Способ получения производных бис/бензамидо/-бензола или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07C103/80 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИС-(БЕНЗАМИДО): -БЕЮОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

691083 (-10) - (+100)°с соединением общей формулы (III) где Y и Z имеют указанные выше зна чения, или его функциокальтшм прои5 водным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или. в виде соли или переводом соеди нения формулы (I), где Y и Z - аце оксигруппа, в соединение формулы (I), где Y и Z - оксигруппа, гидролизом водным растворюм аммиака если Y и Z оксигруппа, перево дом указанных соединений формулы (I) в соединения, где Y и Z - ацетоксигруппа, ацилированием. Ацилирование предпочтительнр. Проводят в присутствий KVKtiSf Bff3U вающего агейта-карбоната калия, аце тата натрия или пиридина. Технология спосЬба состоитв следующем. . . Реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) или его функциональным производным проводят обычно при (-10)-(+100)с предпочтительно при температуре от О до 50°С, в течение 0,5-4,0 ч. В качестве растворителя используют например, воду, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, ацетонитрил, ацетон, четыреххлористый углерод, этилацетат, В качестве кислотосвязывающего агента, если он необходим, приме- , няют ацетатн или карбонаты щелочных металлов, например ацетат натрия или карбонат калия, или органическое основание, например пиридин. В случае, когда Y и/или Z в соединении формулы (III) представляют собой гидррксигруппу, реакцию жела тельно проводить после защиты этой группы путем ацетилйрования. Ее осуществляют в нейтральном растворителе, таком, как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тетрагидрофуран или в основном растворителе, таком как пиридин.

Та

лица При необходимости ацетильную группу удаляют путем обработки вод- . ным раствором аммиака и получают соединения со свободной гидроксильной группой, в качестве инертных растворителей в этой реакции могут быть использованы бензол, толуол, тет эагиДрофуран, хлороформ, диоксан, ацетонитрил, димётилформамид и им подобные. . Соединения формулы (I) можно , получить в свободном виде или в виде соли, например гидрохлоридов. Пример 1. К смеси 25 г карбоната кадия, 50 мл воды и 130 мл тетрагидрофурана добавляют 10,4 г тригидрохлорида 1-(3-диэтиламинопропокси)-2,4-диаминобензола при перемешивании и охлаждении льдом. .Сразу после добавления этого соединения к смеси прибавляют 14 г 2-метилбензоилхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, реакционную смесь экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой и основания переводят из органического слоя в водный путем прибавления разбавленного водного раствора соляной кислоты. Если соли соляной кислоты и основных соединений плохо растворимы, добавляют небольшие количества метанола для их полного растворения. Водный слой промывают бензолом, рН доводят до 9-10 с помощью карбоната калия и экстрагируют бензолом. Органический слой промывают водой, сушат карбонатом калия и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. (элюёнт : бензол-метанол) и после перекристаллизации из смеси бензол-гексан получают 9,9 г 1-(3-диэтиламинопропокси)-2,4-бис-(2 -метилбензамидо)-бен- зол, т.пд. 99-100с. Найдено, %: С 73,3; Н 7,6; N 8,9, С, ,. с 73,5; Н 7,5; Вычислено, N 8,9i ,. .. Аналогично получают соединения .формулы (I) (CH2)(i; X - кислород;. Z -водород), приведенные в табл. 1.

Продолжение табл.1

Пример 17. К смеси 29 г карбоната калия, НО мл воды и 110 мл диоксана добавляют тригидрохлорид (2 -диэтиламиноэтил)-карбамоил -2,4-диаминобензола, а затем прикапывают раствор 16,8 г 2-метилбензоилхлорида в 20 мл диоксана в течение 1 ч при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. После дополнительног перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь экстрагируют бензолом и основания переводят из бензольного слоя в водный с помощью разбавленного раствора соляной кислоты. В случае, когда соли соляной кислоты и основных соединений плохо растворимы, добавляют небольшое количество метанола для их полного растворения. После промывки водного раствора бензолом рН доводят до . . 18 м-СНд 167-168 71,6 7,0 11,5 19 n-CHj 178-179 71,6 7,0 11,5

9-10 и экстрагируют бензолом. Бензольный слой сушат карбонатом калия и упаривают досуха. Остаток очищают с помощьюхроматографированйя на колонке с силикагелем (элюент : : хлороформ-метанол) и перекристаллизаций из смеси бензол-эфир. Получают 14 г (2-диэтиламиноэтил)-карбамоил -2,4-бис-(2 -метилбензамидо)бензола, т.пл. iST-lSe C.

Найдено, %: С 71,8; Н 7,1; N 11,7.

С2дНэ4К.Оз

Вычислено, %: С 71,6; Н 7,0; N 11,5.

Примеры 18-19. По методике, аналогичной методике примера 17, получают соединения формулы (1) (CH2)2 ; Х-СО,. R,j R - Z - Н , приведенные в табл. 2.

Таблица 2 C29H34N403 71,8 7,2 11,7 67 , 71,5 7,2 11,6 64 2,)

Пример 20. К смеси 6,2 г карбоната калия, 19 г тригидрата ацетата натрия, 100 мл воды и 100 ш диоксана добавляют 10,4 г тригидрохлорида 1-(З-диэтиламинопропокси)-2,4-диаминобенэола, а затем сразу же - 13 г бензоилхлор.ида,1Шй озсдаж- дении льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления 500 мл воды рН смеси доводят до .9-1 и выпавшие кристаллы отфильтровывают. После промывки кристаллов водой их перекристаллизозывают дважды из смеси метанол-вода и получают 7,9 г 1-(З -диэтиламинопропокси)-2,4-бис-(бензамидо)-бензола, , 139ЫО С.

С 72., 5,;, Н

Найдено, %: 9,5.

.NjO 72,8; Н 7,0;

Вычислено

%: С 9,4.

Пример 28. 17 г карбоната калия растворяют в 40 мл воды и к этому раствору приливают 90 мл диоксана. К этой добавляют 6,6 г тригидрох ;. 1-(2-диэтиламиноэтокси)-2,4-диаминрбензола и 11 г 2-этоксибензоилхлорида при 5-10°С. Полученную смесь перемешивают при .комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 500 мл воды, отделяют осадок, промывают ег водой и растворяют в ацетоне. Че:рез раствор пропускают газообразный хлористый водород и затем для осаждения гидрохлорида добавляют диэтиловый эфир..Гидрохлорид отделяют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,8 г гидрохлорида 1-(2-диэтиламиноэтокси) -2,4-бис- (2-этосибензамидо)-бензола, т.пл. 194- 195°С.

Найдено, %: С 64,7; Н 6,9; N 7,7. .. :--....СзоНзв зОвСе

Вычислено, %: С 64,8; Н 6,9;N 7,

Пример 21.К смеси 35 г карбоната калия, 50 мл воды, 150 мл тетрагидрофурана и 11 г тригидрохлорида (3-диэтиламинопропил)-карбамоил -2,4-диаминобенэола при(J капывают 35 г 2-метилбензоилхлорида в течение 30 мин при перемешиваНИЧ) в атмосфере азота и при кипении. Перемешивание продолжают в тех же условиях еще в течение 3 ч. Реакт ционную смесь обрабатывают, как. описано в примере 3, и получают (З-диэтиламинопропил)-карбамоил -2,4-бис- (2 -метил:бензамидо) -бензол, т.пл. 138-140°С. Выход 65%.

Найдено, %: С 71,9; Н 7,2;

11,5.

СзоНзбМ40з. СзоН Вычислено,

С 72,0; Н 7,3; .,N.11,2.

По методике, аналогичной методике примера 21, получают соединения формулы (1) X - СО; К -{СН2)з ,

приведенные в табл; 3.

Таблица

Пример 29. 4,2 г карбоната калия и 13 г тригидратаацетата натрия растворяют в-80 мл воды, а затем приливают 80 мл диоксана. К |смеси добавляют 6,6 г тригидрохлорида 1-(2 -диэтиламиноэтокси)-2,4-диаминобензола при 5-10°С, а затем

12 г 2-ацетоксибензоилхлорида. Полученную смесь, перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Затем при комнатной температуре к ней добавляют 30 МП концентрированного водного аммиака и выдержившот при комнатной температуре в течение 30.мин. После приливаНия SOO мл воды рН смеси доводят до 8, .выпавшие кристаллЬа от-, фийьтровывают, промывают водой и высушивают . Кристаллы растворяют в метаноле, насыщенном газообразным хлористым водородом, и раствор упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из этанола получают 5,9 г гидрохлорида 1-(2-диэтиламиноэтокси)-2 ,4-бис-( 2 -гидроксибензамидо)-бензола, т.пл. 216-2l7c. Найдено, %: С 62,4; Н 6,1; N8,3. СгьНзо эОзСе с 62,5; Н 6,0; Вычислено, N 8,4. К смеси 2,8 г Пример 3Q, карбоната калия, 2,5 г ацетата натрия, 30 мл воды и 40 мл диоксана до бавляют 3,5 г тригидрохлорида N-(2,4-диаминофенил)-N-метилпиперази на и затем 6 г 2-ацетоксибензоилхло рида при 5-10°С. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. После добавления 20 мл концентрированного водного аммиака смесь выдерживают при комнатной тем пературе в течение 30 мин и затем приливают 300 мл воды. рН смеси до водят до 8 с помощью разбавленной с ляной кислоты. Выделившиеся кристал промывают водой, высушивают и растворяют в метаноле, насыщенном газообразным хлористым водородом. Раств упаривают досуха, остаток перекрис.таллизовывают из смеси метанол-вода и получают 2,9 г гидрохлорида М-2,4-бис-(2-гидроксибензамидофенил)-N-метилпиперазина, т.пл. 290- 294С (с разл.) ., 5,7;N 11,7 Накидано, %: С 62,2; Н Ci5Ha7N404CeВычислено, %: С 62,2; Н 5,6; 11,6. Пример 31. К смеси 120 г к боната калия, 300 мл воды, 600 мл диоксана и 47,2 г тригидрохлорида 1-(3-диэтиламинопропокси)-2,4-диам нобензола прикапывают при перемешивании 73 г 2-метоксибанзоилхлорида при 5-10°С в атмосфере азота. Затем полученную смесь перемешивают-при этой температуре в течение 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к реакцио

Пример 38.К смеси 5 г карбоната калия, 30 мл воды и 30 мл диоксана добавляют 3,9 г тригидрохлорида 1-(2-диэтиламиноэтил)-2,4-диаминобензола и 5,4 г 2-этоксибензоилхлорида при 5-10°С. Смесь перемешивают при этой температуре в 1 ч, после чего к ней добавляют 200 мл воды, рН доводят до 9-10 и экстрагируют бензолом. Бензольный слой проьйлвайзт водой и сушат. Затем через него пропускают газообразный хлористый водород для осаждения гидрохлорида, который далее перекристаллизовывают из изопропанола. Кристаллы растворяют в воде, добавляют ной массе приливают 3 л воды и смесь экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, . после чего снова перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан и получают 46 г 1-(з-диэтиламинопропокси)-2,4-бис-(2 -метоксибензамидо)-бензола, т.пл. 114-115С. С 69,3; Н 7,1; Найдено, %; N 8,4. Сг9Нз5 з35%: С 68,9; Н 7,0; Вычислено, N8,3. Пример 32. К смеси 12,4 г карбоната калия, 37 г тригидрата ацетата натрия, 240 мл воды и 240 мл диоксана добавляют 19 г тригидрохлорида N-(2,4-диаминофенил)-N-метилпиперазина при , после чего сразу добавляют 31 г 2-метоксибензоилхлорида. Смесь перемешивают при 5-10°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее к ней приливают 1 л воды, а затем добавляют 30 г карбоната калия. Смесь выдерживают в течение ночи для осаждения кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 20 г ,4-бис(2-метоксибензамидо)-фенил -. -N-метилпиперазина, т.пл. 177-178с. На 1дено, %: С 68,2; Н 6,4; N 11,9. С27НзоМ4°4С 68,3; Н 6,4; Вычислено, N11,8. Используя методику примера 28, получают соединения формулы (I) (CH2)2; Y - о-ОСНз Z-H , приведенные в табл. 4. Т а б ли ц а. карбонат калия и экстрагируют бензолом. Экстракт выпаривают досуха и остаток перекристсшлиэовывают из сме си тетрагидрофура;ндиэтиловыа эфир- гексан. Получают 4 г 1-(2 -диэтилам ноэтил)-2,4-бис-(2 -этоксибензамидо -бензола, т.пл. 91-92°С. Найдено,%: С 71,7; Н Т,5; N 8,1. . СзоНз М О. Вычислено, %: С 71,5; Н 7,4; . N 8,3. Пример 39. К смеси 3,5 г ; арбона2а калия, 11 г тригидрата ац тат натрия, 50 мл воды и 60 мл тет рагидрофурана добавляют 5 г тригидр хлорида 1-(2-димётиламиноэтил)-2,4-диаминобенэола и 11 г 2-ацетоксибенэоилхлорида при температуре от О до 5°С, после чего смесь перрмешивают при 5-10°С. в,,.Тё440а 1© :-1.-л Добавив 40 мл концентрирйТзаннЪго водного аммиака, реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к ней приливают 500 мл воды и рН доводят до 7-8, Осадок промывают водой, высушивают и растворяют в бензоле.. Через бензольный раствор пропускают газообразный хлористый водород для осаждения кристаллов гидрохлорида. После перекристаллизации из изопроПанола получают 4,8 г гидрохлорида 1-(2 -диметиламиноэтил)-2,4-бис-(2 -гидроксибёнзамидо)-бензола,т.пл. 2 247°С (с разл.). . 63,1 6,3 42 О -СН2С(СН)., 68,4 6,8 43 -ЖСНэУ (СН).- 68,-0 6,8

Пример 44. 3,0 г сырого 1-(2 -Диэтиламиноэтокси)-2,4-бис-(2 -гидроксибензамидо)-бензола в виде свободного основания, полученного по методике примера 22, растворяют в 20 мл уксусного ангидрида. После выдерживания раствора в течение ночи через него пропускают газообразный хлористый водород для получения соответствующего гидрохлорида и затем упаривают при пониженном давлении 1 досуха. Остаток перекристаллизовы,вают из ацетона и получают 2,1 г гидрохлорида 1-(2 -диэтиламиноэтокси)-2 ,4-бис- .(2 -ацетоксибензамидо) бензола, т.пл. 168-170С.

Найдено, %i С 61,8; Н 6,2;N 7,0.

Таблица

СэоН,4МзО.,Се.

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,9; N 7,2.

Пример 45. По методике, аналогичной методике примера 39, получают гидррхлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2,4-(2 -гидpoкcибeнзaмидo)-бeнзoлa. Выход 49%, т.пл. 24б-248°С

Найдено, %: С 64,5; Н 6,2; N 8,7.

CjeHgoNjO Ce.

Вычислено, %: С 64,3; Н 6,0; N. 8,9.

По. методике примера 40 получают соединения формулы (i) (X-CONH; R, - (CHg); Rj R,-C2H5; Y-o-OCH.; Z-HJ, приведенные в табл. 6. найдено, %: С 63,2; Н 5,7; N. 8,9. СгдН 26 . Вычислено,%: С 63,2; Н 5,7; N 9,2. . Пример 40. К смеси 22 г карбоната калия, 80 мл воды и 90 мл дибксана добавляют при 5-10°С 11 г тригидрохлорида (2 -диэтиламиноэтил)-карбамоил -2,4-диаминобензола. Затем в атмосфере азота прикапывают 2-метоксибензоилхлорид (11,2 г) в течение 30 минут, после чего смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 500 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой, сушат и пропускают через него газообразный хлористый водород для осаждения гидрохлорида. Кристаллы перекристадлизовывают из этанола и получают 11 г гидрохлорида (2-дизтиламИноэтйл) -ка1рбамоил)-2,4-бис-(2 -метрксибензамидо)-бензола, т.пл. 181-182°С. Найдено, %: С 6 2,5; Н 6,4; N 10,0. CggHssN O -GeВычислено, %: С 62,7; Н 6,4; N 10,1. По методике примера 38 получают соединения формулы (I) Y-o-OCHg; 2 R 5- Z-H приведенные в табл. 5. 8,2 ® 8,6 CjgHjjN Os 68,3 7,1 8,5 52 11,8 С.тЕ,Т(0 68,0 6,9 11,5 51

Пример 49. По методике примера 44 получают 1-(4-метилпипераэинил)-2,4-бис-(2 -ацетоксибенэамидо)-бензол. Выход 43%, т.пл. 228230 0.

. Найдено, %: С 61,4; Н 5,5; N 9,9.

Сг, Нз : .

Вычислено, %: С 61,0; Н 5,5; N 9,7. . ;: /

П р и м е р 50. К смеси, состоящей из 25 г карбоната калия, 50 мл воды и 150 мл бензола, добавляют 10,4 г трйгидрохлорида 1-(З-Диэтил-аминопропокси) -2 , 4-дйаминобес зола , а затем в один прием - 15 г 2-метилбензОйлхлорида. Полученную смесь кипятят 3ч с обратньам холодильником, после чего дополнительно добавляют , 5 г 2-метилбензоилхлОрйдз и кшшт.яг: еще 1 ч для. завершений реакШВ П адукт реакции обрабатывают по примеру 1 и получают 1-(3-диэтиламинопропокси) -2,4-бис-(2-мётилбензамидо)-бензол, т.пл. 99-100°С. Выход 61

Пример 51. К смеси, состоящей из 25 г карбоната натрия, 50 мл воды и 150 мл этилацетата, добавляют 10,4 г трйгидрохлорида 1-{3-диэтиламинопропокси) -2,4-диаминобе,нзола и 14 г 2-метилбензоилхлорида пр перемешивании и охлаждении водой.Затем смесь перемешивают при 20-50°С в течение 3 ч.Продукт реакции обрабатывают,как в примере 1,и получают 1(3-д 1этиламинопропокси) -2 , 4-бис- (2-метилбензамидо)-бензол,т.пл.99-100°С. Выход 63%.

. П р и м е р 52. К , состоящей из 10,4 г трйгидрохлорида 1-(3-диэтиламинопропокси)-2,4-диаминобензола.и 150 мл пиридина, добавляют по каплям 14 г 2-метилбензоилхлорида в течение 1 ч при перемешивании при (-10) - (-5) С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляют раствор 30 г карбоната натрия в 100 мл воды и бензол (150 мл), перемешивают, органический слой- отделяют и упаривают досуха. Остаток перекристаллиаовывают из смеси бензол-гексан и получают 1-(3-диэтилaминoпpoпoкcи)-2,4rбиc- (2 -метилбензамидо)-бензол, т.пл. 99-100 С. Выход 70%.

. При мер 53. 10,4 г трйгидрохлорида 1-(3-диэтиламинопропокси)-2,4-л31иамйнобензола подвергеиот взаимодействию с 18 г 2-метйлбензоилбромида и обрабатывают, как в примере 1. Получают 1-{3-диэтиламинопропоксИ)-2,4-бис(2 -метилбензамид), т.пл. 99-100°С. Выход ,67%. .; П р и м е р 54. К смеси 10,4 г трйгидрохлорида 1-(3-диэтиламийопропокси)-2,4-диаминобензола и 150 м даридина добавляют 30 г ангидрида

2-метилбензойной кислоты и оставляют нд ночь. Затем смесь обрабатывают по примеру 5 и получают 1-(3-диэтйламинопропокси)-2,4-бис-(2 -метилбензамидо)-бензол, т.пл. 995 100°С. Выход 58%.

Формула изобретения

1, Способ получения производных ис-(бензамидо)-бензола общей форулы (I) ;., ..

(iOSH-t I t-BHCO

RS Xr-K,-lJ.

«3

де X - простая С-С-связь,

кислород, группа CONH или -N(-R4)-,

R - линейный или разветвленный низший алкилён;

R и Но - низший алкил или Kg и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6- членный гетероцикл, кЬторый -может также содержать второй гете: роатом - азот или кислород; : - низший алкил, который

R.

присоединен к R или

R:,r

Y и Z

- одинаковые или различные, водород, метил, этил, ОКСИ-, метокси-,

этокси-, ацетоксигруппа или хлор,

или их .солей, отличающийс я тем, что диамин общей формулы (11) : . / -. ISHj

Н.)ТГ. г X-Rt- C

; ,.-:.,,.,. :; : з . . . .

где X, R, R2 и Rj имеют указанные выше значения, ацилируют в инертном органиче|скрм растворителе при (-10) - 0 (-floO C сс ед;иненйем общей форму,лы jiii)::-- ::::::.- . . . .

соон

,где Y и 2 имеют указанные выше зна чения или его функциональным прОг иэводным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или переводом соединения формулы (I), где Y и .Z ацетоксигруппа, в соединение формулы (I) где У к 2 - оксигруппа, гидролизом водным раствором аммиака и, если Y и Z - оксигруппа, переводом указанных соединений формулы (I)

17

В соединения, где У и Z - ацетоксиrpsrnna, ацилированием.

2, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что ацилирование проводят в присутствии кислотосвязывающего агента - карбоната калия, aijieTaTa натрия или тшряруща.

Прио)итет по признакам

14;. 10,74 при X - простая с-С-овязь ки слород-, групла -CONH- или (4.) R4 - Д иейный иля разветвленный низадиЯ алкил, Rj и Rg низЫий алкил или вместе с атомом азота к которому они присоеданены, образуют б-членщлй гетеррцикл который может также со держать второй гетероатрм - азот или кислород, R. - низший алкил, который присоединен к R2 или ЕЗ, окси-, ме токся-, ЭТОКСИ-, ацетоксигруппа, Y, Z - ВОДОРОД.

691083

18

24,03.75 при X - простая С-С-связь, кислород, группа -CONH- или rN(R4 R - 1инейный или разветвленный низший алкилен, R и Нз низший алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют б-членный гетерОцикл, который может также содержать второй гетероатом- азот или кислород, R - низший алкил, который присоединен к Rg или R, Y и Z - одинаковые или различные, водород,, метил, этил, ОКСИ-, метокси-, зтокси-, адетоксигруппа или хлор.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, ч. 2, 1973, е, 384-393.