Способ получения производных феноксипропионовойКиСлОТы Советский патент 1981 года по МПК C07C57/30 C07C69/76 

в которых R , R , R имеют вышеука заиные значения X г или CHj-CgH SOg с инверсией конфигурации, при температуре 50-150 С, в присутствии основания карбоната или метилата натрия, обычно безводного карбоната натрия, с последующей переэтерификацией полученного эфира если это необходимо, в пределах указанных значений в или кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в свободном виде или в вид соли.в случае любого стерёоспецифичес кого процесса условия реакции долж ны тщательно выбираться и опробываться для каждого конкретного слу чая для обеспечения отсутствия вли ния этих условий на оптическую целостность требуемого продукта.Одним из таких условий является характер основания, присутствующего в реакц Основание может быть органическим или неорганическим, и конкретными примерами являются карбонат или метилат натрия. Особенно хорошие р зультаты получены с безводным карб натом натрия. Ф.енол может использоваться в ка честве растворителя для данной ре- акции. При получении соединений общей формулы 1, в которой К является иным, нежели -водород, может быть целесообразным ввести в исходный материал заместитель кили, в качестве варианта, можно начать с ки лоты (II R Н) и ввест.и заместитель R на более поздной стадии или на конечной стадии процесса. Например,, в случае получения сложных эфиров с длинной цепью фенокси Пионовых кислот можно начать с $-.( + )-молочной кислоты, или предпочтительно, с S-(-)-этиллактата (П; R Н или этил), а затем подве нуть переэтерификации этиловый эфи R-(-i-) -феноксипропионовой кислоты. Установлено, что хорошие выхода; могут быть также получены при использовании в качестве исходного материала S-{-)-линевиллактата при взаимодействии этого соединения. Пример 1. Получение соли калия R-(+)-2-(4-хлор-2-метилфенок си)-пропйоновой кислоты, а). S-(-)-этиллактатмезилат loL - - 6 4, 89°приготовляют с выхо дом 79 % из S-(-)-этиллактата, метансульфох-порида и пиридина при их молярном соотношении 1:1:1,05. Полученный мезилат (6,0 моль) перемешивают с 6,0 моль 4-хлор-2-метилфенола с 3,3 моль безводного карбоната натрии при 100-il4c в течение17 ч. Затем смесь охлаждаю фильтруют и промывают несколько раз толуолом, водой 2, N NaOH, а затем разбавленной серной кислотой и водой. Смесь обезвоживают путем азеотропной перегонки, толуол отгоняют под вакуумом. Получают 866 г (59%) этилового эфира R-(+)-2-(4-хлор-2-метилфенокси)-пропйоновой кислоты, имеющего СЗ, метанол) , Вычислено;%: С 59,4; Н 6,2; се 14,6. Найдено,%: С 59,8; Н 6,4;Се 14,3. Точка кипения 106°С при 0,25 мбар. Строение продукта подтверждено также данными ЯМР-спектра. б). Часть этилового эфира R-(+)- (4 -хлор -2 -метилфенокси) пропйоновой кислоты гидролизуют с помощью перегнанной муравьиной кислоты и 2 моль НС8 в течение 7 ч. Затем раствор выливают в ледяную воду и выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, растворяют в диэтиловом эфире и экстрагируют двууглекислым натрием в воде. Водный раствор нейтрализуют концентрированной соляной кислотой с осаждением кислоты, -которую отфильтровывают, промывают и высушивают. Выход R-(+)-2-(4-хлор-2-метилфенокси) пропйоновой кислоты 83%, т.пл. 8385 С, 14,62° (С 2, этанол). Вычислено,%: С 56,0; Н 5,2, СЕ 16,5. ,о,,се Найдено,%: С 56,1; Н 5,3; СВ 16,6. Точка плавления 83-85°С. Строение продукта подтверждено данными ЯМРспектра. В-) . Водный раствор соли калия R-(+)-2-(4-хлор-2-метил-фенокси) пропйоновой кислоты получают добавлением 0,395 моль кислоты в перемешиваемый раствор гидроокиси калия (0,395 моль) в воде (30 мл), с охлаждением льдом. Полученный раствор выливают в 121 мл воды для получения кислого эквивалентного раствора 70 вес/об. Соль имеет + 3,6 (СЗ, вода). Пример 2. На основе R-(+)-2-(4-хлор-2-метилфенокси) пропйоновой кислоты, полученной по примеру 16, получают, производные с применением для этого обычных способов. Полученные соединения, а также их данные по вращению плоскости поляризации приводятся в таблице. Пример 3. Получение линеволевого эфира R-(+)-2-(2,4-дихлорфенокси) пропйоновой кислоты через S-(-)-этиловый лактат. а). S-(-)-этиллакт.атмезилат 41 -65,14 приготовлен с выходом 81% из S-(-)-этиллактата,метансульфохлорида и пиридина -в молярном отношении 1:1:1,05. 12 моль полученного мезилата перемешивают с 12 моль 2,4-дихлорфенола при .90-122°С в течение ч. В течение первых 5 ч 5-ью равны8ми порциями добавляют безводный карбонат натрия (6,6 моль). Смесь фильтруют и про1иывают горячим толу лом (общий объем 6 Jl) . Смешанные органические слои концентрируют, а затем промывают (2x120 мл) (2x1800 мл) серной кислотой, а затем до нейтрсшьной реакции . (4x1200 мл). Раствор обезвоживают путем азотропной перегонки и упари вают. Выход этилового эфира R-(+)-2-(2,4-дихлорфенокси) пропиоковой кислоты 9,6 молей (80%) имеющего ,5° (03, этанол). Вычислено,%: С 50,2; Н 4,6; се 26,9. C S sCE-z Найдено,%: С 50,0; Н 4,7;Се 26, Точка кипения 117-119С (0,7 мб Строение продукта подтверждено данными ЯМР-спектра. б). 5 моль сложного эфира, полу ченного соответственно примеру За обрабатывают 5,25 моль линевола (7-9) в 1300 мл толуола в присутст вии 0,15 моль концентрированной , Смесь с удалением этанол-то олового азеотропа в течение 8 ч. Раствор охлаждают; промывают водой (3x500 мл) и ОС- звожива1от путем азеотропной перегонки и растворитель упаривают под вакуумом. Выход по линеволовому эфиру (эфирам) R-()-2-(2,4-лихлорфенокси) пропионовой кислоты .является количественным 19,1 (СЗ, этанол), При тонкослойной хроматографии (SE3O, 5 футов, 239°С, газовый поток 30 мл/мин), гюлярные соотношения Ст- Cg компонента к сложному эфиру 52,3: 33,1: 14,6, После перегонки основная функция (точка кипения 131-156С при 0,025 мбар), как было найдено, аналогично содержит компот ненты CT-, Cg-, сложного эфира в соотношении 36,0:41,0:23,0. Вычислено,%: С 58,6; Н 6,9, Найдено,%: С 58,3; Н7,0. Спектр ЯМР: сГ в CDCt мулвтиплет, (J Гц) (количество протонов) 0,65-1,9 широкий мультиплет (примерно 14,5 Н), 1,67 дуплет (6,5 Гц) (ЗН) 4,15 квадруплет (6,5 Гц) (2Н), 4,75 квадруплет (6,5 Гц) (1Н), 6,65-7,35 мультиплет (ЗН). HK-cneKTp9j,o,K.c (жидкая пленка) 1757 (S) 1742 (S) 1481 (М) &68 (М) 802 (М) 736 (М) 651 (М) см

X ЫН (СНэ)2.

Л-левол представляет собой смесь первичных спиртов,

Пример 4, По примеру 1.5) получают R-(+)-2-(2,4-дихлорфенокси пропионовую кислоту взаимодействием этилового эфира R-(+)-2-(2,4-дихлорфенокси) пропионовой кислоты с муравьиной кислотой при кипении в присутствии 2N НС6, Свободную кислоту получают с выходом 95,5%

Кислота 1(6) ioL +6,9°(С2, этанол)

безводный

HN(CH)2

..точка плавления 121-122°с,о{.28° (С14, этанол), . Полученную R-(+)-кислоту используют для приготовления соответствующих производных, таких как соль калия, соль,диметиламмония, соль трет-октиламмония, а также солей, получаемых

взаимодействием R-(+)-2-(2,4-дихлорфенокси) пропионовой кислоты с .NHj- С(СН.),г- (СН.Ь- CiCHg), или с HjN- (сн„). -не - сн - (сн„), - CHj . / 3,740, (СЗ, этанол). Пример 5. По примеру 1 а) получают этиловый эфир S-{4-)-2-(2-4,5-трихлорфенокси) пропионовой кислоты перемешиванием -(-)-этиллактатмезилата с 2,4,5-трихлорфенолом и карбонатом атрия в течение 2,5 ч при . После фильтрации, прог оявки водой, NaOH и снова водой получают с выходом 80% этиловый эфи R-(4-) -2- С2,4,5-трихлорфенокеи) про пионовой кислоты, точка плавления 39-42 С и 51,, этанол) Вычислено,: С 44,4; Н 3,7, с-, н, Найдено,%: С 44,3 Н 3,7. Строение продукта подтверждено данными ЯМР-спектра. Часть полученного соединения использована для приготовления coigTветствующего линеволевого эфира пе реэтерификацией. После нагрева этилового эфира R-(+)-2-(2,4,5трихлорфенокси) пропионовой кислоты с линзволём в присутствии концентри рованной серной кислоты в течение 10 ч при т.кип. раствор про мывают водой и растворитель отгоняю Получают линеволевый эфир в виде м ла с количественным выходом о(. +40,2 (СЗ, этанол). При ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии (SE3O, 235°С, газовый поток 30 мл/мин), молярные соотношения компонентов сложных эфиров Cj- Са к Сд составляют 52,9:33,5:13,6. После отгонки основная фракция (т. кип. 151-166 при 0,01 мбар), как было найдено, также содержит компо ненты сложных эфиров в соотношении 46,6:39,2:14,2. Вычислено,%: С 53,1; Н 5,9. Найдено,%: С 53,9; Н 6,1. Строение продукта подтверждено данными ЯМР-спектра, Пример 6. Получение лине.волевого эфира R-(+)-2-(4-хлор-2-метилфенокси) пропионовой к ислоты через S-(-)-линевиллактат. а), S-(+)-молочную кислоту (1,5 моль), линевол 79 (1 моль), бензол(250 мл) и концентрированную серную кислоту (0,05 моль) кипятят с азеотропной отгонкой воды в тече ние 2-Х ч. Затем бензоловый раствор промывают водой (3x500 мл) до нейт ральной реакции и обезвоживают пут азеотропной перегонки, а растворитель отгоняют под вакуумом. Получа S-(-)-лииевиллактат с выходом 76% .12,62«Г б) S-(-линевиллактат (0,5 моль) триэтиламин (0,54 моль) и толуол (2.00 мл) перемешивают при одновременном добавлении метансульфохлори да (0,54 моль) при температуре, поддерживаемой в пределах 26-30с. Толуоловый раствор промывают водой (3x250 мл), 2N нее (100 мл) и водой до нейтральной реакции затем обезвоживают путем азеотропной перегонки, толуол отгоняют под вакуумом и получают 3-(-линевиялактатмезилат с выходом 97% {ct|| -40,34° (С2, этанол) ; в5 8-/-линевиллактатмезилат (0,4 моль) 4 хлор-2--метилфенол (0,4 моль), безводный карбонат натрия (0,4 моль) и толуол (40 мл) перемешивают при 130-135С в течение 8 ч.. Органический раствор промывают водой (2x300 мл), 2N гидроокисью натрия (2x100 мл) и водой до нейтральной реакции. Затем раствор обезвоживают путем азеотропной перегонки и упаривают вакуумом. Получают линеволевый эфир R-(-}-) 2-(4-хлор-2-метилфенокси) пропионовой кислоты с выходом 68%. +I7f 17 (СЗ, этанол). При тонкослойной хроматографии (О 17 210°С, газовый поток 30 мл/мин) молярны-е соотношения компонентов сложных эфиров Cg и Сд составляют 44,9:36,9:18,2. Вычислено,%: С 65,9; Н 8,3. Найдено,%: С 66,3, Н 8,3. Точка кипения: 109-168°С (О,4 мбар). Пример 7. а) Получение S-(-)-этиллактата тозилата. S-(-)-этиллактат (0,08 моль) растворяют в пиридине- (1,5 моль), к раствору добавляют п-толуолсульфохлорид (0,17 моль), а смесь оставляют при С на 16 ч. Гидрохлорид пиридина отфильтровывают, а фильтрат добавляют к смеси лед/вода (700 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Водную смесь экстрагируют с ДЙЭТ.ЙЛОВЫМ эфиром (2x100 мл) . Объединенный раствор эфира промывают 50% соляной кислотой (2x125 мл) при температуре льда и водой (3x250 мл) высушивают над карбонатом калия и сульфатом натрия. Растворитель отгоняют под вакуумом. Полученное в результате масло помещают в минимальное количество уайт-спирита при 40-бО С (1200 мл) и перемешивают с активированным углем. После фильтрования раствор охлаждают до -20с в течение 15 ч для получения белого кристаллического продукта S-(-)-толуолсульфоэтиллактата, выход которого 64 % -55,2 (чист.). Вычислено, %: С 52,9 Н 5,9;И,8. Найдено,%: С 53,2; Н 6,0; 11,5. б) Получение этилового эфира R-(+)-2-(2,4-дихлорфенокси) пропионовой кислоты. S-(-)-толуолсульфоэтиллактата (0,005 моль), 2,4-дихлор(

(0,0075 моль) безводный карбонат натрия (0,005 моль) и толуол (0,5 мл) перемешивают при 130-135 С в течение б ч. После того, как был добавлен толуол (15 мл) орггшический аствор промывают водой (2x15 мл), IN раствором гидроокиси натрия (10 мл) и водой (3x20 мл) до нейтральной реакции. Раствор подвергают азеотропной, а затем вакуумной перегонке. Получают этиловый эфир R-(+)-2-(2,4-дихлорфенокси) пропионовой кислоты с выходом 58% и ctlff 31,3(СЗ, этанол).

Вычислено,%: С 50,2; Н 4,6.

с я«

Найдено,%: С 49,9; Н 4,6. Температура кипения 102-104 0 (0,13 мат.).

формула изобретения

(I)

где R - R СН-, п 0,1, m 1 - 3, R - Н или алкил С/2.- С в или смесь соединений, где н-алкил, CT- Cg или

ион щелочного металла или алкилэамещенный аммоний, отличающийс я тем, что, с целью повышения универсальности способа, производное молочной кислоты R- или S-конфигурации общей формулы

CooR (II)

подвергают взаимодействию с фенолом общей формулы

.ее, ( /)

в которых R, R, R2 имеют вышеуказанные значения, X или CHgCgH SOg с инверсией конфигурации при температуре 50 - , в присутствии основания карбоната или метилата натрия, с последующей переэтерификацией полученного эфира, если это необходимо, в пределах указанных значений R или кислотным -гидролизом и выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 1114040, кл. С 2 С, опублик. 1968