Способ получения замещенных 1-алкокси- 2,4-биС-бЕНзАМидОбЕНзОлОВ Советский патент 1981 года по МПК C07C103/75 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

1-АЛКОКСИ-2,4-БИС-БЕНЗАМИДОБЕНЗОЛОВ

Изобретение относится к области синтеза новых замещенных 1-алкокси-2,4-бис-бензамидобензолов общей формулы где А - алкилен С2-С4 с нормальной цепью R - алкил X и У имеют одинаковые или различные значения и представляют собо водород, метил, метоксигруппу, обладающих биологической активно тью. Известен способ получения гилидов ацилированием первичных или вторичн cUUHHOB ij Целью изобретения является синте соединений общей формулы Г . Поставленная цель достигается те что соединение обшей формулы X Y (1-Л-иа1 где А - алкилен С2-Сд с нормальной цепью; R - алкил X и У имеют одинаковые или разгличные значения и представляют собой водород, метил или метоксигруппу На - галоген подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) К где R имеет указанные значения в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя, Химическое взаимодействие соединения формулы (It) с соединением формулы (Ml) осуществляют при 10-150 С, преимущественно при 30-100°С. В качестве растворителя можно использовать воду, метанол, этанол, бутанол, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформзмид, диметилсульфоксид, ацетон или их смесь. Реакция представляет собой процесс отщепления галоидводорода. Для ускорения процесса необходимо отводить отщепляемый галоидводород из реакционной системы. Для этой цели можно использо0ать избыточное количество соединения формулы (III). Наряду с этим можно использовать щелочной агент, такой как металлический натрий, гидрид нат рия, гидрат окиси натрия, карбонат натрия, алкоголят натрия, металличес кий калий, карбонат калия, гидрат окиси лития, гидрат окиси калия, гид рат окиси бария. Продолжительность реакции в зависимости от температуры составляет обычно от 2 до 20 ч, преимущественно от 5 до 10 ч. Соединение формулы (I) может быть получено в виде свободног основания или в виде кислой соли. , Пример 1. Смесь 4,7 г 1-(3-хлорпропокси)-2,4-бис(2-метоксибензамидо)-бензола, 30 мл диоксана и 10 см 40%-ного водного раствора д метиламина перемешивают в течение б ч при ЭО-ЮО-с. Добавляют 5 см 40%-ного воднЬго раствора диметилами ..на и затем перемешивают в. течение 3 при той же температуре. Полученную смесь охлаждают и добавляют к ней воду, после чего осуществляют экстра цию бензолом. К бензольному слою добавляют разбавленную соляную кислоту., а водный слой удаляют и промываю npocTfciM эфиром. Добавляют карбонат калия так, чтобы величина рН достигала 9-10, и раствор экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, высушивают и конденсируют и осадок очищают посредством-хроматогр фии с использованием колонки, наполненной силикагелем и осуществляют элюирование смесью растворителей бен зол-метанол, затем осуществляют перекристсшлизацию из смеси растворителей бензол-метанол. Получают 3,1 г 1-{3-диметиламинопропокси)-2,4-бис (2-метоксибензамидо)бензола. Т.пл. 128-129°С. Выход продукта 65%. Вычислено,%: С 67,9; Н 6,5; N 8,8. CjyHj NjOy. Найдено,: С 68,1; Н 6,7; N 8,8. Пример 2. смесь 4,7 г 1-(3-хлорпропокси)2,4-бис(2-метилбензамидо)бензила, 20 мл 1-бутанола и 8 г дизтиламина нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 6 ч. После охлс1ждения этой смеси и добавления к ней воды ее экстрагируют бензо лом и бензол промывают водой, высушивают и конденсируют. Осадок очищаю посредством хроматографии с использованием колонки, наполненной силика гелем, используя в качестве элюента смеси бензол-метанол, и затем осуще вляют перекристаллизацию из смеси растворителей бензол-гексан. В резул тате получают 2,5 г 1-(3-диэтилами пропокси)-2, 4-бис (2 -метнлбензамидо)бенЭОЛа. Выход продукта 49%. Т. пл. 99-1000с. Вычислено, %: С 73,5- Н 7,5; , N 8,9. Cy,HjiN,05. Найдено, %: С 73,4; Н 7,7; N 8,8. Пример 3. Смесь 4,5 г 1-(3бромпропокси)-2,4-бис(бензамидо) ензола, 20 мл толуола и 8 г диэтилмина нагревают с обратным стеканием легмы в течение 5 ч, затем подвергат обработке таким же образом, как писано в примере 2, и осуществляют перекристаллизацию из смеси растворителей метанол-вода, в результате поучают 2,4 г 1-(З-диэтиламинопропкси)-2,4-бис(бензамидо)бензола. Выод 52%. Т.пл. 139-140°С. . Вычислено, %: С 72,8; Н 7,0N 9,4.7 CnH5,N,03. Найдено, %: С 72,7; Н 7,2; N 9,3. Пример 4. Осуществляют химическую реакцию между 1-(2-xлopэтoкcи) -2, 4-бис (2 -этоксибензамидо) бензолом и диэтиламином таким же образом, как описано в примере 2, с последующей обработкой, как в примере 2 получают свободное основание. Это основание растворяют в бензоле и через раствор осуществляют барботирование хлористоводородного газа с целью кристаллизации хлористоводородной соли этого основания. Эту соль отделяют и затем перекристаллизовывают из этанола, получая хлоридгидрат 1-(2-диэтиламиноэтокси)-2,4-бис(2-зтоксибензамидо)бензола. Выход продукта 55%. Т.пл. 194-195 С. Вычислено, %: С 64,8: Н 6,9; N 7,6. СзаН,вМзО,.сЕ. Найдено, %: с 64,9; Н 7,OjN 7,5. Пример 5. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3-бромпропокси)-2,4-бис(2-метолюензамидо) бензолом и пиперидином таким же образом, как и в примере 3. В результате перекристаллизации из смеси растворителей простой эфир - петролейный эфир получают 1-(3-(М-пиперидино)-пропокси -2,4-бис(2-метилбензамидо)-бензол. Выход продукта 64%. Т.пл. 77-80 С. Вычислено, %: С 73,5- Н 7,5N 8,9. , Cj,,0,. Найдено,%: С 73,6; Н 7,7; N 9,1. Пример 6. Осуществляют химическую реакцию между 1-(2-бромэтокси)-2,4-бис(2-метилбензамидо) бензолом и морфолином, после чего реакционную смесь подвергают обработке, как в примере 3. В результате перекристаллизации иэ смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1 - f2 - (N-морфолино) -этокси,-2,4-бис(2-метилбензамидо)бензол. Выход продукта 54%. Т.пл. 80-81®С. Вычислено,%: с 71,0; Н 6,6; N 8,9. С2в«Л 504Найдено,% С 71,1; Н 6,8; N 8,9. Пример 7. Осуществляют хи мическую реакцию между 1-(3-хлор пропокси)-2,4-бис(2-метокси-4-м тилбензамидо)-бензолом и диэтиламин реакционную смесь подвергают обрабо ке таким же образом, как и в примере 2. В результате перекристаллизац из метанола получают 1-(З-диэтилам нопропокси)-2,4-бис{2 -метокси-4 -метилбензамидо)бензол. Выход проду та 49%. Т.пл. (с разложением) 127а29°С. Вычислено,%: Н 7,4; с 69,9 N 7,9. . Cj,H39Ni05. Найдено,%: С 69,7; Н 7,7; N 8,0. Пример 8. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3-хлорпропокси)-2,4-бис(2,3-диметокси бензамидо)бензолом и диметиламином, и реакционную смесь подвергают обра ботке таким же образом, как описано в примере 1. В результате перекристаллизации из этанола получают 1-(3 -диметиламинопропокси)-2,4-бис(2 , 3-диметоксибензамидо)-бензол. Выход продукта 55%. Т.пл, 131-132°С. Вычислено,%: С 64,8; Н 6,6; 7,8. CnHjsNjOj. Найдено зкспериментально, С 64,6- R 6,8; N 7,7. Пример 9. Осуществляют химическую реакцию между 1-{4-бромбутокси)-2,4-бис(3-метилбензамидо) бензолом и диметиламином, после чего реакционную смесь подвергают обработке таким Же образом, как описано в примере 1. В результате пере кристаллизации из смеси растворителей 6(3нзол-диэтиловый эфир получают 1-(4-диметиламинобутокси)-2,4-бис {3-метилбензамидо)-бензол. Выход продукта 61%. Т.пл. 105-107 С. Вычислено,%: С 73;2- Н 7,2; N 9,1. СдНэзНзОз. Найдено экспериментально,%: С 73,4; Н 7,5; N 9,1. Пример 10. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3-хлор-10461,36,1

305230,62,8

456170,22,0

67690,21,0

10054О0,4

+ 2,3

54

1 0,8

± 0,6

67

10,9 84 ±0,5 93 пропокси)-2,4-бис(4/-метилбеизамид) бензолом и димети:;амином, и реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 1. В результате перекристаллизации из метанола получают 1-(З-диметиламинопропокси)-2,4-бис (4-метилбензамидо) -бензол. Выход продукта 61%. Т.пл. 163-164 0. Вычислено,%: С72,8;Н7,0N 9,4. СгтНз,«зОзНайдено экспериментально,%: С 72,7; Н 7,2; N9,5. Пример 11. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3-бромпропокси-)2,4-бис(3-метилбензгиадедо) бензолом и диметиламином и затем реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как и в примере 3. В результате перекристаллизации из смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1-(3-диметиламинопропокси)-2,4-бис(3-метилбензамидо) бензол. Выход продукта 67%. Т.пл. 120-12l C. С 72,8 Н 7,0j Вычислено,%: N 9,4. С,7Нз,НзОэ. Найдено экспериментально, % С 73,1; Н 7,1; N 9,3. Пример 12. Осуществляют хиическую реакцию между 1-(3-бромропОкси)-2,4-бис{2-метилбензгмидо) ензолом и диметиламином и затем рекционную смесь подвергают обработке аким же образом, как описано в приере 3. в результате перекристаллизаии изсмеси растворителей бензолиэтиловый эфир получают 1-(3-димеиламинопропокси)-2,4-бис(2-метилензамидо) -бензол. Выход продукта 3%. Т.пл. 136-137°С. Шлчислено,%: С 72,8; Н 7,0; 9,4. C2fH,,N, Найдено экспериментально,%: 72,7j Н 6,9j N 9,6. Ингибирующее действие предложеных соединений на язву, вызванную трессом, приведено в таблице. XX п .1 0,01 Хр 0,05 Формула изобретения Способ получения замещенных 1-алкокси-2,4-бис-бензамидобензолов обЩей формулы ««iraY V™ ,ьл-, ,1де А - алкилен с нормальной цепью; R - ал кил X и У имеют одинаковые или различные значения и представляют собой водород, метил, метоксигруппу, отличающийся тем, соединение общей формулы ТСО0-А-На1Где А, X и у имеют указанные значенияНа Е - галоген ;

Продолжение таблицы XXX 4U 5Q 60 65 0,001 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где ft имеет указанные значения в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя. 2.Способ по п. 1, t) т л и ч а юЩ и и с я тем, что в качестве растворителя используют воду или метанол, или этанол, или бутанол, или бензол, или толуол, или тетрагидрофуран, или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид, или ацетон, или их смеси. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочного агента используют металлический натрий, или гидрид натрия, или гилрат

982066010

окиси натрия, или карбонат натрия.Источники информации, или алкоголят натрия, или металличес-принятые во внимание при экспертизе кий калий, или карбонат калия, или 1. Вейганд-Хильгетаг Методы эксгидрат окиси лития, или гидрат окисиперимента в органической химии, калия или гидрат окиси бария.изд. Химия, 1968, с. 431.