Изобретение относится к способу получения новых производных феннлэтаноламина, которые обладают физиологической активностью.
Известен способ получения производных фенилэтаноламина общей формулы
обязательно может содержать метильный или метоксильный заместитель; один из R и R - водород, а другой - радикал форму.пы R -СОО-, где R - указан выше; R и R- - водород или метил, А - прямая связь или метилен; Z - водород или хлор, а Q радикал формулы
СН,-СН-1Ш,-СН- СН,-0
I
сн.
СН-,
-СО
восстановлением соответствующих иминов боргидридами щелочных металлов или гидрированием водородом на катализаторе гидрирования 1 1Предлагаемый способ позволяет получить неописанные в литературе соединения общей форму.пы
. СИ
V -CHz H: c-CH2iiHQ, Е
I
R
R
где R - алкил, содержащий 1-11 атомов углерода; С,,-циклоалкил-С 5--алкил или фенил, который не .
где RS - водород или метил X 15 прямая связь или кислород; бензольное кольцо у может иметь заместителем галоген, трифторметил, алкил или алкоксил, содержащие 1-3 атома углерода,
20 Соединения общей форму.пы I t получают восстановлением соединения общей форму.пы
RCOOA Z
Б
RCOCHzNH-C-CH NHU, R
где значения заместителей указаны 30 выше. Восстановление проводят обычно
боргидрилом щелочного металла и/или каталитической гидрогенизацией в инертном растворителе при температуре в диапазоне от -20 до .
Исходные соединения формулы могут быть получены по реакции фенацилга.югенида формулы
RCOOA.
V
-СОСНз На
где На - атом хлора или аминосоединением формулы
R5
j
KjN-C-CH,NH(J
Эту реакцию, как правило, проводят при нормальной комнатной темпе;15-3dt
ратуре, HanvHiMep в диапазоне
и в рагзбТвителе или растпорителе, например этаноле,- диоксане или ацетонитриле. Она может быть также проведена в присутствии кислотосвя-31 вающего реагента, например карбоната или бикарбоната щелочного металла :ли избытка аминосоединеняя VI. Лминосоедкнение формулы VI может быть 1;олучено избирательным ацилирова Пем диамина формулы
В
R
т1,-с-сн,Тяы,
1...
подходядиГ ацилируюгдим агентом.
Исходные соединения могут быть получены ацилированием дигидрооксисоединения формулы
НОА
fГК
COOHjNH-C-CHfNHQ ,,
R
где один из заместителей G и G является водородом, а другой - гидроксилом, с помощью подходящего агента. Необходимые дигидроксисоединеник могут быть получены, например, кис11ОТНЫМ гидролизом соответствукщих ди-0-ацетилпроиэводных или гидролизом соответстБунвдих ди-0-бензилпроизводных.
Фенацилгалогениды формулы VI могут быть получены обычным галоидированием в боковых цепях подходящего ацилбенэола, в котором вместо Hal стоит водород.
Огггнчески активные фopмtJ слс жггых эфир-ОБ формулы 1 можно по.чучпт. обычньм разделе - кем соответсгТЕ укзше.рацемической форлий сложного эфира
Со л :нение ф:;рму/ 1;; I ; в сьоГ,оЛ:--О с)сной}1сй форме можно прййр-iTKrr t фаркацевтическ : т:;-;у t cu.ifc fipnсоединением кислотHoB dG соедини.1н формулы i обла;иают протм11Овос1ъ:.;ите;1Ьной актив ностспри г.югггном нанесении на участок коспалснил и, в частности, они приго;иги для лечения воспалительных заболеваний 1;ли воспалений кожи у т-еплокровных К)-;нотных.
Противовоспалительные свойства мо)1;но иаглялно показать в стандартном опыте,, включающем подавлет исвосполенкя,. зызванного кротоновиг маслом, на мьаиином ухе. Б этом опыте определенные соединения фopivryлы I 1 лг1ют существенное подавление вос-паления при местном нанесении дозы около 0,30 Ml на ухо или меныае . ; икаких побочных токсич|)ы, явлений не обнаруживается црк --.ктг.вних догэл
Соединения аюрмульи V можно использовать лля лечения воспалительны болезней или воспаления кожи способом, аналогичным тем способам, при чогорых используют 1;звестные местные а кти . ныс прети в ОБ ос пал и т ель ные средства, например местные- акт;1Ь.ые стероиды.
При испслмьзовании лля местног.-j лечения участка кожи, поражен ното воепален:ием, / теплокропного животного или у ч:еловека , сложный эфир Форму-лы ; i можно вводить Mecxrio в дозе в пределах от 10 до 15 мг/см либо в эквивалентной дозе фармацевтически допустимой соли его с кислотой, а, если это необход11мо, дозу в указанных пределах повторяют через проме-жутки, например 4-12 ч. Полное ежедневное количество введенного сложного эфира формуль I i зависит от обширности и от серьезности воспаления кторое нужно вы-лечить.
Пример 1, Суспензию трифторуксуснокислого 2-fl,1-диметил-2-(2 феноксиацетамидо)этиламино -3 ,4 -5испивалоилоксиацетофенона (3,3 г) пропан-2-оле (25 ) охлаждают до -10с и борогидрид нагрия добавляют двумя порц-иями с промежуточной порцией метанола (10 мл) Через 45 мин при добавляют насыщенный вод ный раствор хлористого натрия (50 мл и смесь экстрагируют эфиром (3 х X 80 мл). йлпаривавие высушенных (МдЗОд ) и эфирных экстрактов дает ,4-бис-(пивалоилокси)фенил5-2- tl 11-диметил-2- (2-фенокснацетамидо )амнион-этанол в виде свободного основания (3,2 г), который растворяют без очистки Б этаноле (50 мл). К этому этанольному раствору добавляют бромистый бенэкл {0,6 мл) и затем смесь гнярогенизируют в присутствии 10% палладия на углероде (0,5 г) при атмосферном давлении и при комнатной температуре 3 ч. Ката лизатор отделяют фильтрованием чере кизельгур. Остаток промывают этанолом (20 м.п) и смешанные промывки этанольный фильтрат выпаривают. Полученный остаток растирают с эфиром (200 мл), чтобы получить ,4-б1-гс (пивалоилокси)-фенил -2- 1,1-диметил-2-феноксиацетамидо) этиламино -этанол бромгидрат (2,1 г),т.пл. 15 15еС (после кристаллизации из этанола-эфира) , Аналогичным образом, с тем исклю чением, что бромистый бензил заменен эквивалентным количеством хлори того бензила, получают соогветствую 1Ф(Й хлоргидрат в виде твердого веще ства, т. ел. 12 3-132° С. Пример 2. Используя способ по примеру 1, получают сложные эфиры с двумя функциональными группами формулы J в СНСН Ш-С-СН ЖСОСНгРК I Ке с выходом 45-80% (в виде их бромисто водородных солей) посредством восстановления соответствующих ацетофеноновых производных формулы вуСОСНг Н-С-СНгШСОСНгРК XI под действием избытка борогидрида натрия с последующей каталитической гидрогенизацией в присутствии стехиометрического количества бромистого бензила, чтобы получить бромистоводородную соль (табл.1). Пример 3. Аналогично примеру 1 получают 1-{р,4-бис-(пивалоилокси )-2-хлорфенил -7- l/1-диметил-2- (2-феноксиицетамидо) -этила -1ино -этанол бромгидрат и ,4-бид:-(изовалерилокси)-2-хлорофенил -2- 1,1-диметил-2-(2-фенилоксиацетамидо)-этиламино -этанол бромгидрат в виде твердых веществ, с выходами 58% и 49% и точками плавления 163164с и 176-179с соответственно, исходя их трифторуксуснокислого 2-| 1/1-диметил-2-(2-феноксиацетамидо)-этил -амино|-2 -хлоро-3,4-бис-(пивалоилокси) или из -3,4-бис-(изовалероилокси)-ацетофенона. Пример 4. Используя методику, получены с выходами 38-75% сложные эфиры формулы RCOO д ОН вУснСНгННСНгКНСОСН RCOOв виде их гидробромидов (табл.2). Пример 5. Используя методику о примеру 1, с выходами 42-65% можо получить coeдинet ия формулы (СНз)зССООOJJ CByCHCHjKHCHoCHj-NH-COR - (СНз зССОО- виде их гидробромидов (табл.3). Пример 7. Используя методику о примеру 1 (но с исключением коечной стадии образования гидроброидной соли), с выходами 30-60% моут быть получены соединения формулы СООСНг ОН кСОО- СНСНг НС(н1)СН2«НСОК 1 оторые приведены в табл.4.
Таблица 4
Формула изобретения 1. Способ получения производных фенилэтаноламина общей формулы II V M-CHi-№l-C-CHiHHQ, 1LВ где R - ал кил, содержащий 1-11 ато мов углерода -, С.(, -циклоалкил-С..алкил или фенил, который может содержать метильный или метоксильный заместитель; один из R и R - водо род, а другой - радикал формулы R -С00-, где R -указан выше; R и R - водород или метил, А - прямая связь или метилен; Z - водород или хлор,а Q - радикал формулы III или IV отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы V ЛСООА ; J COCHj}JH-C-CH,NHQ где значения заместителей указаны выше, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. 2, Способ ПОП.1, отличающийся тем, что восстановление проводят боргидридом щелочного металла и/или каталитической гидрогенизацией в инертном растворе при температуре в диапазоне от - 20 до 30 С. Приоритет по признакам 30.09.77. RH - фенил, R метил, Z - хлор, Q - радикал-СО- ;
