Способ получения 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли Советский патент 1983 года по МПК C07C63/33 

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных пропионовой кислоты и ее солей, а конкретнее к способу получения 2-(З-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли об-щей формулы (i) где м 1, когда К Н , когда R Са, которые используют в медицине в качестве лекарственных веществ. Известны способы получения соеди нений общей формулы (1), согласно которым феноксифенилмагнийбромид подвергают взаимодействию с натриевой солью 2-бромпропионовой кислоты в среде диэтилового эфира ij либо 1-пропинил-З-феноксибензол подвергают взаимодействию с альдегид феноксифенилпропионовой кислотой с помощью окиси серебра 2 . Недостатком данных способов является использованиедорогостоящих исходных соединений. . Кроме того, в данных способах необходимо дополнительно очищать продукт, что обуславливает ряд проб лем в промышленных условиях, так как целевой продукт имеет довольно высокую температуру кипения (168 ,11 мм рт.ст.) . Дополнительная очистка 2-(з-феноксифенил)пропионовой кислоты является необходимой потому, что образующиеся промежуточные продукты из-за своей высокой температуры кипения также могут быть очищены с трудом, В настоящее время в лекарствен ной промышленности чистота основно действующего вещества является осн ным требованием. Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения соединений общей формулы (1 котсрьлй заключается в том, что 2-(ф ноксифенил -3-пропионитрил подвергают обработке гидроокисью натрия в смеси воды и этанола при кипячении ЗЗ . Выход 84%. Примененный в качестве исходного вещества нитрил получают за счет того, что метилиру ют м-феноксицетофенон, восстанавливают с помощью натрийборогидрида и полученный «6 -метил-3-феноксибензиловый спирт галогенируют трехбромистьм фосфором с образованием ,;о(,-метил-3-феноксибензилбромида и вв дят во взаимодействие с цианидом на рия в среде безводного диметил с льфоксида. Последовательность операций следующая;енз-d ., (oyo4oH-tP (JH-OH ЙНз ((ju-ciN ЙНз Нэ Получение конечного продукта соответствующей чистоты труднодоступно, так как необходима фаза очистки, требующая большого количества энергии, обусловленного тем, что промежуточные продукту являются высококипящими жидкостями, и в результате этого реакционного пути не всегда получается гомогенный продукт. Кроме того, для третьей стадии реакции (см. схему) необходимо безводное состояние и относительно дорогостоящий трибромид фосфора. Получение м-окси-ацетофенона, применяемого в качестве исходного соединения в промышленном масштабе, также является слишком сложным. Цель изобретения - упрощение процесса . Поставленная цель достигается тем, что в качестве производного дифенилового эфира, используют соединение общей формулы (II) где , CjHfO, NH,. Выход 86,5-98,5%. Соединение общей формулы (II) получают путем взаимодействия )Л-феноксибензилцианида в присутствии основного катализатора с диалкилкарбонатом с 1-2 атомами углерода и метилированием сложного алкилового эфира 2-циано-2- (З-феноксифенил)-уксусной кислоты с 1-2 атомами углерода в алкильной части. Полученное таким образом соединение общей формулы (II )j которое содержит в качестве R алкоксигруппу с 1-2 атомами углерода, вводят во взаш одействие с пригодным для введения аминогрупп соединением, преимущественно аммиаком. Последовательность операций сле дующая rorTaT :(grigi5f (гбг°тбгЕ где Y - отщепляемая группа - С1, Вг, OSOj, Alkyl. М-феноксибенэилцианид вводят во взаимодействие с диэтилкарбонатом при нагревании в среде безводного органического растворителя, преимущественно в низших спиртах, предпочтительно в этаноле, в присутстви эквимолярных количеств алкоголята щелочного металла,. преимущественно этилата натрия, при непрерывной азеотропной отгонке спирта. Синтез проводят в гомогенном растворе и применяют преимущественно 1-2,5 мол диэтилкарбоната на 1 моль м-фенокси бензилцианида. Полученный таким образом сложный алкиловый эфир 2-ци ано-(З-феноксифенил)-уксусной кисло ты с 1-2 атомси«1Й углерода в алькиль ной части выделяют или без вьщелени обрабатывают метилирующим средством В ка:честве метилирующего средства применяют диметилсульфат или йодистый метил. Метилирующее средство применяют в избытке 5-100%.Если в качестве исходного вещества используют выделенный сложный эфир, то его растворяют преимущественно в эквимолярном количестве этилата нат рия в безводном этаноле и нагревгиот с соответствующим количеством метилирующего средства. Соединение формулы (ll)j в которой R означает алкоксигруппу с 1-2 атомами углерода, вьщеляют или предпочтительно без выделения для , получения амида ,2 циано-2т-(3-феной сифенил)-пропионовой кислоты вворМт во взаимодействие преимущественно с аммиаком в растворе. В качестве растворителей в этом случае используют органические растворители, преимущественно спирты, предпочтительно метанол или этанол. Способ можно осуществить просто, если сложный алкиловый эфир 2-циано-(З-феноксифенил)-пропионовой кислоты растворить в содержащем аммиак растворителе. Реакцию проводят при или без нагревания. Можно работать при температуре реакции 0-150 с, предпочтительно 20-100°С. Соединение общей формулы ( II), которое выделяют и очищают или оставляют в растворе, подвергают гидролизу преимущественно в воде или в смеси, состоящей из воды и органического растворителя, в присутствии основания или кислоты. Можно применять минеральные кислоты, например серную или соляную кислоту, неорганические основания, например гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, или органические основания и кислоты. Реакция может быть ускорена путем нагревания. Гидролиз и частичное декарбоксилирование соединения общей формулы (II) проводят предпочтительно в водноспиртовом С. 2 растворе при нагревании. После отгонки избытка спирта и подкисления получают 2- (З-феноксифенил)-пропионовую кислоту. Предлагаемый способ основан на :Применении легко доступного из бензальдегида продукта в качестве исходного соединения и отдельные стадии реакции в крупномасштабном производстве могут быть легко осуществлены. Один из новых промежуточных продуктов - амид-2-(З-феноксифенил)-пропионовой кислоты - является кристаллическим твердым продуктом, простая очистка которого устраняет недостатки прототипа. При этом в каждой стадии реакции получают гомогенный продукт. Пример 1. Смесь из 189 г И-феноксибензальдегида и 1 л 1 М раствора изопропилата алюминия в изопропиловом спирте при перемешивании перегоняют на колонне до тех пор, пока в отгоне не обнаружен вместе с 2,4-динитрофенилгидразином ацетон. Это продолжается приблизительно 2-3 ч. Скорость перегонки регулируют таким образом, что в течение этого времени образуется примерно 200 мл дистиллята. Избыток изопропилового спирта отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют 500 г льда и 550 мл 20%-ной водной соляной кислоты. Отделенное масло встряхивают дважды с бензолом, каждый раз по 1 л, и бензольный раствор сушат над сульфатом натрия. После перегонки -бензола получают 195 г (97,4,%) М-фенокснбензилового спирта, чистота которого превышает 95% (определено путем хроматографии) . П р и м е р 2 .К раствору из 200 г -ф ноксибензилОвого спирта в 1л абсолют ного хлороформа прибавляют 2 мл пиридина и при перемешивании и охлаждении до с помощью ледяной воды прикапывают раствор из 142,8 г тионилхлорида в 150 мл хлороформа. После добавки смесь больше не охлажДают и при перемешивании раствору дают подогреться до комнатной температуры, при этой температуре перемешивают .до тех пор, пока не прекратится интенсивное выделение газа. Затем смеси кипятят при перем шивании до тех пор, пока совсем не прекратится выделение газа. Раствор выливают в 2 л воды, отделяют фазу хлороформа, в водную фазу экстрагируют 400 мл хлороформа. Объединенны растворы хлороформа один раз промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Вещество, ускоряющее сушку отфильтровывают и хлороформом перегоняют. Получают 210 г (96%1м -фено сибензилхлорида, который перегоняется при 0,3 мм рт. ст. при 128 130°С. Практически не имеется никакого первого погона и остатка. Пример З.К раствору из 218 г Vv-феноксибензилхлорида в 350 м 96%-ного этилового спирта прибавляю сраэу раствор из 57,8 г цианида натрия в 100 мл воды. Реакционную смесь при перемешивании кипятят до тех пор, пока при помощи тонкослойной хроматографии больше не обнаруживают никакого исходного вещества После окончания реакции реакционную смесь выливают в 1л воды. Выделив шееся масло экстрагируют трижды бен ЭОЛОМ, каждый раз по 500 мл. Объеди ненные бензольные растворы промывают 1 л воды, сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания от вещества, ускоряющего сушк, и отгонки бензола получают 190 г (91%) М-феноксибензилцианида, Чистота про дукта составляет более 90% (опредепено путем хроматографии). Температура кипения 138°С при 0,2 мм рт.ст. Пример 4. К раствору из 23 г натрия в 500 мл безводного этилового спирта прибавляют 209 г М-феноксибензилцианида и 260 г диэтилкарбоната. Реакционную смесь пр перемешивании кипятят в течение 2,5 ч, после чего смесь выливают в 3,5 л воды и подкисляют 58 мл уксусной .кисхпоты. Отделившееся масло встряхивают двгикды с хлороформом, каждый раз по 500 мл. Объединенные растворы хлороформа после сушки над сульфатом натрия концентрируют. Оставшийся в виде масла сложный этиловый эфир 2-(3-феноксифенил)-2-цианоуксусной кислоты перегоняют в вакууме. Температура кипения 187-192с при 0,2 мм рт.ст.,П 1,5568. Далее действуют, как указано выше, но вместо диэтилкарбоната применяют 183 г диметилкарбоната, получают сложный метиловый эфир (З-феноксифенил)-цианоуксусной кислоты. Выход 74%, температура кипения 173 при 0,2 мм рт.ст. ,,5015. П р и м е р 5. К раствору из 23 г натрия в 500 мл безводного этилового спирта прибавляют м-феноксибензилцианид и 260 г диэтилкарбоната. Реакционную смесь при перемешивании кипятят в течение 3 ч, после охлаждения к смеси прикапывают 126 г диметилсульфата маленькими порциями и кипятят при перемешивании еще 5 часов. Большая часть Спирта перегоняется и остаток смешивают с 3 л воды. Выделившийся в виде . масла сложный этиловый эфир 2-(3-феноКсифенил)-2-цианопропионовой кислоты экстрагируют трижды бензолом, каждый раз по 500 мл. Бензольные растворы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. На остаток выливают 250 мл метанола/ содержащего 15% аммиака, и смесь выдерживают в течение 3 ч в тугоплавкой трубке при 90-100 С. Реакционную смесь далее обрабатывают и полумают 220 г (92,5%) амида 2- (З-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты. Температура плавления 128 130°С. Пример 6. Раствор из 90 г сложного этилового эфира 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты в 90 мл метанола, содержащего 15% аммиака, перемешивают в тугоплавкой трубке при 90-100°С 3 ч. В этот период можно с помощью тонкослойной хроматографии следить за исходным веществом. Раствор охлаждают, выпавшие кристаллы отсасывают и сушат. Получают 69 г (85%) амида 2-Сз-феноксифенил}-2-цианопропионовой кислоты, который плавите при 128-130®С. После концентрирования маточйого раствора получают еще 11 г продукта, который плавится при 123-125°С. Общий Выход 98,5%. После перекристаллизации из 50%-ного водного этилового спирта продукт плавится при 134-135« С. Вычислено,5: С 72, 5,26;N 10,52 ЯбН/зМ Найдено,%:С У,88JH 5,40 10,43 ЯМР-спектр в СНСЕз;:1,9 ррм метилвная группа ЗН; 6,15 pfw NН 2Н; 6,7 - 7,5 ррм ароматические протоны 9Н. Действуют как указано выше, но применяют в качестве исходного вещества 86 г сложного метилового эфира 2-(3-феноксйфенил)-2-цианопро пионовой . кислоты и получают с|МИД 2-fЗ-фeнoкcифёнил)-2-циaнoпpoпиoнoвbй кислоты. Температура плавления 128-125®С. Пример. Действуют аналогично примеру 6, но вместо нагревания реакционную смесь оставляют сто ять в закрытом реакторе в течение 48 ч при комнатной температуре. Пол чают 78 г а:мида 2-(З-феноксифенил) -2-цианопропионовой кислоты из 90 г сложного этилового эфира 2-(з-фенок сифенил}-2-цианопропионовоЯ кислоты 2- (З-феноксифенил) -2-циано-сложный этиловый эфир пропионовой кислоты имеет температуру плавления 128-130 С, выход 96%. Вычислено, % :С 72,16;Н 5, 26; N 10,5 c(, Найдено,%:С 71,81;Н 5,18; 10,15 Пример 8. Смесь из 106,4 амида 2-(З-феноксифеннл)-2-цианопропионовой кислоты, 200 МП 40%/ной водной гид оокисй натрия и 400 Mii этилового спирта кипятят при п еремешивании в течение 2.0 ч. Из реакционной «смеси удаляют спирт путей перегонки и остаток раз бавляют 200 мп ;воды. Водный раствор подкисляют .. концентрйрованной соляной кислотой и устанавливают рН равную 1. Отделившееся масло экстрагируют трижды бензолом, каждый раз по 500 мл. Бензольный раствор после сушки над сульфатом натрия концентрируют. Получают 96 г (98,5%) 2-(3-фенок сифенил)-пропионовой кислоты, .которая без дальнейшей очнстки пригодна для получения соли. Вычислено,%:.С 74,36,Н 5,82 Ci5H,4 0$ Найден9,%; С 74,27; Н 5,75 ЯМР-спектр в COCI): 1,35% метил (ЗН); 3,70% СН .(IH), 8,4 - 6,0% : арЪМатических протонов (9Н) . Пример 9. 90 г полученной по примеру 8 сырой 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты растворяют в 740 мл 0,5%-ного раствора гидроокиси натрия. рН раствора равна 8-9. Раствор обрабатывают активированным углем. Прибавляют 370 мл спирта и раствор нагревают до . При этой температуре при интенсивном перемешивании прикапывают в течение 30 мин 100 мл 2М водного раствора хлористого кальция. Раствору, содержащему кристаллический осадок, дают охладиться до комнатной температуры в течение 2 ч при перемешивании. Затем раствор оставляют стоять в ледяной воде еще несколько часов, белые кристаллы отсасывают и промывают два;кды 30%-ным водным раствором спирта, каждый раз по 100 мл и сушат на воздухе. Получают 90 г (86,5%) кальциевой соли 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты. Температура плавления 115-120°С. Вычислено, :С64,49;Н 5,41;Са7,17 О Са 2Н2О Найдено,%:С 64, 5,49jCa 7,15 Содержание воды определено по способу Карла Фишера Вычислено: 6, 45% воды. Найдено: 6, 35% воды Пример 10.К раствору из 8,85 г натрия в 175 мп безводного спирта прибавляют 108,5 г сложного этилового эфира 2-(З-феноксифенил)-. -2-цианоуксусной кислоты и порциями 48,7 Гдиметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения экзотермической реакции и затем кипятят в течение 5ч. После охлаяСцения реакционную смесь выливают в 2 л воды и отделившееся масло экстрагируют трижды хлороформом, каждый раз по 250 мл. Объединенные растворы хлороформа промывают водой исушат над сульфатом натрия.. После испарения хлороформа остается сложный этиловый эфир 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты, который перегоняют в вакууме. Температура плавления 155-157 С при 0,05 мм рт.ст., tll 1,5490. Выход 98% (86%) . Вычислено,%;С 73,20JH 5,80, 4,74 С Н О Найдено,%:С 73,3б;н 5,55, N 4,60 Действуют, как указано выше, но в качестве исходного вещества применяют 103 г сложного метилового эфира ( м-феноксифенил)-цианоуксусной кислоты и получают сложный метиловый эфир 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты. Температура плавления 174®С при 0,1 мм рт.ст., выход 82,5%,hl° 1,5520. Вычислено,%:С 72,58lH 5,37; N 4,98 С,7Н,5 N О Найдено,%:С 72,06,Н 5,66; N4,97 Пример 1. К раствору из 118 г сложного этилового эфира 2- (з-феноксифенил}-2-цианопропионовойкислоты в 226 мл этанола прибавляют раствор из 226 мп lON гидроокиси натрия и реакционную смесь при. перемешивании кипятят до прекращения выделения газа. Затем отгоняют спирт. Остаток растворяют в воде. рН раствора путем добавки концентрированной соляной кислоты устанав-. ливают равную 1. Отделившееся масло экстрагируют дважды по 100 мл бензола. Объединенные бензольные растяоры после сушки над сульфатом натрия концентрируют и оставшуюся 2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту перегоняют в вакууме. Температура плавления 1б8-171°С при 0,1 мм рт.ст.

Выход 92,8 г,(9б% из сложного этилового эфира).

Вычислено,% :С 74,36,Н 5,82 С| Н|40з

Найдено,%: С 74,29; Н 5,72 . ЯМ;Р-спектр в С ОС Ц: 1,35% метил (ЗН); 3,70% СН (1Н); 8,4 - б,0% ароматических протонов (9Н).

Действуют аналогично примеру 10, но применяют 113 г сложного метилового эфира 2- 3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты и получают 2- (3-феноксифенил)-пропионовую кислоту с такими же физическими свойствами.

Выход 93,5 г, 96% (из сложного метилового эфира).

Вычислено,%: С 74,36; Н 5,82 С|5Н|40з

Найдено,%: С 74,01; Н 5,65

ЯМР-спектр в СОСИ: 1,35% метил (ЗН); 3,70% СН (, 8,4 - 6,0% ароматических протонов (9Н).

Пример 12. Действуют аналогично примеру 2/ но вместо диметилсульфата применяют 88 г йодистого метила. Продукт идентичен продукту, полученному согласно примеру 10. Получают 2-(3-феноксифенил)-2-цианосложный метиловый эфир пропионовой кислоты. Температура плавления 155-157 0 при 0,55 мм рт. ст..

nl

1,5491.Выход 100 г, 88%..

Вы шслено,%:С 73, 20;н 5,80; W 4, 74

CigHnN.O-.,

Найдено,%:С 73,25;Н 5,60/ N4,69 Пример 13. К раствору из 23 г натрия в 500 мл безводного спирта прибавляют 209 гм-феноксибензилцианида и 145 г диэтилкарбоната-. Реакционную смесь при перемешивании в течение 2,5 ч кипятят, после охлаждения маленькими порциями прибайляют 126 г дйметилсульфата и смесь кипятят при перемешивании еще 5 ч. Прибавляют еще 500 мл раствора 10 N гидроокиси натрия и кипятят при перемешивании до прекращения выделения газа. По окончании реакции отгоняют спирт и остаток растворяют в воде. рН раствора с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают равную 1. Отделившееся масло обрабатывают 500 мл бензола. Бензольный раствор после сушки .Нс1Д сульфатом натрия концентрируют и оставшуюся 2-(З-феноксифенил)-пропионовую кислоту перегоняют. Температура плавления 168-171с при 0,1 .ст. Выход 206 г (85%).

Вычислено,%:С 74,36; Н 5,82 С| Н140з

Найдено,%: С 74,10; Н 5,52 ЯМР-спектр в сое Ц: 1,35% ме-тил (зн); 3,70% СН (iH) ; 8,4 - б,о%

ароматических протонов (9Н).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс за 5счет исключения стадии очистки целевого продукта.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(З-ФЕПОКСИФЕНИЛ)-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ Общей формулы dHj bi-e в где П . 1, когда R Н, И 2, когда R Са, путем обработки производного дифенилового эфира гидроокисью натрия в смеси воды и этанола при кипячении реакционной смеси с последующим вьвделением целевого продукта в виде кислоты или ее кальциевой соли, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного дифенилового эфира используют соединение общей формулы (JH, f r c -cJoBi .ЧЛ 4J Ь где ,0, CjHyO, NH. Приоритет по признакам; : со : ;о 29.12.78при СН,О; С,НгО. . 25.10.79при R,- NH|.