Изобретение относится к новым производным 1-фенилэтаноламина, которые обладают биологической активностью и могут найти примене ние в медицине. известны производные фенилэтан ламина формулы сы-сн-нн-€н- H,J-O- он (jHj CHj которые получают при восстанов.лении соответствующих иминов бсфгидридами щелочных металлов ll . Предлагается способ получения производных 1-фенилэтаноламина общей формулы p- 5H2ira- JR K -А UHtt где R и R - водород, алкил С А - алкилен С ц - Q - фенилацетил, феноксиацети фениламинокарбонил или алканоил 4 20 солей, которые дают физиологической активностью Соединения формуды 1 получают согасно изобретению взаимодействием альдегида формулы или его гидрита, или полуацеталя с амином формулы .A NHQ, где R ,R , А и Q имеют вышеуказанные значения,в присутствии боргидрИда щелочного металла или цианборгидрида в органическом растворителе или разбавителе при температуре (-20)(+ 30) С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Полученные соединения обладают противовоспсшительным действием и могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний илн воспалительных раздражений кожи. Кроме того, эти соединения могут быть также применены при топическом
лечении таких заболеваний или состояний, которые поражают органы, например легкие.
П р и м а 1. Смесь 4-амино-3,5дихлорфенилглиоксаль-гидрата (1,18 г и 1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо)этилаьетна (1,03 г) в метаноле (20 мл переменивaiQT при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтруют и полученный фильтрат тщательно перемешивают, прикапывая раствор боргидрида натрия (5(П) мг) в воде (2 мл) . После пер емешивания в течение 2 ч смесь подкисляют, концентрированной хлористоводородной кислотой до.величины рН 2-3 и затем выпаривают.Твердый осадок переводят в суспензию в воде(50 мл) и полученную суспензию экстрагируют эфиром .(100 мл). Образовавшуюся водную фазу переводят в основание (рН 12-13) добавлением водного раствора аммиака (плотность 0.,88) и экстрагируют эфиром (2x100 мл). Комбинированные экстракты высушивают (MqS04.) и выпаривают. Полученное масло растворяют в пропан-2-оле (5 мл и добавляют приготовленный с эфиром раствор, доводя рН до 2-3. При дальнейшем добавлении избытка сухого эфира выпадает осадок (1,05 г 43%) 1-(4-амин6-3,5-дихлорфенил)-2 -f1-диметил-2(2-фенилацетамидо)этиламино -этанол-дигидрохлорида (пример 1),т.пл. 105-8 С.
Аналогично, но применяя 1,1-диметил-2-(2-феноксиацетамидо)-этиламин и 4-амино-3,5-дихлррфенилглиоксаль-гидрат в качестве исходных продуктов, получают 1-(4-амино-3,5дихлорфенил)-2- Tl,1-диметил-2 {2феноксиацеталшдо) - этиламиноэтанол с выходом 35%, т. пл. ЮТ-ЮЗ С (гидрохлорид, моногидрат).
П р и м е р 2. Смесь 4-акюно-3,5Дихлорфенилглиоксаль-гидрата (1,16 и 1,1-диметил-2-(стеароиламино)-этиЛамина (1,77 г) в метаноле (25 г) Перемешивают в течение 16 ч и в течение этого времени постепенно осаждается белый твердыйосадок. Затем к перемешанной взвеси прикапывсиот раствор боргидрата натрия (500 г) в воде (5 г) . При этом твердое белое вещество растворяется с получением прозрачного раствора. После перемешивания в течение 2 ч смесь ацилйруют уксусной кислотой до рН 5 и затем испаряют.
Полученный твердый остаток переводят в суспензию в воде (50 мл) и образоваииуюся : суспензию экстрагируют эфиром 2 X 50 мл). Экстракты перемешивают, высушивают(Atg50 и выпаривают, получая масло, которое растворяют в эфире (25 мл). Полученный раствор охлаждают и отделяют 1-Ч-амино-3,5-дихлорфенил) 2- Cll диметил - 2 - ( ст ароиламино) - этиламино - этанол 10,9 г 40%), т. пл. 74 - 76°С,
Пример 3. Перемешивают смесь 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксальгидрата (1,77 г) и 1,1-диметил-2J -(фенилуреидо)- этиламина (1,55 г) в метаноле (ЗО мл) в течение 30 мин. Затем смесь обрабатывают по каплям раствЬро 4 бО1 гидрида натрия (750 мг) в воде (5 мп). После перемешивания
в течение более 2 ч смесь окисляют
уксусной кислотой до рН 5 и затем выпаривсцот. Полученный твердый ос/ таток находится в виде суспензии в воде (50 мл). Образовавшуюся сус-, пензию экстрагируют эфиром (2x100 мл)
/Смаланные экстракты высушивают
(MqS04) и выпаривают, получая мйсло, которое растворяют в пропан-2-оле (5 мл) . К полученному раствору добавляют сложный эфир хлористого водо0 рода, доводя рН до 2-3. Получают 1(4-амино-3,5-дихлорфенил)- 2- 1,1диметил-2- (фенилуреидо) -этиламино):: -этанол-гидрохлорид в виде твердого вещества, которое перекристаллизо5 Бывают из метанола и эфира, получая целевой продукт (1,2 г} 36%), т.пл. 197-1980С.
П р и м е р 4. Смесь 4-амино-3,5дихлорфенилглиоксаль-гидрата (2,35 г)
n и 1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо)этиламина(2,06 г) в ацетонитриле (50 мл) и укусуной кислоте (З мл) переманивают в течение 30 мин . Цианборгидрид натрия (1,26 мл) добав- ляют к реакционной смеси частями
в течени.е 5 мин. После перемешивания в течение 16 ч ймесь выпаривают и остаток распределяют частями (по 10% к объему) в смеси водная уксусная кислота (100 мл) - этилацетат
0 {100 мл). Органическую фазу отделяют, высушивают (MqS)H выпаривают . Полутверд К Остаток растворяют в пропан-2-оле (10 мл) и к раствору добавляют хлористый водорол в эфире,
5 доводя рН до 2-3. После добавления сухого эфира получают осадок (2,8 г; 63%) 1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2- 1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо)-этиламино -этанол-дигидQ рохлорида, т.пл. 105-108 С.
Свободное основание (т.пл. 9698с) получают добавлением 10%-ного избытка дигидрохлорида к смеси водныР карбонат натрия - эфир (1:1 по объе-f му), разделением и выпариванием вы сушенных (MqSO)экстрактов.
П р и м е р 5. Применяя методику, описанную в примере 1, из 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксаль-г1 драта и Н( - 2-фенилацетил)-этилендиамина С можно ПОЛУЧИТЬ 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил) (2-фенилацетамидо)- этиламино -этанол-гидрохлорид, т.пл. 118-120°С, выход 30-40%.
Соединения формулы Т, полученные 65 по предлагаемому способу, обладают
противовоспалительной активностью при топическом нанесении на область воспаления и могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний или воспалительных раздражений кожи.
Противовоспалительные свойства соединений формулы Т доказаны при проведении стандартных испытаний с применением кротонового масла, индуЦирующего воспаление в ухе мыши. Активность отдельного соединения в этом испытании зависит от его специфической химической структуры, однако существенное ингибирование воспсшеция .наблюдается при топически применяемой дозе, равной 10,20 мг на ухо или меньше.
При проведении вышеуказанного испытания не установлены явные токсические эффекты при. активном дозировании.
Для топической обработки воспаленной области, поражакадей кожу млекопитающего, например человека, соединения формулы Т могут быть назначены в виде средней дневной дозы от 20 до 15 мг или в виде эквивалентной дозы их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Количество соединения, назначаемое днем для лечения, зависит от степени серьезности и очага воспаления, которое нужно лечить.
Формула изобретения Способ получен;.я производ|;Ых 1-фенилэтаноламина общей формулы
5 f«-«Haim-dRK -А «лнй ,
где R - водород, алкил С4, А - алкьлен С - С
Q - фенилацетил/феноксиацетил, фениламинока1 |бонил или алканоил Cjo г или их солей, отличающийся тем, что альдегид .формуль.. ; . .
«ОФНО
Н2Н
или его гидрат, или полуацеталь подвергают взаимодействию с амином формулы
HgNCR R A-NHQj
2.1
где R , R , А и Q имеют вшиеукаэанные значения в присутствии боргидрида щелочного металла или цианборгидрида в органическом растворителе или разбавителе при температуре . ( -20) - (+30) С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент ОНА 3437.731,1. кл. 424-330, опублик. 1969.
