Способ получения производных цефалоспорановой кислоты или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К суспензии 93,9 г (0,3 моля) 7 - амино - 3 -(1,2,3 - триазол - 5 - Ш1 - тиометил) - 3 - цефем - 4 -карбоновой кислоты в 1400 мл сухого дихлорэташ добавляют при перемешивании 81 мл (0,58 моля) триэтиламина, а затем 50 мл (0,39 моля) N,N -диметилашлина. После охлаждения до 12° С добавляют в течение 15 мин 76,2мл (0,6 моля) тримешлхлорсилана. Еще через 15 мин смесь медленно доводят до кипения, а после кипячения в течение 45 мин с обратным холодильником раствор охлаждают до 5° С и добавляют в течение 30 мин 0,354 моля хлоргидрата хлорангидрида D - (-) - а амино - а- (п - оксифенил) уксусной кислоты. Смесь перемецшвают в течение 1 ч при 5 С, затем удаляют охлаждение и доводят температуру смеси до 18° С. Добавляют 1 л воды и при перемешивании доводят рН до 2,2 добавляя 20%-ный раствор NaOH .Водную фазу отделяют, а дихлормеИновый слой и осадок отбрасывают. Под слоем эфира (1 л) рН раствора доводят до 2. Водную фазу перемешивают 15 мин с 20 г угля, фильтруют и под слоем свежей порции эфира доводят рН до 4. После кристаллизации и перемешивания в течение 1 ч при 20° С кристалль отфильтровывают, тщательно промьшают водой, а затем ацетоном и высушивают на воздухе. После вакуумной, сушки надРгОб получают твердую 7 - D -а- амино -а- (« -оксифе1шл)ацетамидо - 3 I - S - (1,2,3 - триазол - 5-ил)тиометил - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту. Данные ИК- и ЯМР- спектроскопии подтверждают строение полученного соединения.

П р и м е р 2. 7 - О - (а- амино - а - п - оксифенилацетамидо - 3 - I - S - 1,2,3 - триазол - 5 -ил) тиометил - 3.- цефем - 4 - карЗоксилат натрия. К перемешиваемой водной суспензии 7 - О - (се

-амино - а- п - оксифенилацетамидо - 3 - S (1,2,3 - триазол - 5 - ил) метил - 3 - цефем - 4 карбоновой кислоты (0,8 ммоля) в амфотерной форме добавляют 1 н. водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре до получения прозрачного раствора (рН 10,8). Этот раствор немедленно подвергают лиофильной сушке и получают неочишрнньш твердый 7 - D-(a - амино - а - и-оксифенилацетамидо) - 3 - S - (1,2,3 - триазол 5 - ил) тиометил - 3 - цефем - 4 - карбоксилат натрия.

Пример 3. 7- D- (-а- амино - а - (« -оксифенил) ацетамидо - 3 - S - (1,2,3 - триазол - 5-ил)тиомегил - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

К суспензии 16 г (0,05 моля) 7 - амино - 3 - S

-(1,2,3 - триазол - 5 - ил) тиометил - 3 - цефем - 4 -карбоновой кислоты в 150 мл дихлорметана добавляют 13,5 мл (0,092 моля) триэтиламина, 15 мл (0,118 моля) N,N - диметиланилина и при 7-15° С 19,1 мл (0,15 молей) триметнлхлорсилана. После охлаждения в течение 15 мин смесь кипятят с обратным холодильником в течение 25 мин, охлаждают до 5 °С и добавляют 0,061 моля хлоргидрата хлорангидрида D - (-) - а - амино - а: (« -оксифенил) уксусной кислоты. Смесь перемешивают при температуре 10-12° С в течение 1 час, а затем добавляют 150 мл воды и после перемешивания в течение 15 мин смесь фильтруют, водную фазу отделяют, доводят рН до 2 с помощью 20%-ного раствора гадроокиси натрия, добавляют 10 г угля и после перемешива1шя в течение 15 мин смесь фильтруют. К раствору добавляют эфир (150 мл) и при перемешивании доводят рН до 4 с помошью 20%-ного раствора NaOH. Водную фазу отделяют,

фильтруют и к ней добавляют 50 мл ацетонитрила.

После кристаллизации получают твердую 7 - D -(-) - а- амино - а- (п - оксифешьп)ацетамидо - 3

- 1,2,3 - триазол - 5 - ил) тиомет ш - 3 - цефам

-4 - карбоновую кислоту.

П р и м е р 4. А. 7 - D -а- трет. бутоксикарбониламино -а- (« - оксифени -aцeтa шдo - 3-(1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) 3 - дефем - 4 - карбоновая кислота.

К суспензии 7 - амино - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 -илтиометил) - 3 цефем - 4 - карбоновой кислоты (12,0 г, 38,0 ммолей) ,-в 200 мл сухого дихлорметана добавляют 17 мл 1,1,1,3,3,3 - гексаметилдисилазана (81,8 ммолей). Смесь перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником до получения прозрачного раствора 2 час, а затем в течение еше 1 ч. Растворитель упаривают и маслянистьш остаток перегоняют под высоким вакуумом в течение 12 ч. при комнатной температуре. Пенистый остаток растворяют в 170 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) и охлаждают до 0° перед введением в другую реакционную смесь.

D - а - трет. - бутоксикарбониламино - а- (4 -оксифенил) уксусную кислоту (8,8 г, 33 ммоля) растворяют в 290 мл ТГФ. Раствор перемешивают и охлаждают до -20° С. К смеси последовательно добавляют N - метилморфолин (3,2 г) и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (4,6 г) таким образом, чтобы температура смеси не поднималась выше -10° С. Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре от -12 до -15° С. Затем ее охлаждают до -20° С и к ней добавляют сразу тетрагидрофурановый раствор сияилированного материала, при этом температура повышается примерно до -12° С. Охлаждение устраняют при повышении температуры до 0°С. В этот момент подводят баню с ледяной водой и смесь перемешивают в течение 3 ч при 2-3° С. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч без охлаждения при этом температура повьпшется до 20° С. Добавляют 60 мл метанола и перемешивание продолжают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем реакщ онную смесь переносят в круглодонную колбу и упаривают под вакуумом. Остаток суспендируют в 500 мл этилацетата и экстрагируют трижды по 150 мл 5%- ного раствора бикарбоната натрия. Соедршенные бикарбонатные экстракты промьшают этилацетатом. Этилацетатные растворы объединяют и высушивают над сульфатом натрия, а затем упаривают досуха и по.лучают 5,11 г остатка. К бикарбонатному раствору добавляют этилацетат и доводят рН смеси до 2 с помощью 42,5%- ного раствора НзРО4. Осадок, образующийся на поверхности раздела, собирают фильтрованием. Этилацетатный слой отделяют и водную фазу .снова экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и раствор упаривают до 200 мл. Полученный концентрированный раствор добавляют по каплям при перемещивании к 2л циклогексана, в результате чего происходит вьтадет1е осадка. Осадок отфильтровывают, промывают Щ1клогексаном и высущивают на воздухе. Получают 6,55 р 7 - D -а- трет, бутоксикарбониламино -а- (п -1оксифенил) ацетамидо - 3 - (1,2,3 -триазол - 5 - Илтиометил) - 3 цефем - 4 - карбоновой кислоты. Б. 7 - D - а - амино - а - (п - оксифениладетамидо - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил)-3 - цефем - 4 - карбоновая кислота. 6,5 г (11,55 молей) 7 - D - а- трет, бутоксикарбониламино - а- (п - оксифенил)ацетамидо - 3-(1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 -карбоновой кислоты растворяют в 175мл 98- 00%-ной муравьиной кислоты в отсутствие :влаги. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Часть раствора (125 мл) упаривают под вакуумом до образова1шя в остатке душистого масла. Полученное масло затем подвергают азеотропной перегонке трижды с 70 мл толуола под вакуумом. Остаток суспендируют в 700 мл смеси воды с метанолом (80:20) и перемещивают в течение 30 мин до растворения большей части твердых частиц, а затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают 1,5 г активированного угля, в течение 20 мин. Уголь отфильтровывают через прокладку из целита, затем раствор подвергают лиофильной сушке в 8 отдельных круглодонных колбах емкостью на 100мл. Вес высуше шого материала составляет 2,415г. После перекристаллизации получают всего 0,923 г 7 - D - а - амино - а - (п - оксифенил) ацетамидо - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) -3 - цефем 4 - карбоновой кислоты. Структура полученного соединения подтверждена спектром ЯМР, который указывает на присутствие 1/3 моля металла. Найдено, %: С 45,77: 44,36; Н 4,44; 4,34; N 16,61; 16,52; 513,01; 13,01. C,8Hi8N605SiH20 1/3 СНзОН. Вьгчислсно, %: с 44,83; Н3,38; N 17,10; пример 5. Получение 7 - D - а - амино - а -(п - оксифенил)ацетамидо - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты чсреэ хлоргидрат хлорангидрида. К суспензии 6,26 г (0,02 моля) 7 - амино - 3 -(1,2,3 - триазол - 5 - шт)тиометил - 3 - цефем - 4 -карбоновой кислоты в 150 мл дахлорметана добавляют по каплям 5,6 мл (0,04 моля) тpиэтилa шнa, 5 мл N,N - ;шметила1далина и 7,62 мл (0,0 моля) хлорметалсилана, а затем смесь медленно доводят до кипения и кипятят с обратным холодильником в тече1ше полутора часов. Затем добавляют 4,44 г хлоргидрата хлорангидрида (0,02 моля) D - (-) - 2 -(4 - оксифенил) глици1а при 22° С в течение 30 мин. После перемепшвания в течение 2 ч при 22° С добавляют 20мл метанола, а через 30 мин добавляют 50.МЛ воды. Затем доводят рН до 2,1с помощью 20%- ного раствора гидроокиси натрия и осадок отфильтровывают. Водный слой отделяют и перемещивают в течение 10 мин с 2 г обесцвечивающего угля, фильтруют, добавляют 50 мл эфира и доводят рН до 4 с помощью 20%- рого раствора гидроокиси натрия. Водную фазу отделяют, добавляют такой же объем метанола и в раствор вводят затравочные кристаллы. После выдерживания в течение 12 ч при температуре 10°С пблучают 400 мл 7 - D - а - амино - а - (п - оксифенил)ацетамидо 3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4-карбоновой кислоты. П р и м е р 6. Ацетоксиметиловый эфир 7 - D а- амино - (п - оксифенил) - ацетамидо - 3 - (1,2,3- триазол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 карбоновой кислоты. К раствору ацетоксиметилового эфира 7 амино - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 цефем - 4 - карбоновой кислоты в 30 мл этилацетата добавляют 0,20 молей пиридина. Смесь охлаждают льдом и перемешивают при добавлении 0,010 моля хлоргидрата хлорангидрида D - (-) - 2 .и - оксифенилглицина в 30 мл этилацетата В течение более 10 мин. После охлаждения в течение 12 мин продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь промьтают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, 0,1 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают и упаривают под вакуумом с получением в остатке целевого ацетоксиметилового эфира 7 - О -се- амино - (/7 - оксифенил)ацетамидо - 3 (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 цефем - 4 карбоновой кислоты в виде масла, кристаллиззтощегося при растирании в циклогексане. При замене хлоргидрата ацетоксиметилового эфира 7 - амино - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты, применяемого в выщеописагшой методике, на 0,009 моля хлоргидрата пивалоилоксиметилового, метоксиметилового, ацетонилового или фeнalI лового эфира 7 - амино - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты получают, соответственно, пивалоилоксиметиловый, метоксиметиловый, ацетониловый или фенациловый эфир, соответствующий указанному ацетоксиметиловому эфиру. Формула изобретения . Способ получения производных цефалоспорановой кислоты общей 1 с D (-) конфигурацией боковой цепи

HO-/ VcHCONH-pY

KHg

J-4J,ai,$ соов

где R - водород, эфирная группа или сложная силидьная эфирная группа, шш их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы И

NH 6

rt

ен. toon

вэаимодействию с соединением форподвергаютмулы 111

CH-tai

-Н но

NH|H i

где R - галоид или оксигруппа, в присутствии третичного амина с последующим в случае необходимости снятием защитной группы у аминогруппы и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1,отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 применяют в виде пивалоилоксиметилового, ацетоксиметилового, метоксиметилового или фенацилового эфира.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Chemistry of Cephalosporin Antibiotics, R.R. Cliouette, P.A. Penninaton. Org. Cham, 36, N 9, 1259-1267,1971.

2.Патент ФРГ, №2011375, кл. C07d A6lK,