рованием водородом над катализатором гидрирования соединения общей формулы
6
и- dHi-K- и - Сн.г-HHQ
W R7
12
или его соль,
где V - карбонил или оксиметиновый
радикал;
W - группа отщепляющаяся при восстановлений, значения остальных радикалов соот, ветствуют.вышеуказанным, с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или соли.
Восстановление проводят в условиях, которые не приводят к восстановлению карбоксильных групп сложно-го эфира, и, поэтому, его осуществляют с помощью каталитической гидрогенизации водородом в присутствии палладиевого катализатора в разбавителе или в растворителе, например, в этаноле или в воде, либо в их смеси. Восстановление удобно осуществлять при температуре 15-ЗО С/ а также можно проводить под давлением водорода, например 5 кг/см.
Оптически активные формы сложных эфиров формулы I можно получить обычным разделением соответствующей рацематической формы. Сложный эфир . формулы I в свободной основной форме можно превратить в фармацевтически допустимую соль обработкой кислотой обычным спосрбом, чтобы избежать гидролиза сложного эфира. Получение хлористоводородной или бромистоводородной солей, осуществляется выделением стехиометрического количества галоидного водорода посредством каталитической гидрогенизации соответствующего галоидного бензила в присутствии сложного эфира формулы I в инертном растворителе или разбавителе, например в этаноле, при комнатной температуре.
Сложные эфиры формулы I удобно использовать в качестве их фармацевтически допустимых солей присоединения с кислотой.
Сложные эфиры формулы I обладают противовоспалительной активностью при местном нанесении на участок воспаления, и, в частности, они пригодны для лечения воспалительных заболеваний или воспалений кожи у теплокровных животных.
Противовоспалительные свойства сложного эфира формулы I можно наглядно показать в стандартном опыте, включающем подавление воспаления, вызванного кротоновым маслом, на мышином ухе. В этом опыте определенные сложные эфиры формулы 1 дают существенное подавление воспаления при местном, нанесении дозы около 0,30 мг
или меньше на ухо, при активных дозах никаких побочных токсичных явлений на было обнаружено.
Сложный эфир формулы I можно использовать для лечения воспалительных болезней или воспаления кожи способом, аналогичным тем, при которых используют известные активные противовоспалительные средства, например активные стероиды. Для местного лечения участка кожи, пораженного воспалением, у теплокровных, например, у человека, сложный эфир.формулы 1 можно вводит в дозе от 10 до 15 мг/см либо в эквивалентной дозе фармацев- . тически допустимой соли, а, если это необходимо, дозу в указанных пределах повторяют через промежутки 4-12 ч. Полное ежедневное количество введенного сложного эфира формулы I зависит от обширности и от серьезности 0 воспаления, которое нужно вылечить.
Для примера, если 1-(3,4-бис(пивалоилокси(фенил)-2-(1,1-диметил-2-{2-феноксИацетамидо)этиламино)этанол используют для местного лечения воспаленного участка кожи теплокровного животного, например, человека, то местно вводят дозу от 1 до 5 мг/см, либо эквивалентное количество фармацевтически допустимой соли, а, если, это нужно,дозу вводят повторно через промежутки 4-12 ч.
Пример 1. Раствор бромистоводородного 2-(N-бeнзил-N-(2-(2-фенилацетамидо)этиламино)-3 ,4 -бис(пивалоилокси(ацетофенона) (2,5 г) в смеси (50 мл), содержащей 70% объем/объем этанола в воде, гидрогенизуют 18 ч при 3,5 кг/см- и комнатной температуре,используя 10% палладированный углерод (0,8 г). Катализатор отделяют фильтрованием, а фильтрат выпаривают. Растирание остатка с эфиром (30 мл), содержащим несколько капель этанола, дает 1-(3,4-бис(пивалоилокси(фенил)-2-(2-)2-фенилац©тамидо),этиламино)этанол в виде его бромгидрата (1,7 г), Т.пл. (полугидрат). ,
Пример 2- Суспензию 2-{N-бензил- (2-(2-фенилацетамидо(этил)амино)-3 ,(пивалоилокси)ацетофенона (2,0 г) в пропаноле -2(20 мл) охлаждают до -1СР С, и добавляют борогидрид натрия (0,34 г) в виде двух порций, разделенных порцией метанола (4 мл). Через 30 мин при температуре , добавляют насыщенный водный раствор (150 мл) хлористого натрия (рассол) и смесь экстрагируют эфиром ( мл). Выпаривание высушенных (MgSO.) эфирных экстрактов дает 1--( 3,4-бис(пивалоилокси (фенил)-2(-2-)2-фенилацетамидо)-N-бенэилэтиламино)этанол (1,65 г), который растворяют без очистки в этаноле (40 мл). К раствору добавляют бро- , мистый бензил (0,37 мл 0,0031 моль) и затем смесь гидрогенизуют в присутствии 10% паллсщированного углерода (0,4 г) при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отделяют, промы вают этанолом (10 мл), этанольные промывки и реакционный раствор выпаривают вместе. Остаток растирают с эфиром (20 мл), содержащим несколько капель этанола, чтобы получить 13,4-бис(пивалоилокси(фенил)-2-(2-)2-фенил-ацетамидо(этиламино)этанолбромгидрат (1,2 г),Т.пл. 110-115°С. П р и м е-р 3. Способ, описанный в примере 1 для получения 1-(3,4- -бис-(пивалоилокси1 фенил)-2-(2-) 2-фенилацетамидо(этиламино)-этанолбромгидрата, повторяют за исключением того, что гидрогенизуют соответствующий 2-(Н-бензил-М-(2-(замещенный амидо)-этиламино)3,4-бис(ацилокси) -ацетофенонбромгидрат. Свойства бромитов( выход 93-90%) соединений формулы ctHiHeNHciHzClHzNHq RlfiOO - «s/V приведены в табл.1. Таблица 1
3,5
t-бутил
t-бутил
3,4
Пример 4. N-(2-(бeнзилaминo(этил) -2-фенилацетамид (1,07 г) добавляют к раствору 2-бромо-З- пивалоилоксиметил-4 -пивалоилоксиацетофенона (0,83 г) в диоксане (25 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем нагревают до в течение 5 мин. После разбавления эфиром (150 млУ раствор последовательно промывают 10% раствором карбоната натрия, водой, и насыщенным рассолом. Эфирный раствор сушат над МО., фильтруют и выпаривают, получают неочищенный 2-(М-бензил-М-(2)-2-фенилацетамидо(этиламино) -.З-пивалоилоксиметил-4-пивалоилоксиг-ацетофенон в виде маслянистого остатка, который растворяют в метаноле (25 мл). Борогидрид натрия (150 мг) по частям добавляют к метанольному раствору, охлажденТемператураплавления 16б-169°С (гидрат) .
еТемператураплавления 174-175°С (полугидрат)
ному до (-lOfC.. Смесь перемешивают в течение 1 ч- а затем подкисляют до рН 4-5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Метанол отгоняют, а 50 остаток суспендируют в воде (50 мл) и подщелачивают до рН 9-10 добавлением 2 аммонийного растовра. Водный раствор затем экстрагируют эфиром ( мл) и смешанные экстракты су,. шат (МОф) и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (50 мл), раствор гидрогенизуют в присутствии 10% палладированного углерода (50 мг) при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 24 ч. После отделения катализатора, раствор выпаривают, получив 1-(3-пивалоилоксиметил-4-пивалоилоксифенил)-2( 2-) 2-фенилацетамидо( этиламино) этанол в виде масла. Масло растворяют
65 в минимальном количестве изопропилацетата и раствор подкисляют до рН- 4-5 добавлением по капля « метансульфокислоты. Метансульфокислую соль 1-(3-пивапоилоксиметил 4-пивалоилоксифенил)-2-(2-)2-фенилацетамидб(этиламино)этанол получают с выходом 24% в виде смолы, которую перекристаллизовуют из изопропилацетата, и которая имеет Т.пл. 105107 С. Пример 5. Используя способ аналогичный описанному в примере 2, получают следующие сложнйе эфиры с двумя функциональными группами форму лы , . - 9« Ву CH-dHt-KH-d - 1Н|-ННео 4к liH, V
Приме р аналогичный оп л-учают следующ двумя функциональными группами формулы
Таблица 2
«/
4(1) получают с выходами 45-60% IB виде их бромистоводородных солей) посредством восстановления соответствующих ацетофеноновых производных формулы. PhCHt iK, uo-dHt-K- 1- й1г-кнйойН|РК под действием избытка борогидрида натрия с последующей каталитической гидрогенизацией в присутствии стехиометрического количества бромистого бензила, чтобы получить бромистоводородную соль без выделения основания (см. табл.2).
с выходами 30-65% (в виде их бромистоводородных солей) посредством восстановления соответствующего ацетог фенонового производного формулы
йНгРЬ
(jHz-N-(lHt(lHtMH 10 lHzPh
IX
избытком борогидрида цатоия, чтобы . получить спирт формулы
он йНгРП
ciH iHz-M- (iHzCiHtHHiouHzPh,
который затем гидрогенизуют в присутствии бромистого бензила для получения бромистоводородной соли (см- табл.3),
Т а б л и ц а 3
Продолжение табл. -3
10
ПР и м е Р 7. Используя способ аналогичный описанному в примере 2, получают следующие сложные эфира формулы
lidH jjdrioo
енйнгмн.;н г йН; мни ов Пример 8. Аналогично примеру 2 получают 1-(3 ,4-бис(пивадр1 локси)-2-хлорофенил)-2-(2-)2-фенилаце .амидо(этиле1мино) этанол бромгидрат и 1-(3,4-бис(иэовалерилокси)-2-хлорфенил)-2-(2-)2-фенилацетамидо(этиламино)этанол бромгидрат в виде твердых веществ, с выходами 56 и 41%, которые имеют точки плавления 139-142°С и 128-131 с, соответственно, .исходя из трифторуксуснокислого 2-(N-6eHзил-Н|( 2-) 2-фенйлацетамидо (этил)амино)-2 -хлоро-3, 4-бис (пивалоилокси или -3 ,4-бис(изовалероилокси)ацето фенона. Пример 9. Используя способ аналогичный тому, который описан в
: Соединения 1-4 выделяют в виде
римечание гидробромидов; соединения 5-8 выделены в виде свободных основания.
Формула изобретения
Способ получения сложных эфиров N- (ациламиноалкил)-диоксифенилэтаноламина общей формулы
t
он
1
f H-dHrNH-dСНг-NrtQ ,
алкильный или (С де . циклоалкил) -С.--алкильный радикал, либо фенильный радикал, который может быть Зс1мещен в ядре С.-алкильным или С.,, -алкоксирадикалом;
R-j, является водородом,
один из а другой радиксшом формулы КрОО-, где R
имеет вышеуказанные значения;
H R
-одинаковые или различные водород или метил;
-прямая связь или метиленовый радикал ;
Z
-водород или хлор;
Q
-радикал формулы II
или
-Со
ш
RO ,ле X
водород или метил; прямая связь или кислород, бензольное кольцо у может быть замещено атомом галогена, трифторметильным радикалом, -алкильным рапримере 7, получают 1-(3,5-биc(пивaлoилoкcи(фeнил)-2(2-) 2-феноксиацета 1идо (этилс1мино) этанол бромгидрат в, виде твердого вещества, имеющего точку плавления 93-95 С с выходом 68%, посредством восстановления 2-М-бенэил-Н-{2-)2-феноксиацетамидо(этил)-амино- З, 5-бис (пивалоилокси) ацетофенон бромгидрата (А) избытком борогидрида натрия, чтобы получить соответствующий, спирт формулы XIM , который затем подвергали гидрогенолизу в присутствии бромистого бензила. Пример 10. С использованием методики примера 2 получают с выходами 30-60% следующие сложные эфиры формулы 1 R H;R R СН з(см.табл. 5) Табл-ица 5
3822753
дикалом или С -алкокси- ствуют вышеуказанным восстанавливают
радикаломгидрированием водородом над паллади-1
или их солей, отличающий-евым катализатором с последующим выс я тем, что соединение общей фор-делением целевого продукта в виде
мулы - . .основания или соли.
Bi( 5
U-dHf-N-C -Cttz - NHUИсточники информации,
принятые во внимание при экспертизе та- 7 ХЙ ;1. Физер Л., Физер М.. Реагенты
или его соль,для органического синтеза, т. Ш ,
где V - карбонил или оксиметиновый |QМ., 1970.
радикал;Приоритет по призW - группа, отщепляемая прин а к а м .
восстановлении,16.12.76 - W-карбонил.
значения остальных радикалов соответ-30.09.77 - У -оксиметин.
