Способ получения производных дибенз/ /оксазепина Советский патент 1974 года по МПК C07D87/54 

1

Изобретение относится к области получения новых пролзнодных дибензоксазепина, обладающих повышенной активностью по сравнению с известными ближайшими аналогами, которые могут найти применение в медицине.

Известно получение производных дибензоксазепина взаимодействием реакционноспособного сложного эфира и амина.

Предлагается основанный на известных реакциях способ получения производных дибенз-(,/)-(,4)-оксазепина обш;ей формулы

О-«:

..

%

где А - атом серы ил-и сульфонилгруппа;

RI - атом водорода, алкилгруппа с 1-3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1-3 атомами углерода, которая может быть в соответствующем случае ацетидирована, или алкоксиалКилгруппа, содержащая до 6 атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы П

NH,

,

-ACF,

где RI имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционно способным сложным эфиром соединения общей формулы П1

HO-CHg-CHgv

K-BI ш HO-CH -CHj

15

где Ri имест вышеуказанные значения, и полученное соединение, где Ri - атом водорода, в соответствующем случае алкилируют или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют или соединения общей формулы I, где Ri - оксиалкилгруппа, в соответствующем случае ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделением продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

Реакцию взаимодействия соединения формулы П с реакционноспособным сложным

эфиром соединения формулы III, причем в качестве реакционноспособного сложного эфира можно также применять сложные эфиры неорганических или органических кислот, например галогенводородных, сульфоновых или угольной, целесообразно проводить в присутствии основного катализатора . или средства металлизирования, например амида натрия, амида лития, гидрида натрия, бутиллития, фенилнатрия, этилата натрия или грет-бутилата калия, нагреванием до температуры 60-120°С, предпочтительно 80°С, в инертном органическом растворителе - диметилсульфоксиде, диоксане или диметилформамиде.

Полученные соединения формулы I, где Ri означает водород, можно, как описано ниже, алкилировать, оксиалкилировать или алкоксиалкилировать.

Алкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно проводить или взаимодействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов или посредством так называемого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически возбужденного водорода или в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты.

Для взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы I, где Ri означает водород, растворяют в инертном органическом растворителе. К полученному раствору прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калия и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов, и полученную таким образом реакционную смесь нагревают в течение 1-4 час до температуры между комнатной температурой (примерно 25°С) и температурой кипения реакционной смеси. При этом реакции взаимодействия в качестве реакционноспособных сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновой или галогенводородной. Вместо связывающих кислоту средств используют избыток соединений формулы I, где Ri означает водород. В качестве инертного органического растворителя применяют, например, ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно провести, например, таким образом, что соединения формулы I растворяют в 90%-ной муравьиной кислоте. К полученному раствору прибавляют соответствующий альдегид и реакционную смесь нагревают в течение 5- 20 час. Реакцию проводят в температурном интервале 50-150°С, предпочтительна, однако, температура кипения реакционной смеси.

Оксиалкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно вести реакцией взаимодействия соединений формулы I со сложными моноэфирами соответствующих

гликолей. Другой метод состоит в том, что соединения формулы I в инертном органическом растворителе, например толуоле, обрабатывают алкиленоксидами, причем эту реакцию целесообразно проводить в трубке- для проведения реакции под давлением при нагревании до 80-120°С в течение 3-7 час.

Алкоксиалкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно проводить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействием соединений формулы I с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы ПО-алкоксиалкил.

Полученные по одному из вышеуказанных способов соединения формулы I, где Ri означает оксиалкилгруппу, можно ацетилировать обработкой реакционноспособными производными уксусной кислоты, например ацетангидРИДОМ, в основном органическом растворителе, например пиридине.

Полученные соединения формулы I можно выделять общеизвестным образом, например осаждением из реакционных смесей, испарением реакционных смесей, образованием солей и т. д. и их очищать общеизвестным образом, например перекристаллизацией. Полученные таким образом соединения формулы I переводят в их кислотно-аддитивные соли общеизвестным методом.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-11(4 - метил-1 - липерааинил) -дибенз- (Ь, f) - (1,4) оксазепин. 7,5 г 2-трифторметилсульфонил-11-аминодибенз-(Ь,/)-(1,4)-оксазепина перемещивают с трег-бутилатом калия (из 3 г калия) в 40 мл диметилсульфоксида в течение получаса при 60°С. После прибавления 5,3 г быс-(р-хлорэтил)-метиламингидрохлорида, 0,9 г йодида

калия и еще 20 мл диметилсульфоксида перемешивают еще 14 час при 80°С. Реакционную смесь после этого распределяют между бензолом и большим количеством воды. Фазу бензола промывают водой, экстрагируют разбавленной уксусной кислотой.

После обесцвечивания углем доводят уксуснокислые вытяжки при охлаждении льдом до п;елочной реакции концентрированным раствором едкого натра, и осажденное основание растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают водой, сущат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток растворяют в бензоле и его фильтруют через окись

алюминия. После сгущения и разбавления петролейным эфиром осаждаются кристаллы,

которые перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-метил-1 -пиперазинил)-дибенз-(Ь,/)-(,4)-оксазепин с т. пл. 119-120°С.

Употребленный в этом примере как исходное соединение 2-трифторметилсульфонил-11аминодибенз- (&, f) - (1,4) -оксазепин получают

следующим образом.

10 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-ДИГидро-11 -оксодибенз - (6, /) - (1,4) - оксазепина нагревают до кипения с 100 мл хлорокиси фосфора и 3 мл М,Н-диметилан.илина в течение 5 час с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в ксилоле и гго взбалтывают 2 н. соляной кислотой. Высушенную над сульфатом натрия органическую фазу сильно сгущают. Остаток нагревают с аммиаком в течение 4 час в трубке для проведения реакции под давлением до 100°С. После этого испаряют реакционную смесь и остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и хлороформом. Фазу хлороформа обесцвечивают активным углем, ее фильтруют через окись алюминия, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток от испарения, состоящий ИЗ 2-трифторметилсульфонил-11-аминодибенз-(Ь,/)-(,4)-оксазепина применяют без дальнейшей очистки для вышеуказанной реакции.

2-Трифторметилтио-10,11 -дигидро-11 -оксодибенз-(&, f)-( 1,4)-оксазепин получают следующим образом.

3 г 2-изоцианато-4-трифторметилтиодифенилоксида нагревают до кипения с 40 мл оксихлорида фосфора и 4 г пентоксида фосфора в течение 24 час с обратным холодильником. К полученному после испарения- реакционной смеси в вакууме вязкотекущему остатку прибавляют лед при охлаждении, доводят почти до нейтральной реакции (рН 6) концентрированным раствором едкого натра, оставляют стоять в течение 24 час и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сущат над сульфатом натрия и сильно испаряют. После прибавления петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11-оксодибенз-(Ь, f)-(l,4)-oKca3ennH в форме кристаллов с т. пл. 215-21б°С. - 2,5 г 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11оксодибенз-(Ь, f}-(l,4)-оксазепина суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 час до 70°С и после этого в течение 1,5 час до 100-110°С. К реакционной смеси после этого прибавляют воду и ее испаряют в вакууме. Полученную смесь отсасывают на нутче и остаток растворяют в эфире. Эфирную фазу промывают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором хлористого натрия сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют петролейный эфир. Выделенные кристаллы отделяют и их перекристаллизовывают из ацетона (петролейного эфира). Получают 2-тр.ифторметилсульфонил-10,11-дигидро11-оксодибенз-(&,7)-(1,4)-оксазепин с т. пл. 193-198°С.

Употребленный в этом примере как исходное соединение 2-(4-метил-1-пиперазинилкарбониламино) - 4 - трифторметилтиодифенилоксид получают следующим образом. 5 52,2 г 2-нитро - 4 - метилтиодифенилоксида растворяют в 1,5 мл хлороформа и хлорируют облучением и при добавлении 43 г газообразного хлора при 20°С. Полученный после испареиия реакционной смеси в вакууме остаток

0 кристаллизуют из эфира - петролейного эфира, причем получают 2-нитро-4-трихлорметилтиодифенилоксид с т. пл. 76-79°С.

61,3 г 2-нитро-4-трихлорметилтводифенилоксида растворяют в 280 мл тетраметилен5 сульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы в течение 30 мин до 150°С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1,5 час при этой температуре, прибавляют воду и концентрированную соляную кислоту до тех пор,

0 пока не растворится полученный осадок, и взбалтывают с эфиром. Органическую фазу промывают 5 н. соляной кислотой и 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом «атрия и испаряют в вакууме досуха. Как остаток получают 2-нитро-4-трифторметилтиодифенилоксида с т. пл. 125- 130°С (0,1 мм рт. ст.), который можно кристаллизовать из эфира - петролейного эфира в желтоватые -кристаллы с т. пл. 40-42°С.

0 27,8 г 2-нитро-4-трифторметилтиодифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20°С. Получают 2-амино-4трифторметилтиодифенилоксид как бесцвет5 ное масло с т. кип. ПО-114°С (0,05 мм рт. ст.). К 150 мл примерно 20%-кого раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амино-4трифторметилтиодифенилоксида. После этого

0 нагревают реакционную смесь, пропуская фосген, в течение 5 мин с обратным холодиль. инком до кипения. После отгонки толуола фракционируют остаток в вакууме. Получают 2-изоцианато-4-трифторметилтиодифенил5 оксид как бесцветное масло с т. кип. ПО- П5°С (0,07 мм рт. ст.).

Употребляя описанный в вышеуказанном примере способ и соответствующие исходные соединения, можно получить следующие сое0 динения:

2-трифторметилсульфонил-11 -(4-р-оксиэтил1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 121-123°С;

2-трифторметилсульфонил - 11 -(1-пиперазиг иил)-дибенз-(6, f) - (1,4)-оксазепин; т. пл. 105-107°С;

2-трифторметилсульфонил-11 -(4-метил-1-пиперазинил) -дибенз- (Ъ, f) - (1,4) -оксазепин, т. пл. 121-122°С, т. пл. малеата 173-177°С;

0 2-трифторметилсульфонил - 11 - (1-пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) - оксазепинмалеат, т. пл. 183-186°С;

2-трифторметилсульфонил -11-(4-р-оксиэтил1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) - оксазепин,

5 т. пл. 121 -123°С;

2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-у-оксипропил-1-1типеразинил) -дибенз- (Ь, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 150-15ГС;

2-трифторметилсульфонил- 11 -(4-р-оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз - (Ь, /) - (1,4) -оксазеп.ин; т. пл. 132-134°С;

2-трифторметилсульфонил-11 - (4-этил-1 -пиперазинил)-дибенз-(&,/)-(,4)-оксазепин, т. пл. 102-105°С;

2-трифторметилсульфонил- 11 -(4-р-метоксиэтил-Ьпиперазинил)-дибенз -(Ь, /)-(1,4)-оксазепин; т. пл. 80-83°С.

Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-этил-1-пиперазинил)-дибенз -(Ь, f)-(l,4)-oKсазепин.

5,2 г 2-трифторметилсульфонил-1 (Ьпиперазинил) -дибеиз - (Ь, f) - (1,4) -оксазепина растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и 2 г этилйодида в 20 мл ацетона и нагревают до кипения в течение 3 час с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяЖКИ промывают водой и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с хлороформом. Вытяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4-этил-1-пиперазинил)-дибенз-(6, /)(1,4)-оксазепин с т. пл. 102-105°С.

Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-метил -1- пиперазиЕил)-дибенз -(&,/)-( 1,4)оксазепин.

5 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил) - дибенз - (6, f) - (1,4) -оксазепина нагревают до легкого кипения с 15 м-л 90%-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38%-ного формальдегида в течение 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха и остаток растворяют в воде. После доведения до щелочной реакции концентрирова-нным раствором едкого натра взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активным углем, ее промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира - петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил - 11-(4-метил-1-пиперазинил)-дибенз-(6, f)-(l,4)-оксазепин с т. пл. 119-120°С.

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-7-окоипропил-1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) (1,4)-оксазепин.

К 3,4 г трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)- дибенз -(Ь, f)-(l,4)-oKca3ennHa прибавляют 4 г карбоната калия и 0,8 г 3-хлорпропанола в 80 мл ацетона и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и

концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сущат над сульфатом натрия, обесцвечивают активным углем и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфопил-11-(4-7-оксипропил1-пиперазинил)-дибенз-(Ь, /)-(1,4)-оксазепин; т. пл. 147-149°С.

Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-р-оксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз- (Ь, /) (1,4)-оксазепин.

8,23 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз-(Ь, f)-( 1,4)-оксазепина нагревают до 100°С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуола в течение 5 час в трубке для проведения реакции под давлением. После

этого вымывают содержание трубки ацетоном и его испаряют в вакууме досуха. Остаток обрабатывают разбавленной уксусной кислотой, обесцвечивают активным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакЦии 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Кристаллизацией остатка из эфира - петролейного эфира получают

2-трифторметилсульфонил- 11-(4-р-оксиэтил-1пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) -оксазепия с т. пл. 120-122°С.

Пример 6. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-.р-метоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз-(Ь, f)(1,4)-оксазепин.

6 г 2-трифторметилсульфонил-11-( 1-пиперазинил)-дибенз-(Ь, f)-(1,4)-оксазепина растворяют в 100 мл изопропанола и прибавляют

1,6 г безводного карбоната калия, после чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира р-метоксиэтил-п-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола. После окончания прибавления

нагревают до кипения в течение 1,5 час с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки исчерпывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с эфиром. Промытые водой эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и их сгущают в вакууме. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-|р-метоксиэтил-1пиперазиБил) -дибенз- (Ь, f)-(l,4) -оксазепин; т. пл. 80-82°С.

Пример 7. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-:р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз(Ь, f)-(1,4)-оксазепин.

2 г 2-трифторметилсульфонил-11-(4-р-оксиэтил-1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, /) - (1,4) - оксазепина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 5 мл ацетангидрида и его оставляют стоять в течение 24 час. После этого сильно иснаряют реакционную смесь в вакууме и остаток отгоняют с абсолютным ксилолом. После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Как остаток получают 2-трифторметилсульфонил11- (4-р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) -дибенз(&,/)-(1,4)-оксазепин в форме вязкотекучего желтого масла, начальная т. пл. - 75-85°С (значительно расплавлено), малеинат т. пл. 155-157°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных дибенз(&,/)-( 1,4)-оксазепина общей формулы I

.-«1

. „

AdF,

где А - атом серы или сульфонилгруппа;

Ri - атом водорода, алкилгруппа с 1--3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1-3 атомами углерода, которая может быть в соответствующем случае ацетилирована, или

алкоксиалкилгруппа, содержащая до 6 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы И

ACF.

10

где RI имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соединения обчс щей формулы И1

HO-CHg-CHg

if-Bi Ш HO-CHj-OHj

20

где Ri имеет выщеуказанные значения, и полученное соединение общей формулы I при необходимости в случае, когда Ri - атом водорода, алкилируют или оксиалкилируют,

или алкоксиалкилируют, а в случае, когда RI - оксиалкилгруппа, ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделением продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.

Приоритет по признакам:

06.08.69: взаимодействие соединений формулы II с соединением формулы III;

11.06.70: последующее алкилирование, оксиалкилирование или алкоксиалкилирование

соединений формулы I, где Ri - водород, а также ацетилирование соединений формулы I, где RI - оксиалкил.