Способ получения производных дибенз( ) (1,4)оксазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D87/54 

ганическом растворителе, например в ксилоле, диоксане, при 50-170°С. Длительность процесса 2-20 ч. Предпочтительно вести реакцию при нагревании реакционной смеси до температуры кипения в течение 4-6 ч. При этом исходное соединение П не обязательно использовать в выделенном виде. Его можно использовать без выделения сразу же после получения. Полученное соединение I в случае, если RI - водород, при необходимости можно проалкилировать, оксналкилировать, алкоксиалкилировать, а соединения I, в случае если RI- оксиалкил, при необходимости ацетилируют. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей. Соединения формулы I представляют собой при комнатной температуре твердые, в соответствующем случае кристаллические основные соединения, которые можно перевести в их кислотноаддитивные соли взаимодействием с соответствующими неорганическими или органическими кислотами. Для этого пригодными в качестве органических кислот являются толуолсульфоновая, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая и винная кислоты, а в качестве неорганических кислот - галогеноводородные кислоты: серная, азотная, фосфорная. Алкилирование соединений формулы I, в которой RI - водород, проводят обработкой реакционпоспособными сложными эфирами соответствующих алканолов или так называемым восстановительным алкилированием, т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии восстановителя, например муравьиной кислотой. Для взаимодействия с реакционпоспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы I обычно растворяют в инертном органическом растворителе, к получепному раствору прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калия, и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов. Полученную таким образом реакционную смесь нагревают в течение 1-4ч до температуры между комнатной (примерно 25°С) и температурой кипения реакционной смеси. При этой реакции в качестве реакционноспособных сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновой или галогеноводородной кислотами. Вместо связывающих кислоту средств можно применять избыток соединений формулы I. В качестве инертного органического растворителя при этом применяют, например, ацетон или изопронанол. Восстановительное алкилирование соединений формулы I можно провести например следующим образом: соединения формулы I растворяют в 90%-ной муравьиной .кислоте, к полученному раствору прибавляют соответствующий альдегид. Полученную таким образом реакционную смесь в течение 5-20 ч нагревают до 50-150°С, предпочтительно, однако, до температуры кипения реакционной смеси. Оксиалкилирование соединений формулы I в случае, когда Ri - водород, проводят аналогично алкилированию взаимодействием соединений формулы I со сложными моноэфирами соответствующих гликолей. Другой способ состоит в том, что соединения формулы I в инертном органическом растворителе, например толуоле, обрабатывают соответствующими алкиленоксидами, причем это взаимодействие целесообразнее проводить в трубке для проведения реакции под давлением нагреванием до 80-120°С в течение 3-7 ч. Алкоксиалкилирование соединений формулы I проводят также аналогично алкилированию взаимодействием соединений формулы I с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО-алкоксиалкил. Полученные по одному из указанных выше способов соединения формулы I, где Ri - оксиалкил, можно ацетилировать обработкой реакционноснособными производными уксусной кислоты, например ацетангидридом, в основном органическом растворителе, например пиридине. Полученные по предлагаемому способу соединения формулы I можно выделить общеизвестным образом, например осаждением из реакциоппых смесей, испарением реакционных смесей, образованием солей и т. д. Очищать их можно также общеизвестными способами, например перекристаллизацией. Используемые в способе в качестве исходных соединений соединения формулы П, где X - галоген, алКОКСИ-, сульфгидрильная или алкилмеркаптогруппа, можно получить, если общеизвестным образом обработать 11-оксосоединение галогенирующим агентом, например хлорокисью или пентахлоридом фосфора, предпочтительно в присутствии каталитических количеств диметиланилина или диметилформамида; или соли соединения формулы П, где X - галоген, обработать алкоголятом щелочного металла. Соединения формулы П, где Y - сульфгидрильная группа, получают общеизвестным способом и затем алкилируют. Те соединения формулы П, где X - другая группа, чем указанные выще, также можно получить при помощи известных способов. Применяемое в качестве исходного 11-оксосоединение, где А - сера, можно, например, получить из 2-изоциапато-4-трифторметилтиодифенилоксида (IV) замыканием кольца в присутствии хлорокиси и пятиокиси фосфора общеизвестным образом. 11-Оксосоединение, где А - сульфонильная группа, можно получить, если 11-оксосоединение, где А - сера, окислить общеизвестным образом, например перекисью водорода. Используемое в указанном выше способе, как исходное соединение, соединение формулы IV можно получить, например, обработкой 2-аминосоединения фосгеном. 2-Аминосоединение в свою очередь получают восстановлением соответствующего нитросоединения. Нитросоединение можно получить, если 2-нитро-4-метилтиодифенилоксид обработать хлором, а полученное при этом соединение подвергнуть взаимодействию с трифторидом аммония.

Пример 1. 2-Трифторметилтио-11-(4-метил-1 - пиперазинил) - дибенз(Ь, f) (1,4)оксазепин.

10 г 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11оксодибенз(Ь,) (1,4)оксазепина нагревают до кипения в 100 мл хлорокпси фосфора и 3 мл М,М-диметиланилина в течение 5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в ксилоле и взбалтывают его с 2 н. соляной кислотой и водой. Высушенную над сульфатом натрия органическую фазу нагревают до кипения с 18 мл N-метилпиперазина в течение 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения промывают водой и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислую фазу доводят до щелочной реакции концентрированным раствором аммиака и выделенное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллизацией остатка из петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-11-(4-метил-1-пиперидинил)-дибеиз(ЬД) (1,4)оксазепин в виде светложелтых призм с т. пл. 121-122°С. Используемый в этом примере в качестве исходного соединения 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11 -оксодибенз (b,f) (1,4) оксазепин получают следующим образом:

52.2г 2-иитро-4-метилтиодифеиилоксида растворяют в 1,5 л хлороформа и хлорируют облучением и пропусканием 43 г газообразного хлора при 20°С. Полученный после выпаривания реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфнра/петролейиого эфира, причем получают 2-нитро-4-трихлорметилтиодифенилоксид с т. пл. 76-79°С.

61.3г 2-иитро-4-трихлорметилтиодифенилоксида растворяют в 280 мл тетраметиленсульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы в течение 30 мин до 150°С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1/2 ч при этой температуре и прибавляют воду в концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не растворяется полученный осадок, и взбалтывают с эфиром. Органическую фазу промывают 5 и. соляной кислотой и 2 и. водным раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. В виде остатка получают 2-нитро-4трифторметилтиодифенилоксид с т. кип. 125- 130°С/0,1 торр, который можно перекристаллизоватъ из эфира/петролейного эфира в желтоватые кристаллы с т. пл. 40-42°С.

27,8 г 2-нитро-4-трифторметилтиодифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20°С. Получают 2-амино-4-трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветного масла т. кип. 110-1 4°С/0.05 торр.

К 150 мл примерно 20%-кого раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амино-4трифторметилтиодифенилоксида. После этого нагревают реакционную смесь, пропуская фосген в течение 15 мин с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола фракционируЕОт остаток в вакууме. Получают 2-изоцианато-4 - трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветного масла с т. кип. 110- 115°С/0,07торр.

3г 2-изоцианато-4-трифторметилтиодифенилоксида нагревают до кипения с 40 мл хлорокиси фосфора и 4 г пятиокиси фосфора в течение 24 ч с обратным холодильником. К полученному после испарения реакционной смеси в вакууме вязкотекучему остатку прибавляют лед при охлаждении, доводят до почти нейтральной реакции () концентрированным раствором едкого натра, оставляют стоять в течение 24 ч и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным

раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют. После прибавления петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11 - оксо - дибенз (b.f) (1,4)оксазепп11 в виде кристаллов с т. пл.

215-216°С.

Пример 2. 2-(Трифторметилтио-11-(4-Ьоксиэтил-1-пиперазииил) - дибенз(Ь,f) (1,4)оксазепин.

4г 2-трифторметилтио-10,11 -дигидро-11 -оксодибенз(Ь,) (1,4)оксазепина нагревают до

кипения со 100 мл хлорокиси фосфора и 0,5 мл М,К-диметилан11лииа в течение 3 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и его выливают на лед. Фазу ксилола промывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно 80 мл. После этого прибавляют 10 мл

К-(р-оксиэтил)-пиперазина и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь взбалтывают 2н. водным раствором гидроокиси натрия и после этого экстрагируют 2н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и выделенное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и

фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме. Кристаллизацией остатка из петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-11-(4-роксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз (b,f) (1-4) оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 121 -

123°С.

Пример 3. 2-Трифторметилтио-11-(1-пиперазинил) -дибенз (b,f) (1,4) оксазепин.

Поступают аналогично примеру 2, используя, однако, .15 мл пинеразина вместо 10 мл

Ы-(р-оксиэтил)-пиперазина и получают после

перекристаллизации из эфира/петролейного эфира 2-трифторметилтио- 1 - (1 -пиперазинил) дибенз(ЬД) (,4)оксазепи11 в виде слабожелтовэтых призм с т. пл. 105-107°С.

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-метил - - пиперазинил) - дибенз{Ь,) (1,4) оксазепин.

2,3 г 2-трифторметилсульфонил-10-11-дигидро-11-оксодибенз(Ь,) (1,4)-оксазепина нагревают до кипения с 40 мл хлорокиси фосфора и 1 мл М,М-диметилапилина в течение 4,5 ч с обратным холодильником. Полученный после испарения реакционной смеси в вакууме остаток растворяют в 100 мл ксилола и ее выливают на ледяную воду. Органическую фазу промывают 2н. соляной кислотой и водой., и сушат ее над сульфатом натрия. После сгущения фильтрата в вакууме прибавляют 4 мл N-метилпиперазина в реакционную смесь и нагревают до кипения в течение 5 ч с обратным холодильником. После охлаждения промывают 2н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и исларяют. Остаток растворяют в ацетоне и прг.1авляют 0,9 г шавелевой кислоты. После прибавления эфира выкристаллизовывается 2-трифторметилсульфонил-11-(4-метил- - пиперазинил - дибенз(Ь,5) (1,4)оксазепиноксалат в виде слегка желтоватых призматических кристаллов с т. пл. 223- 226°С. Полученный таким образом оксалат суспендируют в воде, доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и осажденное основание экстрагируют эфиром. Испарением эфирной фазы и кристаллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-1 l-(4мeтил-l - пиперазинил) - дибенз(Ь,) (1,4)оксазепин в виде желтых кристаллов с т. пл. 120- 121°С. Используемый в этом примере как исходное соединение 2-трифторметилсульфонил10,11 -дигидро-11 - оксодибенз (b,f) (1,4) оксазепин получают, как описано ниже.

2,5 Г 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11оксодибенз(Ь,Г) (1,4)оксазепина суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл. 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до 70°С и после этого в течение 1 /2 ч до 100-110°С. К реакционной смеси после этого прибавляют воду и ее испаряют в вакууме. Полученное тесто отсасывают на нутче и его поглощают в эфире. Эфирную фазу промывают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натриг и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтруют через малое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют петролейный эЛир. Выделенные кристаллы отделяют и их п.- рекристаллизовывают, из ацетона/петролейного

эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил10Л1-лигидро-1 - оксодибенз (b,f) (1,4) оксазепнн с т. пл. 193-198°С.

Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11(}-пипгразннил)-дибсиз(ЬД) (1,4)оксазепин.

4,5 г 2 - трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-11-оксодибенз (b,f) (1,4)оксазепина нагревают до кипения с 70 мл хлорокиси фосфора и 1,5 мл J.N-димeтилaнилинa в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 120 мл ксилола и его выливают на ледяную воду. Фазу ксилола промывают 2). соляной кислотой и водой, су- . щат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до 100 мл. После этого прибавляют 20 мл безводного пиперазина в реакционную смесь, нагревают до кипения в течение 5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого промывают 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сущат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют, остаток растворяют в ацетоне и к нему прибавляют 1,15 г малеиновой кислоты. После прибавления эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз(Ь,) (1,4)оксазепинмалеат в виде бесцветных призм с т. пл. 183-186°С.

Пример 6. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-Р-ОКСИЭТИЛ-1 - пиперазинил) - дибенз(Ь,) (,4)оксазепип.

Аналогично примеру 5, используя, однако, 2 мл N.N-диметиланилина и 100 мл хлорокиси фосфора, а также 12 г Ы-(р-оксиэтил)-пиперазина вместо 20 мл пиперазина, получают после перекристаллизации из эфира/петролейного эфира 2-трифторметилсульфонил-11(4-3-ОКСИЭТИЛ- - пиперазинил) - дибенз(Ь,) (1,4) оксазепин в виде призм с т. пл. 121- 123°С.

Пример 7. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-т-оксипропил - 1-пиперази1П1л) - дибенз(Ь) (1,4)оксазепин.

3,4 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-11-оксодибепз(Ь,5) (1,4)оксазепина нагревзют до кипения с-50 мл хлорокиси фосфора и 1 мл N,i I-димeтилaнилинa в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и его наливают на лед. Фазу ксилола промывают 2 н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно 80 мл. После этого прибавляют 2,9 г N-(Y-oкcипp.oпил)-пиперазина и полученную реакционную смесь нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. После прибавления воды и концентрированного раствора едкого ггатра экстрагируют эфиром. Органическу.:о фазу,промывают водой и исчерпывающе

экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат под сульфатом натрия и сгущают в вакууме. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отделяют и перекристаллизовывают сначала из ацетона, потом из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11 - (4 - у-оксииропил-1-пицеразинил) - дибенз(Ь,Г) (1,4)оксазепин в виде слегка желтоватых кристаллов с т. пл. 150-151°С.

Пример 8. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-р-оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз(Ь,) (,4)оксазепин.

3,4 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-11-оксодибенз-(Ь,Г) (1,4)-оказепина нагревают до кипения с 50 мл хлорокиси фосфора i-t 0,5 мл М,Ы-диметиланилина в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и его наливают на лед. Фазу ксилола промывают 2 н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно 80 мл. После этого прибавляют 2,9 г N-((3оксипропил |-пиперазина и полученную реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч с обратным холодильником. К реакционной смеси прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра и после этого экстрагируют эфиром. Фазу ксилол-эфир промывают водой и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. После прибавления нетролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11-(4-роксицропил-1-пиперазинил) - дибенз(Ь,1) (1.4) оксазепин в виде желтых призматических кристаллов с т. пл. 132-134°С.

Пример 9. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-этил-1-пиперазинил) - дибенз(Ь,) (1,4)оксазепин.

2 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро11-оксодибенз(Ь,1) (1,4)оксазепина нагревают до кипения с 25 мл хлорокиси фосфора и 0.5 мл М,Н-диметиланилина в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и выливают его на лед. Фазу ксилола промывают 2 н. соляной кислотой и водой, сущат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно 80 мл. После этого прибавляют 1,71 г N-этилпиперазнна и полученную реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После прибавления

воды и концентрированного раствора едкого натра экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме. Кристаллизацией остатка из петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11 - (4 этил1-пиперазинил)-дибенз(Ь,) (1,4) оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 102-105°С. Пример 10. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-р-метоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз(Ь,1) (1,4) оксазепин.

2 г 2-трифторметилсульфонил-10Л 1-Дигидро11-оксодибенз(Ь,) (1,4)оксазепина нагревают до кипения с 25 мл хлорокиси фосфора и 0,5 мл М,Ы-диметиланилнна в течение 4,5 ч с обрат ым холодильником. После отгонкн избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и его вылпвают на лед. Фазу ксилола промывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно 80 мл. После этого прибавляют 2,16 г N-(pметоксиэтил)-пиперазина и полученную реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После прибавления воды н концентрированного раствора едкого натра экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме. Кристаллизацией остатка из петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11(4-В-метоксиэтнл-1-пиперазинил) - дибенз(Ь,Г) С1,4)оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 80-83°С.

Пример П. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-этил-1-пипераз1П1Ил) - дибенз(Ь,) (1,4)оксазепин.

5,2 г - 2-трифторметилсульфонил-11 - (1 -пиперазинил)-дибенз(Ь,) (1,4)оксазепина (освобожденного известным способом из полученного по примеру 5 малеата) растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и 2 г этилйодида в 20 мл ацетона и нагревают до кипения, в течение 3ч с обратным холодильником. После этого испа-ряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между. 2 н. водным раствором гидроокисинатрия..и эфиром, и эфирные вытяжки промывают водой и исчерпывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и азбалтывают с хлороформом. Вытяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из иетролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил11-(4-этил-1 - пиперазинил) - дибенз(Ь,) (1,4) оксазепин с т. пл. 102-105°С, который идентичен с продуктом, полученным по примеру 9. Пример 12. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-метил-1 - пиперазинил) - дибенз(Ь,) (1,4) оксазепин. 3 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз (b,f) (1,4)оксазепина нагревают до легкого кипения с 15 мл 90%-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38%-ного формальдегида в течение 15 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха и остаток поглощают водой. После доведения до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активированным углем, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил11-(4-метил-1-пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4) оксазепин с т. пл. 119-120°С. Пример 13. 2-Трифторметилсульфонил-114-|3-оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4) оксазепин. К 3,4 г трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз(b,f) (1,4)оксазепина прибавляют 4 г карбонатакалия и 0,8 г 3-хлорпропанола и 80 мл ацетона и нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активированным углем и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11 - (4-р-оксипропил-1 пиперазинил)-дибенз(b,f) (1,4)оксазепин, с т. пл. 147-149°С, который идентичен с продуктом, полученным по примеру 7. Пример 14. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-Р-ОКСИЭТИЛ-1 - пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4) оксазепин. 8,23 г 2-трифторметилсульфонил-1 l-(l-пипepaзинил)-дибeнз(b,f) (1,4)оксазепина нагревают до 100°С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуола в течение 5 .ч в трубке для проведения реакции под давлением. После этого вьшывают содержание трубки ацетоном и его испаряют в вакууме досуха. Остаток принимают в разбавленной уксусной кислоте, его Обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и его взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Кристаллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11 - (4-|3-оксиэтил-1 - пиперазинил) - дибенз(Ь,1) (1,4)оксазепин с т. пл. 120-122°С, который идентичен с продуктом, полученным по примеру 6. Пример 15. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-|3-метоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4)оксазепиц. 6 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз (b,f) (1,4) оксазепина растворяют в 100 мл изопропанола и прибавляют 1,6 г безводного карбоната калия, после чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира р-метоксиэтилп-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола. После окончательного прибавления нагревают до кипения в течение 1/2 ч с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки исчерпывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают эфиром. Промытые водой эфирные вытяжки сущат над сульфатом натрия и их сгущают в вакууме. После прибавлепия петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11-(4-3-метоксиэтил - 1 - пиперазииил)-дибенз (b,f) (1,4) оксазепин с т. пл. 80-82°С, который идентичен с продуктом, полученным пр, примеру 10. Пример 16. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4)оксазепин. 2 г 2-трифторметилсульфонил-11-(4-р-оксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4) оксазепина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 5 мл ацетангидоида и его оставляют стоять в течение 24 ч. После этого сильно испаряют реакционную смесь в вакууме и остаток отгоняют абсолютным ксилолом. После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтьшают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют. В качестве остатка получают 2-трифторметилсульфонил-11(4-р-ац6токсиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз (b,f)( 1,4) оксазепин в виде вязкртекучего желтого масла.

Предмет изобретения

Способ получения производных дибенз(Ь,{) 1,4)оксазепина общей формулы

Ж1 . ACF,

где А - атом серы или сульфонилгруппа;

- водород, алкил с 1-3 атомами углерода, оксиалкил с 1-3 атомами углерода, оксигруппа, в котором в соответствующем случае может быть ацетилирована, или алкоксиалкил с максимум 6 углеродными атомами, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы

AdF,

где А имеет указанные выще значения и X - отщепляемый водородом аминов остаток, такой как атом галогена, алкокси- или алкилтиогруппа с 1-5 углеродными атомами.

сульфгидрильная группа, ак1ивированная и соответствующем случае аралкилтио- или тозилгруппа, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

10 Ri

10

где RI имеет указанное выще значение, и полученные соединения, где Ri - водород, в соответствующем случае алкилируют, или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют или

соединения общей формулы I, где Ri - оксиалкил, в соответствующем случае ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

По данной заявке установлен конвенционный приоритет от 06.08.69 - по формуле предмета изобретения, кроме признака «полученные соединения, где Ri - водород, в соответствующем случае алкилируют, или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют, или соединение общей формулы I, где Ri - оксиалкил, в соответствующем случае ацетилируют общеизвестными приемами.

11.06.70 - по исключенному выще признаку.