Способ получения 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты Советский патент 1992 года по МПК C07D235/18 A61K31/415 

ником на бане с горячей водой в «течение 5 ч. После охлаждения смесь профильтровывают и фильтрат выпаривают под пониженным давлением с получением в виде остатка смолоподобной массы, которую перемешивают совместно с 1500 мл воды до тех пор, пока она не превратилась в порошок, после чего этот последний отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при Р.О С. Получают в виде желтого порошка 203 г (выход 94,7%) 4-меток- сикарбонил-2-нитро-М-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с т.пл. 144-147°С.

Вычислено, %: С 42,01; Н 3,05, N 13,07, С1 8,27, S 7,48.

C H ClNqOiS

Найдено,.%: С 41.7Г.Н 3,38; N 13,Об; С1 8,01; S 7,86.

С) 10 г никеля Ренея в качестве катализатора добавляют в раствор, ко торый содержит 60 г нитросоединения,

ванного этанола. Приготовленный раствор кипятят в течение 1 ч, затем охлаждают и величину рН доводят до 4-5 добавлением 2 н, соляной кислоты.

0 Осадок отфильтровывают с вакуумомр промывают водой и высушивают при 80 С, В результате получают З1 ,Р- г (75%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино 5-карбоксибензимидазол-25 -тиона.в виде бежевого порошка с

т.пл, 290-295 С (с разложением). После очистки по примеру 1 продукт идентичен продукту по примеру 1, Получение исходного продукта, А) 25,7 г, 4-меток,сикарбонил 2- -нитро-М-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил) фенилгидразина перемешивают с 120 мл 2 н, раствором гидрата окиси

натрия при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения величину рН темно-фиолетового раствора доводят до 5 добавлением 2 н. соляной кислоты. Желтый осадок отфильтровывают с вакуумом,,

0

промывают водой и высушивают при 8иС, получив в виде желтого порошка 23 г (выход 92,5%) 4-карбокси-2-нитро-М- -(4-хлор-З -сульфамоилбензоил)-фе- нилгидрозина с т.пл. С.

Вычислено, %: С 40,53) Н 2,67, N 13,50, С1 8,50; S 7,70,

C/4H/f

Найдено, %: С 40,23, Н 2,88;

N 13,76; ci 8, s 7,66.

В) 4 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора добавляют в суспензию 41,4 г нитросоединения, . полученного по методике А примера 2, в 500 мл 9б -ного этанола. Затем реакционную смесь нагревают с перемешиванием до 60 - 70 С и по каплям 150 мл 30%-ного водного раствора гипофосфата натрия добавляют с такой скоростью, которая позволяет избегать интенсивного пенообразования. После охлаждения смесь профильтровывают и фильтровальный пирог перемешивают с

1736339

(94%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-метоксикэрбо нилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 258-261°С (с разложением) после ег предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Пример 4. 0,85 мл тиофос10 гена по каплям добавляют в раствор которык содержит 4 г 2-амино-4-ме- токсикарбонил-N-(4 -хлор-3f-сульфа- моилбензоил)-фенилгидразина в 22 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия

jj с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее кипятят, с обратным холодильником в течение

20 30 мин. После охлаждения величину р смеси доводят до 7 добавлением нормального раствора бикарбоната натрия, перемешивают в течение 30 мин затем величину рН доводят до 5 до30

отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде бежевого порошка 4,35 г (выход - 98,5) 1(4;-хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-мето сикарбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл, 258-261°С (с разложением) пос ле предварительной перекристаллизации из смеси диметилформэмида с вод в соотношении 1:2.

70 мл 2 н, раствора гидрата окиси нат- 25 бавлением уксусной кислоты. Осадок рия. Отфильтровывают катализатор и величину рН фильтрата доводят до 5 добавлением 2н, соляной кислоты. Осадок отфильтровывают с вакуумом, 0 промывают водой и высушивают при 80 С. В результате получают 32 г (83%-ный выход) 2-амино-4-карбокси-М-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидра- зина с т.пл. 240-24 °С (с разложением) ,

После перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2 температура плавления этого продукта составляет 245-246 С (с разложением),

Вычислено, $: С 43,70, И 3,40; -N 14,56; CJ. 9,2i; s 8,33.

Q4 И«СШ058

Найдено, %: С 3,83, Н 3,40, N 14,21; ci 8,94; s 8,10.

Пример 3, Смесь, содержащую 8 г .2-амино-4-метоксикарбонил- -N-{4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -фенилгидразина и 3,2 г этилксантата калия в 30 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего пиридин выпаривают под пониженным давлением. После растворения остатка в 40 мл ледяной уксусной кислоты раствор выливают в 160 мл воды. Осадок отфильтровывают с .вакуумом, промывают водой и высушивают при . В результате в виде розового порошка получают 8,2 г

35 1

Пример 5. 2,54 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида добавляют при перемешивании в виде небольших порций в раствор 2,2 г 1-амино-5-ме

40 токсикарбонилбензимидазол-2-тиона в 8 мл диметилформамида и 1,4 три- этиламина. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, затем величину рН доводят до 5 добавлением уксу

е ной кислоты и разбавляют смесь 100 воды. Выделившийся смолоподобный пр дукт разрушается до порошкообразног состояния, который отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и выJQ сушивают при 80 С. Полученный сырой продукт кипятят с 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 30 мин, а затем выливают в 50. мл воды. Выдели шаяся смолоподобная масса при перем

,, шивании разрушается с образованием порошка, Осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80ЙС. В результате в виде бежевого порошка получают 2,4 г (вы

8

(94%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-метоксикэрбо- нилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 258-261°С (с разложением) после его предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Пример 4. 0,85 мл тиофосгена по каплям добавляют в раствор, которык содержит 4 г 2-амино-4-ме- токсикарбонил-N-(4 -хлор-3f-сульфа- моилбензоил)-фенилгидразина в 22 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия,

j с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее кипятят, с обратным холодильником в течение

30 мин. После охлаждения величину рН смеси доводят до 7 добавлением нормального раствора бикарбоната натрия, перемешивают в течение 30 мин, затем величину рН доводят до 5 до

отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде бежевого порошка 4,35 г (выход - 98,5) 1(4;-хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток- сикарбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл, 258-261°С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диметилформэмида с водой в соотношении 1:2.

бавлением уксусной кислоты. Осадок

1

Пример 5. 2,54 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида добавляют при перемешивании в виде небольших порций в раствор 2,2 г 1-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тионав 8 мл диметилформамида и 1,4 три- этиламина. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, затем величину рН доводят до 5 добавлением уксусной кислоты и разбавляют смесь 100 мл воды. Выделившийся смолоподобный продукт разрушается до порошкообразного состояния, который отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Полученный сырой продукт кипятят с 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 30 мин, а затем выливают в 50. мл воды. Выделившаяся смолоподобная масса при перемешивании разрушается с образованием порошка, Осадок отфильтровывают с i вакуумом, промывают водой и высуши вают при 80ЙС. В результате в виде бежевого порошка получают 2,4 г (вы

водного раствор о.

С 47,55; н 4,73;

ход 54,5%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоип- бензоил)-амино-5 метоксикарбонил - бензимидазол-2-тиона с т.пл. 258- 261°С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Получение исходного продукта.

A)После кипячения 105,6 г 4-меток сикарбонил-2-нитрофенилгидразина с

1 л ледяной уксусной кислоты в течение 1 ч прозрачный оранжево-красный раствор выпаривают под пониженным давлением. Остаток перемешивают в 1500 мл воды, кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С, Получают в виде желтых порошкообразных кристаллов 123 г (выход 97%) 4-меток- сикарбонил-2-нитро-Ы -ацетилфенилгид- разина с т.пл, 182 185°С, а после перекристаллизации из этанола его т,пл, 190-192VC

Вычислено, %: С 47,43, Н 4,38; N 16,59.

C«H«NS05

Найдено, % N 16,58.

B)107,7 г производного бензойной кислот-ы, полученного по методике А примера 5 кипятят с обратным холодильником в 425 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 10 мин, а затем раствор фильтруют, получив прозрачный темно-красный раствор, который подкисляют до величины рН 3-5 добавлением уксусной кислоты. Кристаллический осадок отфильтровывают

с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С. Получают 98 г (выход 96,4%) 4-карбокси-2-нитро-Н-ацетил- фенилгидразина в виде желтого твердого кристаллического вещества с т.пл, 262-263 С, После перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола температуру плавления повышают до 272-274°С (с разложением) ,

С) Раствор 116,3 г нитросоедине- ния, полученного по методике В примера 5, в 490 мл нормального раствора бикарбоната натрия фильтруют. Получают прозрачный раствор, который подвергают гидрогенизации в присутствии 10 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора до прекращени поглощения водорода, После отфильтро- вывания катализатора фильтрат подкисляют до величины рН 4 добавлением

1736339 10

- 0

5

0

5

0

0

5

5

0

5

5 н, соляной кислоты, Кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Получают в виде бежевого твердого кристаллического продукта 80,9 г (выход 79,6%) 2 амино-4-кар- бокси-М-ацетилфенилгидразина с т.пл. 145-150 С (с разложением). После перекристаллизации из абсолютированного этанола температуру плавления удалось повысить до 156-158 С (с разложением) ,

Вычислено, %: С 51,б7( Н 5,30; N 20,09.

С9 Il fN303

Найдено, %: С 51 ,31; Н 5,49; N 19,79,

D) 62,75 г аминового соединения, полуиенного по методике С примера 5, растворяют в растворе 36 г гидрата окиси калия в 450 мл абсолютированного этанола, а затем добавляют 20,5 мл сероуглерода и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. В осадок выпадает желтый твердый кристаллический материал. В смесь добавляют 250 мл горячей воды, полученный раствор осветляют активированным углем, фильтруют и из фильтрата под пониженным давлением отгоняют около 200 мл этанола. К оставшейся части раствора добавляют 65 мл уксусной кислоты, отфильтровывают с ваку-- умом желтый кристаллический осадок, промывают его водой и высушивают при 80 С. Получают в виде белого кристаллического твердого вещества 46 г (выход 61%) 1 ацетипамино-5 карбок- сибензимидазол-2-т-иона с т.пл. 334- 338°С после предварительной перекристаллизации из 50%-ного водного оаствора этанола.

Вычислено, %t С 48,00 Н 3,6Г, N 16,72) S 12,76.

Н3Ы3038г

Найдено, %: С 48,70; Н 3,50; N 16,70; s 12,74.

Е) 25,1 г бензимидазолового производного, полученного по методике D примера 5, кипятят со 100 мл 2 н, соляной кислоты при перемешивании в течение 6 ч. После охлаждения кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при 80 С Получают в виде бежевого твердого кристаллического продукта 20,5 г (выход 98%) 1-амино-5-карбоксибенз11

имидазол-2-тиона с г. пл. 301 - 304°С (с разложением).

Вычислено, I: С 45,92; Н 3,37; N 20,OP; S 15,30.

.°2.S

Найдено, %: С 45,40, Н 3,34;

N 19,92; S 15,70.

F) Суспензию, содержащую 20,5 г карбоновой кислоты, полученной по м тодике Е примера 5, в 250 мл метанола насыщают газообразным хлористым водородом, а затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин, постепенно вводят газообразный хлористый водород. После охлаждения кристаллы отфильтровывают с вакуумом и добавляют во влажном состоянии к 80 мл нормального раствора бикарбоната натрия при интенсивном-перемешивании, После перемешивания в течение 30 мин кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом,-в виде кристаллов костяной окраски получают 19,9 г (выход391) 1-амино-5-метоксикарбонилбензими- дазол-2-тиона с т.пл. 239 С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диме- тилформамида- с водой в соотношении 2:1. ;

Вычислено, : С 48,42, К 4,06; N 18,82; S 14,36.

С9Н9МэОг.5

Найлено, %: С 48,16; Н 3,9V, N 18,50; S 14,61.

Пример 6. 12,7 г безводного карбоната натрия, растворенного в. 200 мл воды, добавляют в суспензию 44,6 г 1-амино-5-метоксикарбонилбен- зимидазол-2-тиона в 400 мл диоксана, затем по каплям в указанную смесь при перемешивании и охлаждении водой до 15-20 С добавляют раствор, который содержит 68 г 4-хлор-3(Ы-диметилами- нометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида, в 400 мл диоксана. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, а затем ее фильтруют с получением прозрачного раствора. Фильтрат разбавляют 2 л воды, кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при , 84,5 г полученного сырого продукта растворяют в горячем виде 1 л воды при интенсивном перемешивании. После охлаждения

, вают с вакуумом, промывают водой и су шат при 80

10

3,85,

,59;

15

20

736339 -12

кристаллический осадок отфильтровыи

С. Получают в виде белого порошка 74,4вг (выход 75,5%) 1-/4 - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил /-амино-4-метокси- карбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 238-239 С- (с разложением).

Вычислено, %: С 45,92, Н N 14,10; С1 7,13, S 12,90. Cf H,SC1%05S Найдено, %: С 45,45; Н 3

N 13,95; ci 7,ю; s 13,16.

86,8 г соединения, полученного по вышеизложенному, перемешивают в 500 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия при 50 С в течение 8 ч, а затем раствор осветляют активированным углем, профильтровывают и величину рН фильтрата добавляют до 6 добавлением 2 н, соляной кислоты с одновременным охлаждением и интенсивным перемешиванием. После добавления 100 мл этанола выпавший осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при температуре. 80 С с получением bU,b г (выход 81,4%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбен- зоил)-амино-5-карбоксибензимидазол- -2-тиона с т.пл, 285 290°С (с разложением). После очистки„аналогично методике примера 1 оба вещества оказываются совершенно идентичными. Пример 7, После добавления

35 3,66 г М,М-ди-(метоксикарбонил)-мети- лизомочевины в раствор 2,06 г 2-ами- но-4-метоксикарбонил-(4 -хлор-З - -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина в 10 мл диметилформамида полученный

40 раствор кипятят в течение 3 ч, а затем выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в 10 мл теплой ледяной уксусной кислоты, осветляют активированным углем,

4S фильтруют и фильтрат выливают в 100 мл воды. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают с

25

30

вакуумом, промывают водой и высушивают при СО С, В результате получают 3,7 г (выход 50 87%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5-метокси кар бонилбензимидазолона с т.пл. жением).

210-216 С (с разло

3,7 г бензимидазолового производного, полученного по вышеизложенному, перемешивают в 37 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия при 60 С в течение 5 ч. Затем смесь освет131

ляют активированным углем, профильтрвывают и фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой. Кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 60 С. Таким образом, в виде бежевого твердого кристаллического продукта получают 2,6 г (выход 721) 1-(4 -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-кар- боксибензимидазолона с температурой плавления после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола 3396С. Вычислено,

2,70;

С 43,85, н N 13,64, S 7.8C.

С«Н„С1М 063

Найдено, %: С 43,57| Н 2,86; N 13,58; S 7,42.-

Пример 8. 11 г 1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток сикарбонилбензимидазол-2-тиона растворяют в растворе, который приготовляют из 0,58 г металлического натрия и 10 мл метанола. После добавления 1,56 мл пористого метила раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем метанол выпариваю и остаток растирают в воде. Порошкообразные кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С, В результате получают 10,8 г (выход 95%) 1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток сикарбонил-2-нетилтиобензимидазолз с т.пл. 186-188°С (с разложением).

Вычислено, %: С 44,88, Н 3, N 12,32; ci 7,79, s 14,10.

,5ClNnOsSz

Найдено, %: С Mi,75, H 3,68; N 12,50; С1 7,60; S 13,91.

Пример 9. Ю г сложного эфира , полученного по методике примера 8, гидролизуют с использованием 50 м 2 н, раствора гидрата окиси натрия аналогично примеру 1. Таким образом, получают 9 г (выход 941) 1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-6-кар- бокси-2-метилтиобензимидазола, который перекристаллизовывают из 50%-нрг водного раствора этанола. В результате получают вещество с 1,5 молекулы кристаллогидратной влаги и т,пл.

214-222 С (с разложением).

Вычислено, %i С 41,Об; Н 3,44;

N 11,97; С1 7,57; S 13,07. С#Н,3С1Н40581- 1,5НгО Найдено, %: С 41,00; Н 3,35,

N и,7г; ci 7,n; s 13,15.

14

339

0

5

0

5

0

5

0

5

Пример 10. 6,6 г 1-( 4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-ме- токсикарбонилбензимидазол-2-тиона растворяют в растворе, приготовленном из 0,35 г металлического натрия и 60 мл метанола. После добавления 2 мл хлористого бензоила реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем выпаривают под пониженным дав1- лением. Остаток растирают в воде, твердый продукт отфильтровывают и подвергают после сушки хроматографичес- кой обработке в колонке, В качестве сорбента используют силикагеЛь, а в качестве элюента - смесь бензола с ацетоном в соотношении 2:1, Таким образом, в виде белого порошкообразного твердого продукта получают 5,37 г {выход 67,8%) 2-бензилтио-1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток- сикарбонилбензимидазола с т.пл. 111- 118 С (с разложением). Величина этого продукта равна 0,90, ее определяют тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием для проявления системы хлороформ-уксусная кислота-метанол .

Вычислено, %: С 52,02 Н З.бГ, N 10,55; С1 6,68, S 12,08.

. Найдено, %: С 52,32, Н 4,00;

N 9,90; ci 6,оо;| s 12,00.

Пример 11, Суспензию, которая содержит 5,3 г 2-бензилтио-1- -(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-ами- но-5-метоксикарбонилбензимидазола в 30 мл 2 н, раствора Гидрата окиси натрия, перемешивают в течение 4 ч при 50°С, Тем временем растворяется большая часть исходного вещества. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат нейтрализуют добавлением 30 мл 2 н. соляной кислоты. Белый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают с получением 4,9 г выход 94,8%) 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 -сульфамоил)- -амино-5-карбоксибензимидазола с 0 т,пл, 190-196 С (с разложением).

Вычислено, %: С 51,10J Н 3,31,

N 10,84 ; ci 6,86; s 12,40.

C1N405SZ

Найдено, %: С 49,23; Н 3,77; N 11,GO; C1 6,84; S ПГ40.

Пример 12. 3,85 мл 35%-ного раствора перекиси водорода по каплям при добавляют в суспензию

151

9 г (4Т-хлор-З -сульфамоилбензоил)- -амино-2-метилтио-5-метоксикарбонил- бензимидазола в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в горячей воде в течение 90 мин. После охлаждения твердый продукт отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают. Получают в виде белого порошка б, г (выход 65,7%) 1-(4 -хлор-З -сульфамоил- бензоил)-амино-5-метоксикарбонил-2- -метилсульфонилбензимидазола с т.пл. 25 -255°С (с разложением) после перекристаллизации из смеси диметилфор- мамида с водой в соотношении 1:1.

Вычислено, %: С 41,93, Н 3,10; N 11,50; С1 7,28; S 13,17.

CnH 5ClN404S2

Найдено, %: С 42,01; Н 3,15, N 11, С1 7,35; s 13,01.

Пример 13.( Суспензию, содержащую 5,4 г 1-(4 -хлор-3 -сульфа- моилбензоил)-амино 5-метоксикарбо- нил-2-метилсульфонилбензимидазола в 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия перемешивают при в течение Ц ч. В результате получают0прозрачный фиолетовый раствор, который осветляют активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисляют до величины рН 2 добавлением 2 н. соляной кислоты. Белый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают. Получают в виде белого порошкообразного твердого продукта 4.43 г (выход 85,7%) 5-кар- бокси-1-{4 -хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-эмино-2-метилсульфонилбензимида- зола с т.пл. 222-225°С (с разложением) , которая не изменяется после перекристаллизации из смеси диметил- формамида с водой в соотношении 3:2.

Вычислено, %: С 40,64, H 2,77, N 11,85; ci 7,50; s 13,56.

CfeH23ClN,,0-,Sa

Найдено, %: С 40,07, Н 3,01; N 12,02; ci 7,65; S 13,29.

Пример 14. 17,25 г 4 хлор- -3-(К-диметиламинометилиден)-сульфа- моилбензоилхлорида добавляют в суспензию 11,45 г 1-амино-5-метокси- карбонил-2-метилбензимидазола в 25 мл пиридина. Затем реакционную смесь нагревают до 60-70 С с получением желтого раствора. Густую желтую смесь оставляют стоять на ночь., затем добавляют 200 мл воды. Выделившаяся желтая смолоподобная масса разрушает36339

16

ся с образованием Пежевого порошка после перемешивания в течение нескольких минут. Продукт отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают с получением 23,9 г (выход 90%) -хлор-З - (N-диметиламиноме- тилиден)-сульфамоилбензоил -амино-5- -метоксикарбонил-2-метилбензимидазо- JQ ла с т.пл. 240-245°С (с разложением). После перекристаллизации из нитро- метана температура плавления продукта 2бО-2бЗ°С (с разложением), Вычислено, % С 50,26; Н 4,22;

N й,65; ci 7,2; s 6,71.

C20H20C1N505S

Найдено, %: С 9,85, Н ,31; N 15,12, ci 7.A4; s 6,52.

Получение исходных продуктов.

А) 235 мл уксусного ангидрида добавляют в суспензию 97,5 г 2-амино-4- -карбокси-Н-ацетилфенилгидразина в 50 мл дихлорметана с одновременным перемешиванием. Эту смесь перемеши- - вают при комнатной температуре в

течение 3 ч, затем кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают ли- хлорметаном и высушивают при 60°С. (вы15

20

30

35

Таким образом, получают 101,2 г ,. ход 86,5%) 2-ацетиламино-4-карбокси- -N-ацетилфенилгидразина с т. пл, 238 С (с разложением).

Вычислено, % С 52,58; Н 5,2Г, N 16,93.

C4 H 3N30/i

Найдено, %: С 52,82; Н 5,12;

40

N 17,20.

В) 101,2 г ацетилового производного, полученного по примеру , кипятят в 800 мл уксусной кислоты в течение 13 ч, а затем выпаривают под пониженным давлением, После перемешивания остатка в 800 мл воды кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и выеуши- 45 вают при 80°С. Получают в виде белого порошкообразного твердого продукта 73,1% (выход 78,5%) 1-ацетиламино- -5-карбокси-2-метилбензимидазола с т.пл. 293-29 °С (с разложением).

50

55

.Вычислено, %: С 56,65, Н ,75, N 18,02,

C,fHMN303

Найдено, %: С 56,7Г, Н 4,62; N 17,89.

С) 73,1 г бензимидазолового производного, полученного по методике В примера 14, кипятят в 310 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 . Полуценный таким образом прозрачный раст- вор осветляют активированным углем и фильтруют. После охлаждения крис- , таллический осадок фильтруют с ваку умом.промывают небольшим объемом воды и высушивают при РО С, В результате в виде снежно-белых блестящих пластинок (получают 68,9 г (выход 96%) 1-амино-5 карбокси-2-метилбензи- мидазолхлорида с т.пл. 287-288 С (с разложением).

Вычислено, %: С 47,48, Н 4,43; N 18,46; С1 15,17.

CS H ClNjOA

Найдено, I: С 47,85; Н 4,83, N 18,15; С1 15,20.

D) 68,1 г гидрохлорида, полученного по методике С примера 14, сус10

15

фильтруют с вакуумом, промывают водой и сушат. Получают 26 г 2-аце- тиламино-4-метоксикарбонил-Н-/4 - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил) -фенилгидразина с т.пл. 21б 220°С (с разложением). 26 г полученного таким образом продукта кипятят в 200 мл ледяной уксусной кислоты в течение 5 ч. Прозрачный желтый раствор выпаривают по пониженным давлением и остаток растирают в воде. Выделившиеся кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают. Таким образом, в виде бежевого порошка получают 24,5 г (выход 98% в пересчете на исходное аминоссединение) 1-/А - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)пендируют в 1 л метанола. Далее пов- 20 сульфамоилбензоил -амино-5-метохситоряют методику F примера 5, получив 48 г (выход 78%) 1-амино-5-метокси- карбонил-2-метилбензимидазола с т.пл, 220-222°С.

Вычислено, %-. С 58,53; Н 5,40; N 20,48.

C0H«N302

Найдено, %: С 58,ю; Н 5,38, N 20,25.

Е) В суспензию, содержащую 14,5 г 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензойной кислоты в 50 мл хлористого тиснила добавляют 2 капли диметилформамида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, затем фильтруют, получив прозрачный раствор. Фильтрат выпаривают под пониженным давлением, В результате получают 12,7 г (выход 82%) 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида в виде снежно-белого твердого вещества с т.пл. 140еС, После перекристаллизации из бензола температуру плавления повышают до 154-155 С,

Вычислено, %: С 38,84; Н 3,26J N 9,06,С122,93; S 10,37.

30

карбонил-2-метилбензимидазола с т.пл. 245-255 С (с разложением). Температуру плавления перекристаллизацией из нитрометана удается повысить

25 до 260-263 С. Этот продукт оказывается идентичным продукту по примеру 14.

Получение исходных материалов, А) 17,75 г кристаллического карбоната натрия, растворенного в 330 мл воды, добавляют в суспензию 70,76 г 4-метоксикарбонил-2-нитрофенилгидразина в 670 мл диоксана, 103,6 г 4- -хлор-3-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида, раство35 репного в 280 мл диоксана, по каплям добавили в вышеуказанную смесь с перемешиванием, в результате чего получают темный прозрачный раствор. Ве- .личину рН реакционной смеси периоди40 чески регулируют, поддерживая ее на уровне приблизительно 7 периодическим добавлением нормального раствора бикарбоната натрия, После завершения операции добавления смесь перемешива45 ют в течение дополнительного 1 ч, а затем разбавляют 1 л воды. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при , Получают 127,8 г (выход 78,8%) 4-метоксикарбоN

Cf0H,0Clj,N203S

Найдено, %: С 38,28, Н 3,07; °

8,94; С123,14; S 10,58.

Пример 15. Смесь, содержащую 25 г 2-амино-4-метоксикарбо- нил-N- 4 -хлор-З -(N-диметиламиноме- тилидeн)-cyльфaмoилбeнзoилJ-фенил- гидразина в 80 мл уксусного ангидрида, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, а затем смешивают с 250 мл воды. Кристаллы

0

5

фильтруют с вакуумом, промывают водой и сушат. Получают 26 г 2-аце- тиламино-4-метоксикарбонил-Н-/4 - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил) -фенилгидразина с т.пл. 21б 220°С (с разложением). 26 г полученного таким образом продукта кипятят в 200 мл ледяной уксусной кислоты в течение 5 ч. Прозрачный желтый раствор выпаривают пол пониженным давлением и остаток растирают в воде. Выделившиеся кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают. Таким образом, в виде бежевого порошка получают 24,5 г (выход 98% в пересчете на исходное аминоссединение) 1-/А - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден) сульфамоилбензоил -амино-5-метохси сульфамоилбензоил -амино-5-метохси

карбонил-2-метилбензимидазола с т.пл. 245-255 С (с разложением). Температуру плавления перекристаллизацией из нитрометана удается повысить

до 260-263 С. Этот продукт оказывается идентичным продукту по примеру 14.

Получение исходных материалов, А) 17,75 г кристаллического карбоната натрия, растворенного в 330 мл воды, добавляют в суспензию 70,76 г 4-метоксикарбонил-2-нитрофенилгидразина в 670 мл диоксана, 103,6 г 4- -хлор-3-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида, растворепного в 280 мл диоксана, по каплям добавили в вышеуказанную смесь с перемешиванием, в результате чего получают темный прозрачный раствор. Ве- .личину рН реакционной смеси периодически регулируют, поддерживая ее на уровне приблизительно 7 периодическим добавлением нормального раствора бикарбоната натрия, После завершения операции добавления смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч, а затем разбавляют 1 л воды. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при , Получают 127,8 г (выход 78,8%) 4-метоксикарбонил-2-нитро -Ј4 -хлор-3 -(N-метид- аминометилиден)-сульфамоилбензоил7- -фенилгидразина с т.пл. 243-247РС. После перекристаллизации из нитрометана температуру плавления повышают

ДО 255-256РС. t

Вычислено, %: С 44,68; Н 3,75i N 14,47; С17.33, S 6,63. GeH1jClN50 S

N is,з; ci 7,81.

Сй HwClNjO$S

Найдено, I: С 7,80 ; Н Ь,25; N 15, С1 . ,

Пример 16. 23,9 г 1-/.) - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилЗ-амино-5-метокси- карбонил-2-метилбензимидазола перемешивают в 150 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия при 50 °С до прекращения процесса образования аммиака. В этот период времени образовался желтый раствор. После охлаждения раствор подкисляют до рН 1 добавлением 2 н, соляной кислоты. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают. Получают в виде белого порошкообразного продукта 1-(t -хлор-3 -сульфамоилбен- зоил)-амино-5-карбокси-2-метилбензи- мидазола с т,пл.293-296°С (с разложением) после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола.

191

Найдено, %: С kkJQ; H 3,69; N 1,70; С1 7,53, S 6,79.

В) S г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора добавляют в суспензию 6l r нитросоединения, полученного по методике А примера 15 в 0 мл 96%-ного этанола. Смесь выдерживают при 60-70 С и по каплям при той же температуре добавляют 250 мл 30%-ного водного раствора гипофосфита натрия с такой скоростью чтобы избежать интенсивного пенооб- разования. После завершения операции добавления смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при 60- 70 С. После охлаждения смесь фильтруют, твердый продукт смешивают с 250 мл диоксана, фильтруют и фильтрат выпаривают под пониженным давлением. После растирания остатка в 200 мл 50%-ного водного раствора этанола кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают 50%-ным этанолом и высушивают при 80 С. Таким образом, в форм кристалловцвета масла получают 40 г (выход 68%) 2-амино- -метоксикарбо- нил-N-/ -хлор-3 -(N-диметиламиноме- тилиден)-сульфамоилбензоил -фенилгидразина с т.пл, 219-220 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 47,63; H 4,И,

Вычислено, %: С 7,00; Н 3,20, N 13,71; С1 8,671 S 7,85.

C IlfjClf OsS

2П

0

5

5

0

Найдено, С 45,80; Н 3,71; N 13,93, С1 8,80; S 7,7,

Пример 17. Методику примера k повторяют за исключением того, что в данном случае в качестве исходного соединения используют 10,63 г 1-амино-5 метоксикарбонилбензими- дазола. В результате в виде бледно- желтого порошка получают 21,1 г (выход 82%) 1- -хлор-3 -(М-лиме- тиламиноэтилиден)-сульфамоилбензоил/- -амино-5-метоксикарбонилбензимидазо- ла с т.пл. 2 9-252 С (с разложением).

Вычислено, %: С 9,19, Н 3,9О N 15,10, S 6,91.

C/9H,f niN$S

Найдено, %: С 9,б2 , Н ,36; N 15,30; S 6,68.

Получение исходных продуктов.

A)2,5 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора добавляют в раствор 25,3 г А-метокси- карбонил-2-нитро-Н-ацетилфенилгидразина в 380 мл метоксиэтанола и смесь подвергают гидрогенизации в аппарате для встряхивания до прекращения процесса поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают под пониженным давлением и остаток смешивают с 100 мл

воды, Выделившиеся кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом, в виде бежевого кристаллического 5 твердого вещества получают 19,1 г (выход 85,6%) 2-амино- -метоксикар- бонил-Н-ацетилфенилгидразина с т.пл. 175-17 С. После перекристаллизации из метанола температуру плавления 0 удается повысить до 180-182 С.

Вычислено, %: С 53,80, Н 5,87; N 18,82.

С Н13%0,

Найдено, %: С 53,17; Н 5,9, 5 N 18,93.

B)Кипятят с обратным холодильником 22,3 г фенилгидразинового производного, полученного по методике

А примера 17, в 150 мл безводной му0

0

равьиной кислоты в течение 5 ч, прозрачный раствор фиолетового цвета выпаривают под пониженным давлением.В результате приливания 250 мл воды к остаточной смолоподобной массе получают раствор, из которого вскоре начинают выпадать белые кристаллы. После выдержки в течение нескольких ча-, сов кристаллы отфильтровывают с ва21

куумом. промывают водой и высушивают 80 С, Получают в виде белого крипри

таллического твердого вещества 17,2 (выход 76%) 1-ацетиламино-5-метокси- карбонил-бензимидазола с т. пл. 210- (с разложением).

Вычислено, %: С 56,65, Н 4,75i N 18,02. ,

С„Н„Ы30Э

Найдено, %: С 5б,55| Н 4,67; N 18.28.

C)32,5 г бензимидазолового производного, полученного по методике В примера 17, кипятят в 140 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 ч. После осветления раствора активированным углем, фильтрования и охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают небольшим количеством воды и высушивают пр 80°С, Таким образом, в виде снежно- белого кристаллического твердого вещества получают 23,2 г (выход 78%) 1-амино-5 карбоксибензимидазолгидрохлорида с т.пл, 325-330°Г..

Вычислено, %: С 44,98; Н 3,77; N 19,67, С1 16,60.

CgH6ClN3Oz

Найдено, %: С 44,49, H 3,80; N 19,68, С1 16,52.

D)26 г бензимидазолового производного, полученного по методике С примера 17, используют для реакции с 270 мл метанола, содержащего хлористый водород, аналогично методике F примера 5. Для разложения ченного таким образом гидрохлорида используют 220 мл нормального раствора бикарбоната натрия. В результате получают 1-9,3 г (выход 83%) 1-амино- -5-метоксикарбонилбензимидазола с т.пл. 194-195°С.

Вычислено, %: С 56,54 Н 4,75, N 21,98.

C9HSN302

Найдено, %: С 56,95, Н 4,63; N 21,62.

Пример 18, 28,7 г 2-амино- 4-метоксикарбонил-К-Ј4 --хлор-3 -(R- -диметиламинометилиден)-сульфамоил- бензоил -фенилгидразина кипятят в 200 мл безводной муравьиной кислоты в течение 6 ч. После выпаривания раствора под пониженным давлением остаток растирают в воде, выделившиеся кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают, Получают в виде желтовато-бежевого по,рош36339

22

ка

г

19 г (выход 64%) 1-/V -хлор-3

-(N-диметиламинометилиден)-сульфамо- илбензоил |-амино-5-метоксикарбонил5 бензимидазола с т.пл, 240-253dC (с разложением), По всем аспектам этот продукт оказался идентичным продукту примера 17.

Пример 19. Осуществляют меЮ тодику примера 16 за исключением того, что в качестве исходных материалов в данном, случае используют 6,5 г 1-/4 -хлор-3 -(М:-диметиламинометил- иден)-сульфамоилбензоил.7-амино-5-ме15 токсикарбонилбензимидазола и tO мл - 2 н. раствора гидрата окиси натрия, Таким образом, после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 5,1 г (выход 921) 120 -( -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-а,ми- но-5-карбоксибензимидазола с т.пл, 290-291 °С (с разложением),.

Вычислено, %: С 5,63, Н 2,81; N 14,19; С1 8,98, S 8,12,

25 CiSKu C1N,.05S

Найдено, %: С 5,27; Н 2,79; N 13,85; С1 8,93; S 7,71.

Пример 20. Повторяют методику примера 1 за исключением того,

3Q что в данном случае в качестве исходных материалов используют 2,32 г 2-амино-4-циано-М-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-дисульфида, 1,07 г гидрата окиси калия и 4,5 мл абсолютированного этанола. Реакционную

35 смесь подкисляют добавлением 2k мл уксусной кислоты. Таким образом, получают 2,32 г (выход 97%) сырого продукта, который очищают хромато- графической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1. Таким образом, получают Т- -хлор-З -сульфамоилбен- зоил)-амино-5-цианобензимидазол-2- -тиона с т.пл, 315°С,

Вычислено, %г С 44,16; Н 2,47; N 17,17; ci 8,69; s 15,72. C HfoCltM S

Найдено, %: С 44,40; н 2,67; N 16,94, ci 8,96; s 15,33.

Получение исходных продуктов, А) Повторяют методику В примера 1, используя в качестве исходных ма- 5 териалов 8,1 г 4-циано-2-нитрофенил- гидразина, 114 мл диоксана, 46 мл водного раствора 2,4 г кристаллического карбоната натрия и 11,6 г 4-хлор- -3-сульфамоилбензоилхлорида, раство40

45

50

231736339

ренного в 53 мл диоксана.После выпаривания реакционной смеси остаток

тщательно смешивают с водой, выпавший желтый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом, после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 3,75 Г( (выход 65%) 2- 4-циано-2-нитро-М-(4 -хпор-3 -сульфа- моилбензоил)-фенилгидразина с т.пл. 292-295°С (с разложением).

Вычислено, %: С 40,63; Н 2,92; N 16,92, С1 8,57, S 7,78.

CHHtoClN505S 0,5СН3СООН

Найдено, %: С 40,Об; Н 2,52 ; N 16,85; С1 8,23; S 7,65,

В) 1 г никеля Ренея в качестве катализатора добавляют к 8,54 г нит- росоединения, полученного по методике А примера 20, растворяют в 500 мл метоксиэтанола, а затем смесь подвергают гидрогенизации под атмосферным давлением при комнатной температуре в аппарате для встряхивания до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора и выпаривания фильтрата под пониженным давлением остаток растирают в воде, выпавшие белые кристаллы осадка фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом, получают 6,62 г (выход 80%) 2-амино- -4-циано-(4 -хлор 3г -сульфамоилбензо- ил)-фенилгидразина с т.пл. 205 С (с разложением),

Вычислено, %: С 45,96; Н 3,31; N 19,15, С1 9,69) S 8,77.

С1ЭН4а ClNs-03S

Найдено, %: С 46,06; Н 3,28, N 19,21; С1 9,81; s 8,80.

Пример 21. Методику примера 1 повторяют с использованием 2,9 г 2-амино-4-бензил Ы-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-фенилгидразина, 10 мл метанола, 2,8 мл сероуглерода и 1,2 г гидрата окиси калия, растворенного в 4,5 мл абсолютированного этанола, в качестве исходных материалов. Для подкисления реакционной смеси добавляют 24 мл уксусной кислоты. После перекристаллизации сырого продукта в виде влажного фильтровального пирога из 96%-ного этанола получают 1,7 г (выход 57%) 5-бензоил 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -аминобенэимидазол-2-тиона с т.пл. 233 С (с разложением),

24

Вычислено, %: С 51,75, Н 3,11, N 11,51; ci 7,28; s 13,17. CiiHi ClNi,Oi,S Найдено, %: С 51,30; Н 3,74;

N п,39; ci 7,4o; s 13,50.

Получение исходных продуктов.

A)20 мл гидразингидрата добавляют в суспензию 52,33 г 4-хлор-З-нитробензоЛенона в 200 мл абсолютированного этанола при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем осторожно нагревают

5 До температуры кипения. После завершения бурной реакции смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительно 1 ч. После охлаждения кристаллы отфильтровывают с вакуумом, тщательно пром4 1вают водой и высушивают при 80 С, Таким образом в виде оранжево-красных кристаллов получают 38,62 г (выход 75%) 4-бен- зоил-2-нитрофенилгидразина с т.пл,

5 163-164„С.

Вычислено, %: С 60,89, Н 4,31; N 16,33.

С,3Н« N/b

0 Найдено, %: С 60,60, Н 4,15, N 16,40.

B)Повторяют методику В примера 1, используя в качестве исходных материалов 28 г 4-бензоил-2-нитрофенил- гидразина, 272 мл диоксана, 5,8 г безводного карбоната натрия, растворенного в 217 мл диоксана, В результате после перекристаллизации

из метанола получают 29,1 г (выход 61%) 4-бензоил-2 нитро-М-(4 -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидрази- на с т.пл, 148 С.

Вычислено, %: С 50,58; Н 3,18; N 11,80; С1 7,47; S 6,75.

CZOHUC1N406S

Найдено, : С 49,59, Н 3,15; N п,46; ci 7,71; s 6,46.

C)Повторяют методику В примера 20, используя в качестве исходных материалов 23,7 г нитросоединения, полученного по методике В примера 21 и 500 мл метанола. В результате получают 19,7 г (выход 88.5%) 2-амино- -4-бензоил-М-(4 -хлор-3 -сульфамоил- бензоил)-фенилгидразина с т.пл.

162 С (с разложением).

Вычислено, %: С 53,99; Н 3,85; N 12,591 С1 7,97, S 7,21.

СгоНя

5

0

5

0

Найдено, % С 53,ВО; н 3,94; N 12,87, С1 7.7Г, S 7,43.

Пример 22. Повторяют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 6,2 г 1-/ч -хлор-3 -(N-диметиламинометил- иден)-сульфамоилбензоил}-аминобенз- имидазола и АО мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. В результате после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 6 г (выход 87,6%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -аминобензимидазола с т.пл. (с разложением),

Вычислено, % С 47,93; Н 3,16; N 15,97; С1 10,11; S 9,И.

С

Найдено, %: С 47,50; Н 3,08; N 15,70; С1 9,95; S 8,96. .

Получение исходного продукта.

Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 4 г 1-аминобензимидазола 7 мл пиридина и 9,3 г 4-хлор-3(М- -диметиламинометилиденсульфамоил- бензоилхлорида). В результате после перекристаллизации из нитрометана плучают 11,1 г (выход 91%) 1-/4-хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)-сульф моилбензоил7-аминобензимидазола с т.пл. 258-2б1°С.

Вычислено, %: С 50,30, Н 3,97; N 17,26; С1 8, S 7,90,

Cl Hf6Cl%03S

Найдено, %: С 50,13, Н 4,01 ;

N 17,27; ci 8,90; s 8,03.

р 23. Повторяют мето- 16 с использованием в

Приме дику примера

качестве исходных материалов 5,1 г 1-/4 -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден) -сульфамоилбензоил /-амино-2-ме- тилбензимидазола и 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, В результате после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 получают 3,7 г (выход 87%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-2-метилбензимидазола с т.пл, 300 С (с разложением)

Вычислено, %: С 49,38; н 3,591 N 15,36; С1 9,72; s 8,79. ,3C1N403S

Найдено, %: С 49,18; н 3,56, N 15,20,С1 9,72; S 8,98.

Получение исходного материала.

0

5

5

0

5

Повторяют методику примера 14 с использованием 4,1 г 1-амино-2-ме- тилбензимидазола, 15 мл пиридина и 9,3 г 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден) -сульфамоилбензоилхлорида. В результате после перекристаллизации из 96%-ного водного раствора этанола получают 10,2 г (выход 77,6%) 1 -// - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил7-моно-2-метилСенз- имидазолгидрата с т. пл. 166 С (с разложением). После перекристаллизации из ацетонитрила температура плавления достигла 232-235РС.

Вычислено, %: С 49,36, Н 4,60, N 15,991 С1 8,10; S 7,01.

С0 Н 6С1%Оз5

Найдено, %: С 49,25, Н 4,61;

0 N 15,72; ci 8,ю; s 7,10.

Пример 24, Повторяют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 2,4 г 1- -/4 -хлор-3 -(N-диметиламинометил- идеи)-сульфамоилбензоилЗ -амино-5 -сульфамоилоензимидазол-2-тиона и 12 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, В результате после тщательного кипячения в этаноле получают 1,64 г (выход 76%) 1-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)-амино-5 сульфа- моилбензимидазол-2-тиона с т.пл. (с разложением),

Вычислено, %: С 36,40; Н 2,62;

15,16; ci 7,68; s 20,82.

C-uH ClNyOs-Sa

Найдено, %: С 36,31; Н 2,45;

15,66; ci 7,36; s 20,80.

Получение исходных продуктов.

А) 20 мл гидразингидрата добавляют в суспензию 47,33 г 4-хлор-З- -нитробензолсульфонамида в 20 мл абсолютированного этанола, Смесь кипятят с перемешиванием в течение 30 мин, а затем охлаждают. Кристаллы фильтруют с вакуумом и тщательно промывают водой. Получают 43,38 г (выход 93,4%) 2-нитро-4-сульфамоилфенилгидразина с т.пл. 217-218 С (с разложением).

н 3,47;

0

5

0

326° С

N

N

Вычислено, %: С 31,0 N 24,13; S 13,81.

СбНгЫ40 5

Найдено, %: С 31,50; Н 3,48 N 24,37; S 13,57.

В) Повторяют методику В примера 1 с использованием 65,7 г нитросоеди- нения, полученного по методике А примера 24, 700 мл диоксана, 15 г безводного карбоната натрия, растворен

271

ного в 280 мл воды, и 87,5 г ч-хлор- -3-(м-диметиламинометилиден)-сульфа- моилбензоилхлорида, растворенного в 5бО мл диоксана. После выпаривания реакционной смеси под пониженным давлением остаток тщательно смешивают с водой, твердый продукт фильтруют с вакуумом и влажный фильтровальный пирог кипятят в 600 мл метанола. После фильтрования и сушки получают 121,5 г (выход 85%) 2-нитро-4-сульфа моил-N- /ч -хлор-3 -(М-диметиламинометилиден) -сульфамоилбензом -фенил гидразина с т.пл, 248 С (с разложением) После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты температура плавления продукта 252еС (с разложением) Вычислено, %: С 38,06; Н 3,39;

N 16,6ft; ci 7,02; s 12,70.

С16Еп C1N60,S2

Найдено, %: С 38,10; Н 3,42;

N 16,59; ci 7,00; s 12,68.

С) Повторяют методику В примера 15 с использованием в качестве исходных материалов 5 г нитросоединения, полученного по методике В примера 2ч, 60 мл абсолютированного этанола, 0,5 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора и 30 мл 30%- ного водного раствора гипосульфита натрия, ТакГим образом, получают ч,2 г (выход 88%) 2-амино-4-сульфамоил-Н- -/4-хлор-3 (ы-диметиламинометил-- - ден)-сульфамоилбензоил -фенилгидрази- на с т.пл. 152 С (с разложением).

D) Повторяют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 4,75 г фенилгидразино вого производного, полученного по методике С примера 24t 20 мл пиридина и 1,6 г этилксантаната калия. Таким образом, получают 3,2 г (выход 62%) 1-/4 -хлор-3 -(М-диметиламинометил- иден) -сульфа моилбензимидазол -2-тио на с т.пл. 12ч С (с разложением).

Пример 25. Повторяют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 6,3 г 2-амино-4-метилсульфонил-М(ч -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидра- зина, 35 мл пиридина и 2,ч г этилксантаната калия. В результате после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора получают 5 г (выход 73%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-ами- но-5-метилсульфонилбен имидазол-2 тио на с т.пл. 298-3006С,

0

5

339

i

28

Вычислено, X: С 39,08; Н 2,82; N 12,16, С1 7,69; S 20,87.

Гtf Ну C1N405S,

Найдено, I: С 38,90) Н 2,70; N 12,12; С1 7,98; S 20,60.

Получение исходных продуктов.

А) Повторяют методику А примера 24 с использованием 12,5 г 4-метил- сульфонил-2-нитрохлорбензола, 50 мл абсолютированного этанола и 5,3 мл гидразингидрата. В результате получают 11 г (выход 32%) ч-метилсульфо- нил-2-нитрофенилгидразина с т.пл. 188-190°С.

Вычислено, %: С 36,36; Н 3,92; N 18,17; s 13,87. С7Н зН3СЦ5

20

N

25

30

5

0

N

5

0

Найдено, %: JC 36,23J H 3,36; 18,17, S 13,97.

В) Повторяют методику В примера 1 с использованием в качестве исходных материалов 11 г фенилгидразино- вого производного, полученного по методике А примера 25, 120 мл диоксана 2,5 г безводного карбоната натрия, растворенного в 47 мл воды, и 12 г ч-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 95 мл диоксана. Таким образом, после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 19,5 г (выход;9ч%) ч-метилсульфонил- -2-HHTpo-N- (ч -хлор-3-сульсЬамоилбензо- ил)-фенилгидразмна с т.пл. 279 С (с разложением).

Вычислено, %: С 35,73, Н 3,00; 12,82, С1 8,11; S 1ч,67. С,3%С1М40.,5г Найдено, %: С 35,75; Н 2,90; N 12,чэ; С1 7,91; s 1ч,2ч.

С) Методику С примера 1 повторяют с использованием 1ч,8 г нитросоеди- нения, полученного по методике В примера 25, 250 мл метоксйэтанола и 2 г никеля Ренея в качестве катализатора, В результате после перекристаллизации из этанола получают 1ч,1 г (выход 99%) 2-амино-ч-метилсульфонил- -N-(4 -хлор-З -сульфамоилбензоил)-фе- нилгидразинэ с т.пл. 200 С (с разложением) ,

Вычислено, %: С чО,1ч; Н 3,61; N 13,38; ci 8,46; N 15,31. C N«ClN4Oj-Sz

Найдено, %: С чО,5Т, Н 3,77, N 13,65; С1 8,8з; S 15,43.

Пример 26. Методику примера 16 повторяют с использованием в

29

качестве исходных материалов 1-/V- -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил7 амино-5-трифтор- метилбензимидазола и 80 мл 2 н. раствора гидрата окиси нчтрия. После перекристаллизации сырого продукта и смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1 получают 1 г (выход 77,7% 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино 5 трифторметилбензимидазола с т.пл. 164 С,

Вычислено, %: С 43,01; Н 2,41; N 13,3Ј; S Cl 8,47.

С/5Н,0 ClFiN OiS

Найдено, %: С 43,82| Н 2,78; N 13,56; S С1 8,11.

Получение исходных материалов.

A)6 г 2-нитро-4-трифторметил- фенилгидразина выдерживают при повышенной температуре в 200 мл 85%-ной муравьиной кислоты на водяной бане

в течение 90 мин. После охлаждения желтый раствор выливают в 250 мл воды. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. В результате получают 70 г (выход 98%) 2-нитро-4-трифт орметил-М-формилфе- нилгидразина с т.пл. 152-153 С.

Вычислено, о: С 38,56; Н 2,A3; N 16,86.

CSH6F3N303

Найдено, %:.С 38,38, Н 2,48, N 16,98.

B)6 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора добавляют

в раствор 65,45 г нитросоединения, полученного по методике А примера 26 в 780 мл абсолютированного этанола, а затем смесь подвергают гидрогенизации при комнатной температуре до прекращения процесса поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают. Получают 55,8 г 2-амино-4-трифторметил -N-формилфенилгидразина с т, пл. 121-122 С.

1

Вычислено, %: С 43,84; Н 3,6Ј; N 19,18.

CgHgF3N30.

Найдено, %: С 43,25; Н 3,94,

N 19,19,

С) После кипячения 44 г фенил- гидразинового производного, полученного по методике В примера 26, в 200 мл 85%-ной муравьиной кислоты в течение 5 ч полученный красный

1736339

30

раствор выпаривают под пониженным давлением. После растирания остатка в 200 мл воды кристаллический оса док отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. В результате после перекристаллизации из смеси ацетона с водой в соотношении 1:2 получают 40,8 г (выход o 88,7%) 1-формиламино 5-трифторметил- бензимидазола с т. пл. 209-210°С, Вычислено, %-. С 47,17; Н 2,64; N 18,34.

C9H6F3N30

5 Найдено, %: С 47,69; Н 2,59; N 18,51.

D) После кипячения 15,11 г бенз- имидазолового производного, полученного по методике С примера 26, в 68 мл 2 н, соляной кислоты в течение 5 ч полученному раствору придают щелочную реакцию добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Кристаллический осадок отфильтровывают с 5 вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С с получением 11,7 г (выход ВВ%) 1.-амино-5-трифтометил- бензимидазола с т.пл, 140-142РС.

Вычислено, % С 47,76; Н 3,00, 0 N 20,89.

C8H6F3N5

Найдено, %: С 47,82; Н 2,94; N 20,64.

5

0

Е) Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 8,69 г бензимидазолового производного, полученного по примеру 26, 10 мл пиридина и 13,35 г 4-хлор- -3- (N-диметилами нометилиден) -суль- фамоилбензоилхлорида. Таким образом, пЬсле перекристаллизации из метанола получают 20,27 г (выход 100#)1-(V- -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил7-амино 5 трифтор- метилбензимидазола с т.пл. 266-270 0.

Вычислено, % . С 45,62; Н 3,19, N 14,78; S 6,77.

С,г %С1Гз%Оз

Найдено, %: С 45,70, Н 3,94, N 14,35, S 6,98.

Пример 27. Повторяют методику примера 16 с использованием в ка- чес.тве исходных материалов 7,4 г 1- 4 -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден) -сульфамоилбензоил амино-2-ме- тил-5 трифторметилбензимидазола и 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. В результате после перекрис0

таллизации из смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1 получают 5,3 (выход 80,7%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамо илбензоил)-амино-2-метил-5 трифтор- метилбензимидазола с т, пл. 193 - .

Вычислено, %: С 44,4о; Н 2,8oJ N 12,95; С1 8,19.

С,$ HyClF3N/,03

Найдено, %: С 44,92J H 2,64, N 13,13; С1 8,36.

Получение исходных продуктов.

A)После кипячения 23,3 г 2-амино -4-трифторметил-М-ацетилфенилгидрази на в 120 мл уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида в течение 6 ч полученный оранжево-красный раствор выпаривают под пониженным давлением

и остаток растирают в воде. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают

при 80 С. В результате после перекристаллизации из ацетона получают 23,2 г (выход 90%) 1-ацетиламино-2- -метил-5-трифторметилбензимидазола с т.пл. 214-21б°С.

Вычислено, %: С 51,36, Н 3,92; N 16,34.

С// Н,0 „

Найдено, %: С 51,43, Н 3,98; N 16,38.

B)После кипячения 71,14 г бенз- имидазолового производного, полученного по методике А примера 27, в 300 мл 2 н, соляной кислоты в течение 5 ч желтый горячий раствор осветляют активированным углем и фильтруют. Фильтрат нейтрализуют до величины рН 6 добавлением 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Снежно- белый кристаллический осадок фильтруют с вакуумом, тщательно промывают водой и высушивают при 8О С. В результате получают 53,2 г (выход 89,5%) 1 -амино-2-метил-5 трифтор- метилбензимидазола с т, пл. 190 - 192°С,

Вычислено, % С 50,23; Н 3,75, N 19,23.

СвВДКэ

Найдено, %: С 50,35, Н 3,97, N 19,63.

С) Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 18,02 г бензимидазолово- го производного, полученного по методике В примера 27, 25 мл пиридина и 25,9 г 4-хлор-3-(-диметиламино0

5

метилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. В результате получают 34,4 г (выход 84%) 1-(4 -хлор-3 - (N-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоил)-амино- -2-метил-5-трифторметилбензимидазола с т.пл. 300°С.

Пример 28, Повторяют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 11,33 г

-хлор-3 -(N-диметиламино-метил- иден)-сульфамоилбензоил7 амино-5-три- j фторметилбензимидазол-2-тиона и 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Таким образом, после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 7,92 г (выход 77,7%) 0 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5-трифторметилбензимидазол- -2-тиона с т. пл. 282-2 3 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 39,96, Н 2,24; N 12,43, С1 7,86.

C/sH/oFjCl O Sz

Найдено, %: С 39,09; Н 2,12, N 12,20; С1 7,11.

Получение исходных продуктов.

A)Методику примера 14 повторяют с использованием в качестве исходных материалов 8,84 г 2-нитро-4-трифтор- метилфенилгидразина, 50 мл пиридина и 12,36 г 4-хлор-З(N-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. В результате после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 17 г (выход 86%) 2-нитро-4-трифторметил- -хлор-3 -(N-диметиламинометил- )-сульАамоилбензоид -фенилгидра- зина с ТоПЛ. (ЈРазложениемЬ

Вычислено, %: С 41,34; Н 3,06, N 14,19.

С,Н|у ClFaN O

Найдено, % . С 41,23, Н 3,36, N 14,09.

B)Повторяют методику В примера 2 с использованием в качестве исходных материалов 17 г нитросоединения, полученного по методике А примера 28, 1, палладия на угле в качестве катализатора, 100 мл 96%-ного этанола и 60 мл 30 -ного водного раствора гипофосфита натрия. Таким об- разом, после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 11,45 г (выхоЈ| 72%) 2-амино-4-трифторметил- -N-/4 -хлор-3 -(М-диметиламинометил

идеи) -сульфамоилбензоил /-фенилгид0

5

0

5

0

зина с т. пл, нием).

Вычислено, N

33 199-200 С (с разложе%: С 44,01, Н 3,69;

1

15,10; ci 7,64.

С„ Hr ClF3NfOeS

Найдено, %: С 43,98, Н 3,62; N 11,98; С1 7,27.

С) Повторяют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 10, г фенилгидразиново- го производного, полученного в соответствии с методикой В примера 28, 45 мл пиридина и 3,6 г этилксантата калия. Таким образом, получают 11,33 г (выход 100%) 1-{4 -хлор-3 - -(N-диметиламинометилиден)-сульфамо- илбензоилЗ-амино-5-трифторметилбенз- имидазол-2-тиона. Этот продукт исползуют без дополнительной очистки.

Пример 29. Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 5,55 г 1-амино-2-йенил-5-Трифторметилбензимидазола, 15 мл пиридина и 6,2 г 4-хлор 3(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида. В,результате получают 9,7 г 1-/ -хлор- -3 -(N-диметиламинометилиден)-суль- фамсилбензоил -амино-2-фенил 5 три- фторметилбензимидазола, который далее гидролизуют 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия аналогично примеру 16. Таким образом, после перекристаллизации из бутанола получают 7 г (выход 98%) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-2-фенил-5 три- фторметилбензимидазола с т, пл. 282- 28 С (с разложением) . Полученное соединение содержит 1 молекулу бутат нола.

Вычислено, %: С 52,76; Н 4,25; 9,8.

Сг НмС1Г3 Оэ5

Найдено, %: С 52,35; Н А,37,

9,66.

N

N

Получение исходных продуктов.

А) Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 66,5 г 2-амино-4- -трифторметил-М-ацетилфенилгидрази- на, 70 мл пиридина и 32,9 мл .хлористого бензоила. В результате после перекристаллизации из 96%-ного этано ла получают 90 г (выход 93,6%) 2-бензо- иламино-4-трифторметил-М-ацетилфенил гидразина с т.пл, 212-214 С,

Вычислено, %: С 56,97. Н 4,18, N 12,46.

1736339

34

0

с,« и м Р3ыэог

5

0 N

Найдено, %: С 57,15; Н 4,08; N 12,48.

B)После кипячения 52,2 г фенил- гидразинового производного, полученного по методике А примера 29, в 270 мл ледяной уксусной кислоты в течение 6 ч полученный раствор выпаQ ривают под пониженным давлением и остаток растирают в воде. Кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при Ј0°С, В результате после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 46,3 г (выход 88,5%) 1-аце- тиламино-2-фенил 5 трифторметилбенз- имидазола с т.пл, 150-154 С,

Вычислено, %: С 60,19, Н 3,79 13,16.

CibHn..0

Найдено, : с 59,98; н 3,74; N 13,04.

C)После кипячения 45 г бензими- 5 дазолового производного, полученного по методике В примера 29, в смеси 100 мл 96%-ного этанола с 300 мл

2 н. соляной кислоты в течение 8 ч горячий раствор осветляют активироп ванным углем и фильтруют. После под- щелачивания фильтрата до величины рН 10 добавлением раствора гидрата окиси натрия осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, В результате

5 (после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 34,1 г (выход 87%)

1-амино-2-фенил-5-трифторметилбензимй- дазола с т.пл. 200-203 С.

Вычислено, %: С 60,65, Н 3,64. N 15,16.

С/4Н,0Р3Мз

Найдено, %: С 60,25, Н 15,58.

з,24;

45

50

55

Пример 30. Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 9,88 г 1-амино-2-метилтио-5-трифторметил- бензимидазола, 20 мл пиридина и 12,2 г 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден) -сульфамоилбензоилхлорида, Та(выход

диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилТ-амино-2- -метилтиобензимидазола, который гидролизуют с использованием 100 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия аналогично примеру 16. После перекристаллизации из этилацетата прлучают

/ JfJ Ыф WU iW l .Vf-- -f

ким образом, получают 19,4 г 98%) 1-/4 -хлор-3 -(N-диметш

351

15,45 г (выход 83) 1-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)амино-2 метилтио -5 трифторметилбензимидазола с т.пл. 126-128 С (с разложением).

Вычислено, fc: С 41,34; Н 2,73; N 10,34.

С,6Н,гС1Р3М,,038г

Найдено, %: С 41,38; Н 2,78; N 10,61.

Получение исходных продуктов.

A)После добавления 69,96 г 2-ами но-4-трифторметил-М-ацетилфенилгидразина в раствор 19,07 г гидрата окиси калия в 300 мл абсолютированного эта нола в смесь при ее перемешивании

по каплям добавляют 20,5 мл сероуглерода. Красный раствор, который об разевался, кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Горячий ра- створ осветляют активированным углем и фильтруют. После добавления 370 м воды, а затем 70 мл смеси уксусной кислоты с водой в соотношении 1:2 в фильтрат кристаллический осадок от- фильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, После перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 55,5 г (выход 67%) 1-ацетиламино-5 трифтор- метилбензимидазол-2-тиона с т. пл. 294-295°С/

Вычислено, %: С 43.63J Н 2,93) N 15,27.

C/0HSF3N3OS

Найдено, %: С 43,52) Н 2,95; N 15,Ю.

B)10 мл диметилсульфата добавляют в суспензию, содержащую 27,5 г бензимидазолового производного, полученного по методике А примера 30,

в 200 мл нормального раствора гидрата окиси натрия. Вначале суспензию трудно перемешивать, однако это явление продолжается в течение всего нескольких минут. Смесь перемешивают на горячей водяной бане в течение 30 мин, затем ее охлаждают. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80dC, В ре- зультате после перекристаллизации из бензола получают 27,2 г (выход 94%) 1-ацетиламино-2-метилтио-5 трифтор- метилбензимидазола с т. пл. 175-178

Вычислено,- %: С 45,67, Н 3,48; 14,52.

C«H,oF3N3OS

Найдено, %: С 45,36, Н 3,76; 14,27.

0

5

5

0

5

0

5

0

36

С) 22,2 г бензимидазолового производного, полученного по методике В примера 30, кипятят в 80 мл 2 н, соляной кислоты в течение 6,5 ч, а затем выпаривают досуха под пониженным давлением. Твердый остаток диспергируют в 80 мл -нормального раствора карбоната натрия и выдерживают при повышенной температуре до прекращения выделения пузырьков, После охлаждения кристаллический осадок отфильтровывают с водой и высушивают при образом, после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 16,88 г (88,5%) 1-ами- но-2-метил 5-трифторметилбензимидавакуумом, промывают 80 С. Таким

зола с т. пл. 170-173 С.

Вычислено, %: С 43,72, Н 3,26, N 16,99.

C3IIsF3NjS

Найдено, % N 16,64.

Приме дику примера

с 43,65; н з,17;

31 . Повторяют мето- с использованием в качестве исходного материала 11,25 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- амино-5 трифторметилбензимидазол- 2-тиона, В результате получают, 10,8 г (выход 93%) 1-(ч -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-амино-2-метил- тио 5 трифторметилбензимидазола, который во всех аспектах идентичный продукту, полученному в примере 29. Пример 32. После прикапывания 1,46 мл хлористого тиснила в раствор, содержащий 8,2 г 1-(4 -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-амино-2-ме- тил-5-карбоксибензимидазола в 50 мл метанола, с одновременным перемешиванием реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученный прозрачный раствор выпаривают досуха под пониженным давлением и твердый остаток растирают в нормальном растворе бикарбоната Натрия. После декантации раствора над твердым продуктом остаток пере- кристаллизовывают из смеси диоксана с водой в соотношении 1:1, Таким об-, разом, получают 6,35 г (выход 75%) 1(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5гметоксикарбонилт2-метилбенз- имидазола с т. пл. 251-252 с (с разложением;,

Вычислено, %: С 48,28, Н 3,58,J N 13,25; С1 8,39; S 7,58.

C Hy-ClN Oj-S

37

Найдено, %: С 47,98, Н 3,38, 12,95, Cl 8,12| S 7,52. Предлагаемым способом получают

следующие соединения.

1) 1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино-5-метоксикарбонилбензимида- зол-2-тион, т. пл. 252-26fC (с разложением) .

Вычислено, %: С 43,59; Н

N 12.7Г, С1 8,04; s 14,55,

2,97;

C,6H,3C1N

iOKS,

5°г.

Найдено, %: С 43,80; Н 2,78, N 12,57: С1 8,62; s 14,60.

2)1-(4 -Хлор-31-сульфамоилбензо- ил)-амино-5 карбоксибензимидазол-2- -тион, т. пл, 290-295°С (с разложением) .

3). 1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо ил)-амино-5-карбоксибензимидазолон, т. пл. 339°С.

С 43,85; Н 2,70;

Вычислено, % .

N 13, s 7,80.

C/5H CIN406S

Найдено, %: С 43,57; Н 2,86; N 13,58; s 7,42.

4)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино-5-метоксикарбонил-2-метил- тиобензимидазол, т. пл, 186-188 С.

Вычислено, %: С 44,88; Н 3,32,v N 12,32; Cl 7,79; S 14,10.

GO HIS C1N405SЈ

Найдено, %: С 44,75i Н 3,68; N 12,50; Cl 7,60; S 13,91.

5)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино 5-карбокси-2-метилтиобенз- имидазол,, т. пл, 214-222 С (с разложением) .

I

Вычислено, %: С 41,Об; Н 3,44} N 11,97; С1 7,57; S 13,07. C(6H,3ClN Os-S24,5H2.0 Найдено, Ј:С 41,OJ Н 3,35;

N 11,71; ci 7,11; s 13,15.

6)2-Бензилтио-1-(4 -хлор-3 -суль фамоилбензоил)-амино-5 метоксикарбо- нилбензимидазол, т. пл. 111-118 С (с разложением).

Вычислено, %: С 52,02, Н 3,6Г, N 10,55, С 6,68, S 12,08. CwHttClN Sa,

Найдено, g: С 52,32; Н 4,00; N 9,90;, С1 6,00; S 12,00.,

7)2-Бензилтио-1-(4 -хлор-3 - -сульфамоил)-амино-5 карбоксибензими дазол, т. пл. 190-196 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 51 ЛО; Н 3,ЗГ, N 10,84, С1 6,86; S 12,40. C23HjgClN405S2

1736339

38

5

5

0

5

0

5

Найдено, : С 49,23J H 3,77, N п,оо; q 6,84; s n,4o.

8)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоил)-ами- но-5 метоксикарбонил-2-метилсульфо- нилбензимидазол, т. пл. 254-255 С

(с разложением).

Вычислено, : С 41,93; Н 3,10;

N 11,50; ci 7,28; s 13,17.

С, Н Найдено, %: С 42,01; Н 3,15; N 11,34; С1 7,35; S 1,3,01. |f

9)5 Карбокси-1-(4 -хлор-3 -сульфамоил) -амино-2-метил-сульфонил5 бензиимидазол, т.пл. 222-225°С (с разложением) .

Вычислено, %: С 40,64; Н 2,77; N 11,85/ ci 7,50; S 13,56,

C,6HЈ3C1N40 S

Найдено, %: .С 40,07, Н 3,01; N 12,02; С.1,7,65; S 13,29.

10)1-/4 -хлор-3 -(N-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоил /-амино- -5 метоксикарбонил-2-бензимидазол, т.пл. 260-2СЗ С (с разложением).

11)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино-5 Цианобензимидазол-2- -тион, т. пл. 315 С.

Вычислено, %: С 44,16; Н 2, 0 N 17,17; Cl 8,69, S 15,72. C HjoClN Oj

Найдено, %: С 44,40, Н 2,67, N 16,94; ci 8,96; S 15,33.

12)5 Бензоил-1-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)-амино-бензими- дазол-2-тион, т. пл. 233°С (с разложением) ,

Вычислено, %: С 51,79, Н 3,11| N 11,5Г, С1 7,28; s 13,17.

C2iHlsClK406S2

Найдено, %: С 51,30; Н 3,74, N 11,39; С1 7,40; s 13,50.

13)1 -(41-Хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5-сульфамоилбензимидазол- -2-тион, т.пл. 32б°С (с разложением) .

Вычислено, %: С 36,40; Н 2,62; N 15,16; С1 7,68; S 20,82. C HjiClN OjSj. Найдено, %t С 36,31; Н 2,45,

N 15,66; ci 7,36; 8д20,8о...

14)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5-метилсульфонилбензими- дазол-2-тион, т. пл, 298-ЗОО С.

Вычислено, %; С 39, Н 2,82) N 12,16, С1 7,69; S 20,87.

C,SH,3 C1N405S3

Найдено, % С 38,90; Н 2,70; N 12,12; С1 7,98; S 20,60.

391

15) 1-(4 -Хлор-3-сульфамоилбензо- ил)-амино-5 трифторметилбензимидазол-2-тион, т. пл. 282-283 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 39,36; Н 2,24; N 12,43J ci 7,86.

CwH«F3ClN403Sa

Найдено, %: С 39,09, Н 2,12; N 12,20, С1 7,11.

16)1-(4 -Хлор-З -сульфамоилбензоил )-эмино-2-метилтио-5 трифторметил- бензимидазол.

17)1 -(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо ил)-амино-5 метоксикарбонил-2-ме-0 тилбензимидазола с т. пл. 251-252 С (с разложением).

Вычислено, % С 48,28/ Н 3,58|

N 13,25; ci е.зэ; s 7,58.

d,K15

Найдено, : С 47,98; Н 3,38; N 12,95, С1 8,12; S 7,52.

Пример 33. А) 44,5 г моногидрата 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5 карбоксибензимидазол- -2-тиона при перемешивании небольшим порциями добавляют в 200 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. После того, как энергичное вспенивание умень

бане до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. Раствор упаривают на водяной бане при пониженном давлении досуха. Получают 44,4 г белоснежной натриевой соли 1-(4 -хлор- -З1 -сульфамоилбензоил) -амино-5 карбок- сибензимидазол-2-тиона.

30

Вычислено, %i Na 5,12.

Cf5H«ClN O S2Na .

Найдено, %: Na 5,15.

Полученная таким образом натриевая соль растворяется в воде, образуя прозрачный раствор с рН 7. ,

„В) 44,5 г моногидрата 1-(4 -хлоро- 3 -сульфамоилбензоил)-амино 5 карбок сибенэимидазол-2-тиона при перемешивании небольшими порциями добавляют к 200 мл раствора 6,9 г карбоната калия в дистиллированной воде. После того, как энергичное вспенивание уменьшилось, смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. Раствор упаривают на водяной бане при пониженном давлении досуха. Получают 46,3 г (99,5) калиевой соли 1-(4 -хлоро-3 - -сульфамоилбензоил)-амино-5-карбокси- бензимидазол-2-тиона в виде белоснежного порошка.

9

40 К 8,41

Вычислено,

C H ClN OfSaK

Найдено, %: К 8,25.

Полученная таким образом калиевая соль растворяется в воде, образуя прозрачный раствор, с рН 7.

Следуя примеру А и исходя из подходящего производного карбоновой кислоты, получают следующие натриевые соли. f f

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- амино 5 метилтиобензимидазола натриевая соль.

Вычислено, %: Na 4,97.

C,t H,Ј

Найдено, %: Na 4,85.

1 -(4 -Хлоро-З -сульфамоилбензоил)- амино-5 карбокси-2-бензилтиобензими- дазола натриевая соль. Вычислено, % - Na 4,27,

C H-r ClN Og-Si

Найдено, %: Na 4,40.

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- амино-5 карбокси-2-метилбензимидазола натриевая соль.

Вычислено, %: Na 5,3.

Н,г ClN405Na

Найдено, %: Na 5,30.

1 -(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5-карбоксибензимидазола натриевая соль. . °

Вычислено, %: Na 5,39.

CffHf0ClN4C 5SNa

Найдено, %: N 5,45.

Следуя примеру В и исходя из подходящего производного карбоновой кислоты, получают следующие калиевые соли. ;

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5 карбокси-2-метилтиобензими- дазола калиевая соль

Вычислено, %: К 8,16,

С/б Н« С1 055гК

Haf-дено, %: К,8,01.

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5 карбокси-2-бензилтиобензими- дазола калиевая соль.

Вычислено, % К 7,04.

Ci2H ClN405S8K

Найдено, %: К 7,Т1,

1 - (4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)ино-5-карбокси-2-метилбензимидазо-калиевая соль.

Вычислено, Ј: к 8,75. Найдено, %: К 8,60. 1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5 карбоксибензимидаэола калиевая соль,

Вычислено, %: К 9,03.

C1N405SK

Найдено, % . К 8,95.

Биологическое действие солей соответствует действию адекватных кислот.

Исследование салидиуретического действия на крысах.

Классификационные испытания проводят на самках крыс LATI CFY среднего живого веса 240 г. Животных содержат на стандартном корме для крыс и перед началом эксперимента им не дают есть в течение 16 ч, однако их не ограничивают в воде. Для оценки диуретического действия использую метод Липшица, модифицированный Ка- гавой и Каном.

Действие одинарной пероральной дозы предлагаемых соединений на диурез воды, натрия и калия в течение 2Ц ч в процентах от результатов одновременных измерений у контрольных животных, а также действие на соотношение между натрием и калием в выделяемой моче показано в табл. 1.

Исследование салидиуретического действия на собаках.

Соединение, описанное в примере 1 исследуют на перинеотомизированных самках собак. Предварительно собак наблюдают в течение 2 недель без какого-либо их лечения, а затем tix подвергают хирургической обработке. Для адаптации, начиная с четвертой недели после операции, мочевой пузыр животных освобождают с помощью катетера или обрабатывают физиологическим раствором с помощью желудочного зонда. В ходе эксперимента собак держат на стандартной диете, давая им неограниченное количество воды. В экспериментальные дни собакам пищи не дают, они получают только по 20 мл/кг воды. С пищей вводят 7,7 ммоль/кг натрия и 6,02 ммоль/кг калия.

В день эксперимента освобождают мочевые пузыри животных и из вены ноги отбирают пробы крови, после чего с помощью желудочного зонда в дозировке 10 мл/кг животным вводят соответственно раствор диуретика или растворитель (контрольная группа). Животных размещают индивидуально по

o

5

0

5

0

5

0

5

0

5

клеткам для исследования метаболизма. По истечении соответственно 7 и 2k ч в мочевые пузыри животных вводят катетеры и промыванием клеток для исследования метаболизма собирают мочу. Через 2k ч после введения катетера вновь берут пробы крови.

Помимо выделенного объема определяют содержание в моче ионов нат- рия и калия, а также содержание глюкозы и холестерина в сыворотке.

Излучение антигипертонического действия на крысах.

Эти исследования проводят на самках крыс Окамото (SH) с самопроизвольно развившейся гипертонией. По меньшей мере за одну неделю до начала эксперимента животных индивидуал рассаживают по клеткам и содержат на воде и полусинтетическом корме для крыс, которые им дают без ограничений. Одновременно с этим ежедневно у каждого животного измеряют кровяное давление и обездвиженным животным вводят желудочные зонды. Из эксперимента исключают животных, кровяное давление у которых составляет менее 170 мм рт. ст. Основываясь на результатах ежедневно измеряемого кровяного давления, животных разделяют на экспериментальные группы, у всех особей которых среднее кровяное давление и отклонения приблизительно равны;

В начале эксперимента животным дают соответственно по 0,2 мл/100 г раствора, содержащего испытываемое соединение, и по 1 мл/100 г раствора фуросемида. В ходе каждого эксперимента исследуют также животных групп, которым дают соответственно физиологический раствор и растворитель.

Перед измерением кровяного давления животных помещают-в свето- и звуконепроницаемую камеру, а затем обездвиживают. У корня хвоста закрепляют надуваемую резиновую манжету (в каждом случае на одном- и том же месте), которая соединена с манометром

Материал и диаметр манжеты для хвоста стандартизированы. Измерение проводят в соответствии с принципом Рива-Роччи. Для измерения систолического кровяного давления используют метод пульсаций. Частоту сердцебиения измеряют с помощью пьезоэлектрического кристалла, помещен

Изобретение: в качестве салиди- уретического и диуретического средств в медицине, Сущность изобретения: продукт - 4-хлор-З-сульфамоилбензой- ной кислоты общей формулы Rl Н н ИК-СО где Я., - Н, С -С4-элки/1, С -С/ -алкил- тиогруппа, меркапто; Кг - Н, RJ - Н, трифторметил, карбоксигруппа, алкоксикарбонил, сульфамоил. Реагент 1: аминобензиимидазоловое производное. Реагент 2: производное карбоновой кислоты. Реагент 3: щелочь. Превращение, при необходимости, в соль. 2 табл. (Л

где К - водород, С -С -алкил, Сл -а лкилтиогруппа, фенильная группа, меркаптогруппа, RJL - водород,

где Rz имеют указанное значение, X - хлор,

R 5-и R4 - водород или совместно образуют группу СШ(СНэ)г и защитную группу,

удаляют в щелочной среде и целевой

продукт выделяют в свободном виде

или в виде соли.

Таблица 1

Составитель Г.Жукова едактор Н.Гунько Техред А.Кравчук

Заказ 1825

Тираж

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

в«. «. пл 1жаг иж ил г-н п г-т -LI У Tifчш ПЛ-I I .

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Таблица 2

Корректор С.Шекмар

Подписное