 8,5К5;);. 7,30 (2Н, d , D 8,5Н2;); 7,51 (1Н, а, 3 8,5 Н). Пример 15. (6,7-Диоксихромсн-3-карбоксам 1до) -2- (4-окси-« фенил)ацетамидб -7о6 -метокси-3-(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолш1)-тиометнл-З-цефем-4-карбоновая кисло А. (тpeт-БyтoкcикapбoкcaмиДо)(2-тетрагидропиранил)оксифенил aцeтaмидo -3-(1-мeтoкcикapбoнилметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота, бензгидрильный эфир. Метилат лития (133 мг) растворяют в 4 мл метанола и 14 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона и полученный раствор охлаясдают до -74° С. 7|3- в-2-трет-Бутоксикарбоксамидо-.- 4- (2-тетрагидропираннл)оксифенил ацетамид -3-(1-карбоксиметнл-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, дибензгидрильный эфир (1,009 г) растворяют в 3,5 мл тетрагидрофурана и полученный раствор добавляют к указанному раствору метилата лития под аргоном при перемешивании. Компоненты реагируют в течение 15 мин, в это время температура поддерживается при -74 С, затем добавляют 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавляют к 200 мл хлороформа и 50 мл 5%-иого водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают. Органи11еский слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и насьщенным водным раствором хлорис того натрия. Этот слой высушивают на сульфатом магния, растворитель удаля ют перегонкой. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикаге лем, используя элюирующий раствори тель, включающий этилацетат и бензол в отношении 15:85, получают 549 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощения (, нуд,жол): , 1750, 1680, 172П. Б. Бензгидрильный эфир 7R- D-2-(трет-бутоксикарбоксамидо)-2-34-(2-тетрагидропиранил)оксифенил ац тамидо -7о(,-метокси-3-( 1 -метоксикарбонил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Растворяют в 7 мл метанола и 14 тетрагидрофурана, 239 мг метилата лития при комнатной температуре в атмосфере аргона. В 4,8 мл тетрагидрофурана растворяют 1,595 г полученного соединения (А) и раствор добавляют в течение 1 мин под аргоном в полученный раствор метилата лития, охлажденный до -75 С, при перемешивании. Затем по каплям при перемешивании в раствор добавляют 279 мкл трет-бутилгипохлорида. Продолжают перемешивание в течение 15 мин при -75 с, затем добавляют t ,5 мл уксуснои кислоты.Реакционную смесь добавляют к 200 мл хлороформа и 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлористо го натрия. Этот слой высушивают над сульфатом магния и удаляют растворитель при перегонке. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя элюирующий раствор, включающий этилацетат и бензол в соотношении 20:80. Получают 872 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1780, 1750, 1670-1720. В. Соль 7А- в-2-амино-2-(4-оксифенш1)ацетамидо -7оС-метокси-3-( 1-мeтoкcикapбoнилмeтил-5-тeтpaзoлил)тиометил-3-цефем-4карбонов6й кислоты и трифторуксусной кислоты. , 150 мг полученного соединения (Б) Добавляют к смеси 2,5 мл трифторук1918 сусной кислоты и .1 мл анизола, охлажденной до С при перемешивании. Продолжают перемешивание при О С в течение 4 ч и реакционную смесь добавляют к 50 мл смеси этилового эфира и н-гексана (1:1) при перемешивании. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают этиловым эфиром и высушивают, получая 118 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощения (см , нуджол): 1760, 1705, 1690, 1675, 1640, 1610. Г. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацета.мидoJ-7о -метокси-3-( 1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Полученное (В) соединение (21 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана |И к суспензии добавляют при перемешивании К,0-бис(триметилсилил)ацетамид. осле 10 мин перемешивания добавляют ;7,5 мг хлорангидрида кислоты, полу.ченного в примере 3 (А), и перемешивание продолжают еще в течение 2 ч nprf 0 С. Затем реакционную смесь добавляют к 10 мл 0,5 н. соляной кислоты при ОС. Образовавшийся осадок промывают водой и высушивают. Образовавпшйся порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловым эфиром и высушивают, получая 20 мг целевого Т.пл. 200-230 0 (разложепродукта, ние) . Элементный анализ для С Н Вьгчислено, %: 48,37 3,54 Найдено, %: 48,42 3,48 ИК-спектр поглощения (см жол): 1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1609. ЯМР-спектр (млн.доли, ЛМСО-с,): 3,40 (ЗН, 5 ); 3,71 (ЗН,5 ); 4,14 (1Н, d ,Л 12Н2); 4,42 (1Н, ,CI 12Н), 5,С1 (1Н, 5 ); 5,44 (2Н, Ъг , 5 ), 5,65 (1Н, 3 ,3 8H,j); 6,72 (2Н, d , J 8Hz); 6,97 (1Н, S ); 7,28 (2Н, d , 3 Н) 7,39 (1Н, 5 )} 3,85 (1Н, 6 Пример 16. (6,7Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-кароксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)7оС-метокси-3-(1-метоксикарбонилметил5-тетразолил)тиометнл-3-цефем-4- карбоновая кислота.

A.6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбонилхлорид.,

6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоновую кислоту (1,1 г) растворяют в 20 мл бензола и добавля ют 2 мл хлористого тионила по каплям при комнатной температуре и перемешивании. Затем смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют и н-гексан добавляют к концентрату для того, чтобы вызвать его кристаллизацию. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, пройывают н-гексаном и высушивают, получая 980 мг целевого продукта. Т.пл. 89-92 С.

B.7(,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксдмидоЗ-2-(4-оксифенил) ацетамидоТ(-7(1-метокси- -(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Полученное в примере 15 (В) соединение (34 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана и к этой суспензии добавляют 56 мкл К,0-бис(триметилсилил)ацетамида при О °С и перемешивании. После 10 мин перемешивания при О ° С 19,2 мг полученного (А) хлорангидрида кислоты растворяют в 1 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивание еще в течение 2 ч при О С Затем реакционную смесь концентрирую до-О,5 мл и концентрирюванный раствор выливают в охлажденную льдом 0,5 н. соляную кислоту (10 мл). Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Образовавшийся материал растворяют в тетрагидрофуране (0,5 мл). Этот раствор добавляют к 20 мл этилового .эфира при перемешивании. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и промывают смесью (2%) тетра:гидррфуран - этиловый эфир и затем этиловым эфиром с последующей сушкойj получая 32 мг (выход 73%) целевого про дукта. Т.пл. 140-170° С (разложение)..

ИК-спектр поглощения (см , нуджол): 1750-1790, 1665, 1610.

5ГМР-спектр (млн.доли, ДМСО - d): 1,34 (6Н, . , 3 THj); 3,42 (3H,S ) 3,72 (ЗН,5 ), ,1-.5 (6Н, W );

5,00 (1Н,8); 5,40 (2Н, Ьг , S ; 5,66 (1Н, d , :J 6,5Нг), 6,72 (2Н, (3,3 ВН)-, 7,29 (2Н, а ,3 8Н.г);

7,99 (1Н,5 ); 8,14 (1Н, 5 )$ 9,03 (1Н,б ).

Пример 17. Натриевая соль (6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил) -ацетамидоЗ -7о6-метокси-3-( 1 -метоксикарбонилметил-5-тетразолил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Соединение (13 мг), полученное в примере 16, растворяют в смеси (0,4 мл) тетрагидрофурана и этилацетата в объемном соотношении 1:1. К этому раствору добавляют 28 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрафидрофуране и затем 2 мл этилового эфира. Образовавшийся осадок выделяют фильт7 рацией и промывают смесью этйлацетата и этилового эфира в соотношении 1:1 по объему и этиловым эфиром. После высушивания получают 12 мг ue- левого продукта. Т.пл. 170-210° С (разложение).

ИК-спектр поглощения (см , нуджол): 1730-1790, 1660, 1615.

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -J): 1,31 (6H,i ,3 7Н2); 3,42 (311,6); 3,71 (ЗН, 5 ), 4,1-4,5 (6H, ); 4,84 (1Н,5 ), 5,35 (.Н, Ъг , 5 ), 5,68 (1Н, d ,Э 7Hz); G,71 (2H,d , 3- 8,5 HZ), 7,30 (2Н, d ,3 8,5Hz), 7,97 (1H,5); 8,14 (1H, 5 ); 9,02 (1H 5).

Пример 18. (6,7-Бис(этоксикарбонилокси)сромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7оС-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7/i-| D- 2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7о6.-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (226 мг) суспендируют в 7 мл тетрагидрофурана. К суспензии при перемешивании добавляют при 0 С 445 мкл Ы,0-бис(триметш1силил)ацетамида. После перемешивания в течение дополнительньк 10 мин при О С к смеси добавляют 154 мг 6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбомилхлорида, растворенного в 4 мл тетрагидрофурана, и весь объем перемешивают в течение 2 ч при ком- . натной температуре. Реакционный раствор концентрируют до 3 мл и концентрат выливают в 30 мл 0,5 н. раствора охлажденной льдом соляной кислоты. Выделившийся осадок отделяют фильтрацией, промывают водой, высушивают и промывают последовательно этиловым эфиром, 2%-ным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире и снова эфиром с последующей сзтпкой. Получают 261 мг продукта (выход 82%). Т.пл. 220 С (разложение). ИК-спектр поглощения (см ,. нуджол): 1760-1780, 1660-1680 и 1615. ЯМР-спектр (мри.доли, ДМСО -dfiOs f,30 (6Н, i , 3 7Hg)i 2,00 (ЗН,5) 3,42 (ЗН, 9 ),4,31 (2Н, g-.a « ЩГ, 4,32 (2Н, d ,3 7H:i), 4,62 (1Н, d ,- ISH,;); 4,90 (1Н, ,3 13Нг:), 5,10 (1Н, 5 ); 5,70 (I d, 3 7Н2;), 6,74 (2Н J ,3 7,5Н2), 7,31 (2Н, d , Л 7,5Н), 8,04 (1Н, 5)} 8,17 (1Н, 5 ), .9,05 (1Н, S ). П р и м е р 19. (6,7-бис(2,2,2-трихлорэтоксикар6онилокси)хромон-3-карбоксаюадо)-2-(4-оксифенил) аце тaмидoJ - 7 i6-Me ток си-3 - (1 -метип-5-тетразолил)тиометил-3-цефем -4 карбоновая кислота. А. 6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикар боиипокси)-хромон-3-карбонилхлорид. 57,3 мг 6, 7-бис(2,2,2 трихлорэток сикарбонилокси)-хромон-3-карбоновой кислоты растворяют в tO мл бензола. К этому раствору добйвляют при комнатной температуре и перемешивании 0,5 мл хлористого тионила. Смесь кииятят 6 обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч и концентрируют реакционный раствор. К концентрату добавляют 5 мл н-гексана для того, чтобы вызвать кристаллизацию продукта реакции. Образовавшийся продукт вьщеляют фильтрацией и промывают н-гексаном, затем высзшивают. ,Таким образом Получают 34,8 мг целевого продукта. Т.пл. 140-142 С. Б. (6,7-Вис(2,2,2-трихлор этоксикарбоншюкси)хромон-3-карбоксашадо)-2-(4-оксифенш1)ацетамидоЗ. -метокси-3-(1-метил-5-тетразолш1)тио мет.ил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7В-Гв-2-амино-2-(4-оксифенил) адётамидо -7с -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4гкарбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (62 мг) суспендируют в 2 мл тетрагидрофурана. К полученной таким образом суспензии добавляют при О ® С и перемешивании 111 мкл Н,0-бис{триметилси.пш1)ацетамида. (Смесь перемешивают при 0° С еще 10 мин. К указанной смеси добавляют 1 922 полученньй (А) раствор хлоргидрида кислоты (59,1 мг) в 1 мл тетрагидрофурана и все количество перемешивают при О С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют до 1 мл и выливают в 20 мл охлажденной льдом 0,5 н. соляной кислоты. Вьтавший осадок вьщеляют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Сухое вещество промывают 2%-ньгм раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловым эфиром и снова высушивают. Получают 100 мг целевого продукта (выход 94%). Т.пл. 170 190 с (разложение). Элементный анализ для C,,5S2 С Н Вычислено, %: 39,56 2,56 Найдено, %: 39,35 2,5П ИК-спектр поглощения (см , нуджол): 1740-1790, 1710, 1670, 1660, 1610. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО ): з,41 (ЗН, S )} 3,89 (ЗН, 5 ), 4,12 (1Н, J- , 3 14Н7); 4,36 (1Н. 5, 3 14Н2); 5,03 (1Н, § ); . (2Н, Sfc); 5,09 (2н, 5 ); 5,67 (1н, j ,3 , 6,72 (2Н, d , Л 8,5Н); ,7,29 (2Н, d , 3 8,5Н2), 8,13 (1Н, S), 8,28 (1Н, 5 ); 9,05 (1Н, 5 ). Пример 20. 7| -fD-2- 6,7- Бис(2,2,2-трихлорэтоксйкарбонилокси)хромо н-3-карбоксамидс)/-2-фен1шацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефём 4-карбоновая кислота. Соль 7Й-(П-2-амино-2-фенилацетамиДо)-7о1-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифтор уксусной кислоты (22 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии при О С добавляют 43 мкл Ы,0-бис(триметилсш1ил)ацетамида при перемешивании, которое продолжают еще в течение 2 мин. К этой смеси добавляют 23,7 мг 6,7-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонштокси)хромон-3-карбонилхлорида, растворенного в 0,5 мл тетрагидрофурана, н все количество дополнительно перемешивают 2 ч при О С. Реакционный раствор концентрируют до 0,5 мл и выпивают в 10 мл охлажденной льдом 0,5 н. соляной кислоты. Вьтавший осадок вьщеляют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Сухой осадок промывают 2%-ным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловыу. эфиром и

высушивают. Получают 7 мг целевого продукта. Т.пл. 160-240 0 (разложение) .

ИК-спектр (см, нуджол): 1780, 1710,. 1740, 1660, 1610.5

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -d): 2,00 (ЗН, 5 ), 3,41 (ЗН, 6 У-, 4,62 (1Н, А ,Т HHjr), 4,90 (1Н, d, 3 13Нг), 5,09 (5Н, Ъ , 5 ), 5,84 (1Н, d , :) 7,5Hz); 7,2-7,5 °

(5н, m ); 8,15 (1Н, S ); 8,зо (1H,S)

9.06(1Н, 5 ).

Дополнительные соединения по примерам 21-23 получены аналогично примерам 16-20.5

Пример 21. (6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)хромон73-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Т. пл. 210-230°С (разложение).

Элементный анализ для

,с1еНзО,,8

Вычислено, %: 41,77 2,70 4,18 Найдено, %: 41,72 2,70 4,36

ИК-спектр поглощения (см,нуджол) : 1780, 1765, 1660-1680, 1615.

ЯМР-спектр (мпн. доли, ДМСО-с}): 0

2,00 (ЗН, 5 ); 3,41 (зн, ); 4,62 (1н,з , :j - гзнг); 4,90 (1Н,

(1,3 13Нг), 5,1 (5Н, Ьг , 5 ); 5,70 (1Н, CJ ,3 7Hz)v 6,73 (2H,d . 3 г 8,5Н2)-, 7,31 (2Н, d ,3 8,5Н2), 35 8,16 (1Н,5 ); 8,30 (1Н, 5 )i

9.07(1Н,5).

Пример 22. (6,7-Бис (2,2,2-трихлорэтоксикарбоннпокси)хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-окси- 40 фенип)ацетамидо -7оЬ-метокси-3-( 1-метоксикарбонилметил-5-тетразолш1)тиометш1-3-цефем-4-карбоновая кислота. Т.пл. 155-180 с (разложение).

.. - . 45

Элементный анализ для

..

СНN

Вычислено, %: 39,86 2,61 8,75 Найдено, %: 38,91 8,17 у ИК-спектр поглощения (см , нуджол) : 1780, 1765, 1750, 1660.

ЯМР-спектр (млн. доли, ДМСО -Jg) 3,42 (ЗН, S.); 3,72 (ЗН, 5 ), 4,15 (1Н, d ,3 1447.); 4,43 (1Н, а. 3 14Н); 5,00 (1Н, 5 У; 5,06 (2Н, S )-, 5,08 (2H,S); 5,39 (2Н, Ъг, S ); 5,67 (1Н, i , 3 7Н ); 6,72 (2Н, d , 3 8,5Н2); 7,30 (2Н,

с), 3 8,5Н2), 8,12 (1Н,5 ),

8.27(1Н, 6 ),- 9,05 (1Н, 5 ). Пример 23. (6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ-7 -метокси-3-(1-карбоксиме- « тил-5-тетразолнп)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Т.пл. 155 230 С (разложение).

ИК-спектр поглощения (см , нуджол): 1740-1790, 1665, 1610.

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -3); 1,32 (6Н, i ,:i 7H)i 3,42 (ЗН,5); 4,05-4,55 (6H,m )} 5,00 (1Н, 5 );

5.28(2Н, ЬР , 5 ); 5,67 (lH,d ,

: 6,5Hx)i 6,71 (2Н, d. ,3 « 8Нг),

7.29(2Н, d , -J - 8Н); 7,99 (1Н,6)8,15 (1Н, 5 ), 9,03 (1Н. 5 ).

Пример 24. 7|5-уО-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7о1-метокси-( 1-этил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7| - В-2-а ино72-(4-оксифенилацетамидоЗ-7о(,-метокси-3-( 1-этил-5-тетразолил)тио етш1-3-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (127 мг) суспендируют в 7 ьт этилацетата. К образовавшейся суспензии по каплям добавляют {1,0-бис(триметилсилил)ацетамид (346 мкл) при 0 С и перемешивании, которое продолжают в течение 20 мин при . Добавляют 48 мг 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида и всю смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при О С. В полученную реак1и онную жидкость добавляют 150 мл этилацетата и органический слой, выделившийся из жидкости, последовательно промывают порциями по 30 мл 0,5 и. соляной кислоты и дистиллированной воды (3 раза), высу1швают над сульфатом магния и растворитель удаляют из органического слоя перегонкой. Оставшееся вещество растворяют в 30 мл ац тона и раствор оставляют в течение ночи. Отгоняют из него растврритель и остаток отверждают добавлением этилового эфира. Твердое вещество собирают, промывают смесью, содержащей этиловый , ацетон и метанол (9:1:1). При высушивании получают 41 мг целевого продукта. Т.пл. 205207 С (разложение).

ИК-спектр поглощения (см, нуджол): 1760, 1660, 1610, 1515. ЯМР-спектр (мпн.доли, ДМСО - dg ): 1,38 (ЗН, i ,:) SHj;); 3,42 (ЗН, S ) 4,27 (2Н, О ,: 8Н2); 5,02 (1Н, 5) 5,66 (1H,d ,1 8Hz); 6,75 (2H,d , - 8Hj); 6,96 (1Н, 5 )J 7,32 (2Н, cj, 3 - BHg); 7,39 (1Н, 6 ); 8,82 (1Н S). Пример 25. (6,7-flHоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-окси фенил)ацетамидс -7оС-метокси-3-(1-карбоксиметил-5 -тетразолил)тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7А- В-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7оС-метокси-3-(1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (301,2 мг) суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии добавляют 503 мкл N,0-Биc(тpимeтилcилил)aцeтa шдa при О С и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до О С. К этой смеси затем добавляют 109,1 мг хлорангидрида кис- лоты полученного в примере 3 (А), Hj3ce количество перемешивают при и течение 2 ч. Реакционный раст вор концентрируют приблизительно до 7 мл и концентрат выпивают в 50 мл 1 н. соляной кислоты в смеси со 100 мл охлажденной льдом воды. Образовавшийся осаДок выделяют фипьтрацией, за которой следует промывка водой. Продукт растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и раствор высушивают над сульфатом магния. Раствор концентрируют приблизительно до 5 мл. Концентрат выливают в 100 мл этилового эфира. Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией, за которой следует сушка, чтобы получить 203,6 мг целевого продукта. Кроме того, 40,6 мг целевого продукта выделяют из указанного фильтрата. Температура плавления, ИК-спектр поглощения и ЯМР-спектр соединения согласовались с показателями для соединения по примеру 15. I Полученные в примерах соединения испытаны на противомикробную активность in vitro. Результаты приведены в таблице (соединение примера 5 выбрано и использовано в виде свободной карбоновой кислоты, как в примере 5 А) .

Способ получения производных цефалоспорина формулы I Rj О Я,...СОНЯ-СН-С(ЖН OCHj в.лЛоЛ |Л 1 R}ОООК где R - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа, -замещенная в положении I метилом, этилом, карбоксимети лом или метоксикарбонш1метилом$ RJ - водород или оксигруппа RJ - R - независимо друг от друга водород или хлор, метил, окси-, ацетокси-, метокси-, бензилокси-, нитро-, этоксикарбонилокси- или трихлорэтоксикарбонилоксигруппа, причем по крайней мере два заместители из Кз - водород, или их фармацевтически приемлемых солей, о тличающийся тем, что соединение формулы II где RJ - RcИмeют указанные значения, СП (ИЛИ с его реакционноспособным производным и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Приоритет по признакам 04.03.80 при RI - ацетоксигруппа или со сд тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении I метилом, с Rj - водород, N RJ - Rg - независимо друг от дру Ь га, водород или хлор, метил, ацетокси-, метокси-, бензилокси-, или нитрогруппа, причем по Крайней мере два заместителя из R, - Rg воДОРод. 08.07.80 при R, - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении I карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом{ RJ - водород или оксигруппа; RJj R, RJ и R - независимо друг от друге водород или оксигруппа,причем по крайней мере два заместителя из R - R - водород.

1,56

0,4 3,13

1,56 0,4

3,13

3,13 3,13

3,13 0,8

6,25 3,13

0,4 12,5

0,4 3,13

3,13 1,56

0,4

6,25

0,8

3,13

0,8

50

50 0,8 0,4

27

28

1095879 Продолжение таблицы