Способ получения птероиладипиновой кислоты Советский патент 1950 года по МПК C07D475/00 A61K31/194 A61K31/519 

Известны способы получения ряда аналогов фолиевой кислоты кон.денсацией а-(4-аминобензоиламидо)-карбоновых кислот с дибромпропионовым альдегидом и различными диаминами и применение этой конденсации в присутствии ацетатного буфера в синтезе фолиевой кислоты.

Известны также способы получения а-{4-аминобензоиламидо)-карбоновых кислот конденсацией 4-нитробензоилхлорида с а-аминокарбоновой кислотой (или ее солью) в щелочной среде с последующим восстановлением полученного нитропроизводного водородом на никеле Ренея.

Фолиевая кислота (витамин В с ) имеет большое значение в медицине и в животноводстве. В основном она необходима для нормального кроветворения. Отсутствие ее у животных приводит к анемии и остановке роста, а у кур и индюшек, кроме того, к нарушению оперения, яйценосности и вылупляемости. В литературе был описан ряд производных фолиевой или птероглутаминовой кислоты. Однако, все известные до настоящего времени подобные соединения оказались антагонистами ее или инактивными соединениями.

Предложен способ, устраняющий эти недостатки и обеспечивающий получение аналога витамина BC (фолиевой кислоты), не являющегося антагонистом фолиевой кислоты, стимулирующего рост бактерий L. casei и S. faecalis R (подобно фолиевой кислоте) и тормозящего рост злокачественных опухолей у белых мышей.

Отличие предложенного способа получения птероиладипиновой кислоты от известных заключается в том, что 2, 4, 5-триамино-6-оксипиримидин и а, р-дибромпропионовый альдегид конденсируют с а-(4-аминобензоиламидо-адипиновой кислоты. Птероиладипиновую кислоту переосаждают минеральной кислотой из водных растворов солей, при

№ 81873- 2 -

переосаждении используют магниевую соль птероиладипиновой кислоты. При этом а-(4-аминобензоиламидо)-адипиновую кислоту (исходное вещество для синтеза итероиладипиновой кислоты) получают известным способом, отличающимся тем, что 4-нитробензоилхлорид конденсируют с а-аминоадипиновой кислотой.

Синтез птероиладипиновой кислоты по предложенному способу осуществляют следующим образом:

Пример 1. Получение гх-нитробензоиладипиновой кислоты. 5 г а-амииоадипнновой кислоты растирают в ступке с 19,75 г бикарбоната патрия, 125 мл воды и 12,5 г п-нитробензоилхлорида при охлаждении в течение, примерно, 50-60 мин, полученную суспензию фильтруют на вакуум-фильтре. Осадок промывают три раза по 25 мл водой. /г-Нитробензоиладипиновую кислоту осаждают добавлением 20 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют во льду в течение 45 мин для более полного выделения. Затем выделившуюся л-нитроадипиновую кислоту отфильтровывают иа вакуум-фильтре и полученный осадок перекристаллизовывают из 150 мл кинящей воды. Выход 5,6 ест. пл. 178°С.

Для получения аналитически чистого продукта 5,6 г «-нитробензоиладипиновой кислоты перекристаллизовывают из 122 мл кипящей воды. Выход 5 г с т. пл. 182°С. Кристаллы представляют из себя прозрачные бесцветные пластинки.

Пример 2. Получение п-аминобензоиладипиновой кислоты.

2,25 г перекристаллизованной п-нитробензоиладипиновой кислоты суспендирзют в 135 мл дистиллированной воды при 31°С в сосуде для гидрирования. Сосуд наполняют водородом и вводят 2,5 г активного катализатора никеля Ренея. Затем сосуд еще два раза промывают водородом и после третьего наполнения чистым водородом в нем проводят гидрирование в течение примерно 3-х час при 31°С с сильным взбалтыванием. Конец гидрирования определяют по прекращению поглощения водорода.

Прогпдрированиую массу разбавляют в три раза кипящей водой и нагревают до полного растворения белого осадка. Затем горячий раствор фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме примерно до 175 мл и ставят в лед па кристаллизацию. Выход кислоты составляет 1,45 г., с т. пл. 150°С.

Для получения аналитически чистого продукта 0,45 г п-аминобензоиладипиновой кислоты растворяют в 42 мл кипящей воды, взбалтывают с 0,15 г активированного угля, фильтруют. Выход составляет 0,32 г с т. пл. 151°С. Кристаллы представляют из себя четырехгранные прозрачные бесцветные иглы, собранные в друзы.

Примерз. Синтез птероиладипииовой кислоты.

А. Конденсация птероиладипиновой кислоты.

1,26 г (0,0045 моль) мелко растертой п-аминобензоиладипиновой кислоты суспендируют в 300 мл 0,1 мол. ацетатного буфера рН4,4 (уксусная кислота к ацетату натрия 2:1). Затем добавляют 0,97 г (0,0045 моль) дихлорида 2, 4, 5-триамино-6-гидроксипиримидина и при пропускании чистого азота и сильном взбалтывании по каплям добавляют раствор 1,22 г 2,3-дибромпронионового альдегида (0,0056 моль) в 45 мл абсолютного этилового спирта. Температуру в течение всего процесса конденсации поддерживают 18-20°С и рН около 4,5 добавлением. 5 п. раствора е,1.кого натра через каждые 30 мин, примерно, по 1 мл.. (контролируя побурением капли реакционной смеси от капли конго красного). Дибромпропионовый альдегид добавляют в течение 2 час

15 мин, после чего реакционную смесь охлаждают до 0°С и взбалтывают при этой температуре еще в течение 1 час без пропускания азота.

После этого образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают по 6 мл охлажденными во льду водой, спиртом, ацетоном и эфнром и сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 1,65 г продукта.

После пятисуточного стояния маточника во льду из него выпадает активный осадок, который также фильтруют и высушивают. Вес 0,38 г. Следовательно, полный выход грязного продукта составляет 1,65 -Ь + 0,38 2,03 г.

Б. Очистка птероиладипиновой кислоты:

а)переосаждение кислотой.

2,0 г сырого продукта растворяют в 150 мл 0,1 едкого натра -|+ 100 мл воды (при нагревании до ), взбалтывают раствор с 2 , древесного активированного угля, фильтруют. Птероиладипиновую кислоту осаждают из фильтрата добавлением 7 мл 2,4NHCl(pH побурение капли раствора от капли конго красного). После 2-х часового стояния на льду осадок фильтруют, промывают 6 мл холодной воды и сушат. Выход 0,72 г.

б)1-ое осаждение из магниевой соли.

0,72 г очищенного продукта в течение 15 мин растирают прн 65°С с 0,2 г окиси магния (100% избыток против вычисленного) и 144 мл воды, а затем теплую суспензию фильтруют от нерастворившегося осадка (I). Фильтрат взбалтывают с 0,35 г древесного активированного угля и теплым фильтруют.

Осадок (I) также в описанных выше условиях обрабатывают 0,10 г окиси магния и 130 мл воды и теплую суспензию фильтруют от нерастворившегося осадка (II). Осадок (II) обрабатывают, как осадок (I), но 0,08 г окиси магния. Фильтраты от осадков (I) и (II объединяют и упаривают в вакууме при 45°С примерно до 100 мл, присоединяют к первому фильтрату и ставят в лед.

По прошествии 24-х час выделившиеся загрязнения удаляют фильтрованием, а Птероиладипиновую кислоту осаждают добавлением 5,8 мл 1 НС1 (до рН4, побурение капли конго красного от капли раствора) и после 2-х часовой выдержки на льду фильтруют, промывают два раза по 3 мл водой и сушат в вакуум-экскаторе. Выход 0,24 г.

в)2-ое осаждение из магниевой соли.

0,24 г очишенного продукта обрабатывают 0,067 г окиси магния и 50 мл воды в описанных выше условиях. Зате.1 теплую суспензию фильтруют и осадок вновь обрабатывают 0,03 г окиси магния и 40 мл воды. Объединенные филЕ траты взбалтывают в течение 5 мин. при 40°С с 0,2с активированного древесного угля, фильтруют и упаривают в вакууме при 35°С примерно до 15 мл, фильтруют и ставят в лед на кристаллизацию. Выделившиеся кристаллы магниевой соли птероиладипиновой кислоты отфильтровывают и промывают 1 мл холодной воды. Получают 0,04 г кристаллов в виде маленьких ромбовидных палочек, собранных в кучки.

К маточнику добавляют 1,92 мл 0,5 н. соляной кислоты (до начала побурения капли конго красного от капли раствора) и выделившуюся Птероиладипиновую кислоту после охлаждения во льду отфильтровывают и промывают два раза по 0,5 мл воды. Выход сухого продукта составляет 0,142 г. Вещество представляет собой чистый продукт.

При дальнейшем добавлении к маточнику от птероиладипиновой кислоты еще 0,4 мл 0,5н. ПС1 выпадает беловатый осадок в количестве 0,012 г который является малоактивным.

№ 81873

Предмет изобретения

1.Способ получения птероиладипиновой кислоты конденсацией а-(4-аминобензоиламидо-карбоновой кис.поты с 2,4,5-триамино-6-оксипиримидином и а, р-дибромпропиновым альдегидом в присутствии ацетатного буфера, отличающийся тем, что 2, 4, 5-триамино-6-оксипцримидии и. а, р-дибромпропионовый альдегид конденсируют с а,- (4-амииобензоила.мидо) -адипиновой кислотой.

2.Способ очистки птероиладипиновой кислоты, отличающийся тем, что птероиладипиновую кислоту переосаждают минеральной кислотой из водных растворов солей.

3.Способ по п. 2, от л-и ч а ющ и и ся тем, что для переосаждеиня применяют магниевую соль птероиладипиновой кислоты.

4.Способ получения а-(4-ами.нобензоиламидо)-адипиновой кислоты (исходное вещество для синтеза птероиладипиновой кислоты по п. Г) конденсацией 4-нитробензоилхлорида с а-аминокислотой в присутствии бикарбоната натрия с последующим восстановлением водородом на никеле Ренея, отличающийся тем, что 4-нитробензоилхлорид конденсируют с а-аминоадипиновой кислотой.