соединение, или наоборот - свободного соединения в соль известными приемами.
Солями соединений формулы I могут быть кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами - соляной, серной или фосфорной, или с соответствующими органическими карбоновыади или сульфоновыми кислотами, например трифторуксусной. Солями соединений структурной формЯлы I, где R - водород, в первую очередь являются соли металлов или аммония - соли щелочных или щелочноземельных металлов (например, натрия, калия, магния или кальция), а также соли аммония с аммиаком или соответствующими органическими аминами. В первую очередь для солеобразования применяют алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические и аралифатические первичные, вторичные или третичные МОНО-, ди- или полиамипы, а также гетероциклические основания - низщие алкиламипы, например триэтиламин, окси-низшие алкиламины, например 2-оксиэтиламин, бис-(2-оксиэтил)-амин или три-(2-оксиэтил)-амин, основные алифатические сложные эфиры карбоновых кислот, например 2-диэтиламиноэтиловый сложный эфир 4-аминобензойной кислоты, низщие алкиламины, например 1-этилпиперидин, циклоалкиламины, например бициклогексиламин, или бензиламины, например N, N-дибензилэтилендиамин, затем основания пиридинового типа, например пиридин, коллидин или хинолин. Соединения структурной формулы I, где R означает водород, могут также иметь форму внутренней соли (амфионную форму).
Группа Ас в исходном веществе в первую очередь означает ацильный остаток органической карбоновой кислоты - в соответствующем случае замещенный фенилацетиловый, феноксиацетиловый, низщий алканоиловый или низщий алкеноиловый остаток, например фенилацетил, фенилоксиацетил, 4-окси-фениладетил, гексаноил, октаноил, 3-гексеноил, 5-амино-5-карбокси-валерил (в соответствующем случае с функционально модифицированными карбоксильными и/или аминогруппами - этерифицированными в сложный эфир карбоксильными, например дифенилметоксикарбониловыми и/или ацилированными аминовыми, например фталоилиминовьтми. или галогенапетиламиновыми группами), н-бутидтиоацетил или аллилтиоадетид. Средствами, образующими имидгадргенид где. галоид связан с электрофидьньщ. це.нтрадьньш ато-. мом, являются В- первую;. очередЬ: ки слогньюгалогенангидриды -. бррм.ангидриды. и,-хдррангидриды. Это галогенангидриды.. неоргани-. ческих кислот, в первую очередь содержащих, фосфор кислот - фосфорокси-, фосфортри- и, в частности, фосфорпентагалогенангидриды, например хлорокись фосфора, фосфортрихдорид, и в первую очередь (Ьосфорпентахдорид, затем пирокатехилфосфортрихдорид, а также галогенангидриды кислоты, в частности хдорангидриды, содержащих серу кислот или карбоновых кисдот, например тионилхлорид, фосген иди оксаллилхлорид.
Реакцию взаимодействия с одним из обра.зующих имидгалогенид средств осуществляют в присутствии соответствующего (в частности, органического) основания, в первую очередь третичного амина, например третичного алифатического моно- или диамина, как
тринизщего алкиламина, например триметил-, триэтил- или этилдиизопропиламина, затем N, N, N, N-тетранизщего алкил-низщего алкилендиамина, например, N,N,N, N-TeTpaметил-1,5-пентилендиамина или N, N, N, N-тетраметил-1,6-гексилдиамина, моно- или бициклического моно- или диамина - N-замещенного, например, N-низщего алкилированного. алкилен-, азаалкилен- или оксаалкиленамина, например N-метилпиперидина или
N-метилморфолина, затем 2,3,4,6,7,8-гексагидропирроло 1,2-а пиримидина (диазабнциклонена, ДБН), или третичного ароматического амина - динизщего алкиланилина, например N, N-диметиланилина, или в первую очередь
третичного гетероциклического, моно- или бициклического основания - хинолина или изохинолина, в частности пиридина, преимущественно в присутствии растворителя, в соответ« ствующем случае галоидированного, например гало.идзамещенного, алифатического или ароматического углеводорода, например хлористого метилена. При этом можно применять приблизительно эквимолярные количества образующего имидгалогенид средства и
основания; последнее можно применять в избытке или же наоборот приблизительно в количестве 0,2-1-кратном или 10-кратном, в частности приблизительно 3-5-кратном избытке.
Реакцию взаимодействия с образующим имидгалогенид средством осуществляют преимущественно при охлаждении, приблизительно при температурах от -50 до Ч-10°С, допустимы более высокие температуры, прибдизительно до +75°С, если исходные вещества и продукты при этой температуре стабильны.
Имидгалогениднре соединение, которое
обычно перерабатывают дальще, не выделяя, вводят, в, реакцию со,.спиртом, п.редпочтительHQ. в присутств.и1} .одного и.з в.ыщеп.риведенных оснований, подучая, и.ми.н.оэфир. Применяют, ади.ф.а.ти.ч.еск.и.е., а также аради.фа.тические
спирт.ы. Б:первую..очередь замешенны е...- галоидза.мещевжыег например хлорированные, иди имеющие дополнительные гидрок.сидьньте группы низщие акланолы, например н-пропанод, изопропанод, этанол или н-бутанол, в
частности метанол, затем 2,2,2-трихдорэтанол, а также в соответствующем случае замещенные низщие фенид-низщие алканолы, как бензиловый спирт. Обычно используют избыток спирта, например, до 100-кратного количества, проводя реакцию преимущественно
hpH охлаждении, при температурах приблизительно от -50 до + 10°С.
Иминоэфир предпочтительно расщепляют без выделения, воздействия соответствующим оксисоединением. При этом используют преимущественно воду или водную смесь органического растворителя - спирта, в частности низшего акланола, например метанола. .Реакцию проводят обычно в кислой среде, например при значении рН приблизительно 1-5, которое в случае необходимости можно регулировать путем добавления основного средства - водной гидроокиси щелочного металла, например натрия или калия, или кислоты минеральной, неорганической кислоты, как соляной, серной, фосфорной, трифторуксусной, п-толуолсульфоновой и борфторводородной.
Описанный трехступенчатый способ отщепления апиловой группы целесообразно проводить без выделения имидгалогенидных и иминоэфирных промежуточных продуктов обычно в присутствии органического растворителя, инертного по отношению к реагентам, -: в соответствующем случае галоидированного углеводорода, например хлористого метилена, и/или в атмосфере инертного газа, например азота.
В полученном согласно изобретению соединении этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу можно известным способом (в зависимости от рода подлежащего этерификации остатка) перевести в свободную карбоксильную группу, например путем обработки химическим восстановителем, например хлоридом хрома (11), обычно в присутствии отдающего водород средства, например кислоты, в первую очередь уксусной, а также муравьиной, или спирта, преимущественно при добавлении воды.
Защищенную, например, силилированием или станнилированием карбоксильную группу можно обычным способом, например обработкой водой или спиртом, освободить, причем этерифицированная в сложный эфир органическим силиловым или станниловым остатком карбоксильная группа может быть освобождена уже в условиях реакции расщепления данного изобретения.
Соли соединений структурной формулы I можно получить общеизвестным способом. Так, например, соли соединений общей формулы I, где R - водород, можно получить воздействием соединений металлов - солей щелочных металлов соответствующих карбоиовых кислот, например патриевой соли а-этилкапроновой кислоты, или же аммиаком или соответствующим органическим амином, причем используют предпочтительно стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений структурной формулы I получают обычным способом, например путием воздействия кислотой. Внутренние соли соединений структурной формулы I, содержащие свободную карбоксильную группу, можно получить, например, путем нейтрализации солей (кислотно-аддитивных), до изоэлектрической точки с помощью слабых оснований или путем воздействия жидкими ионообменниками.
Соли можно обычным способом перевести в свободные соединения, соли металлов и аммония, например, путем воздействия соответствующими кислотами, а кислотно-аддитивные соли - путем воздействия соответствующим основным средством.
Пример 1. Раствор 1,94 г дифенилметилового сложного эфира 7 -фенилацетила15 мино-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 100мл абсолютного хлористого метилена охлаждают до -15°, затем добавляют 3,86 мл абсолютного пиридина и 31,6 мл 8%-ного раствора фосфорпентахлорида в хлористом метилене,
0 после чего реакционную смесь полчаса размешивают при -10 и еще полчаса при -5°С. Золотисто-желтый раствор охлаждают затем до -20°С и добавляют 26,8 мл абсолютного метанола с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не поднялась выше - 10°С. Реакционную смесь размешивают 1 ч при -10, затем еще 1 ч при 25-30°С отстаивают, после чего при сильном размешивании добавляют 80 мл 0,5 М водного раствора кислого калийфосфата. Устанавливают рН-2 путем добавления по каплям в двухфазную реакционную смесь 20%-ной фосфорной кислоты, затем размешивают 20 мин при комнатной температуре и разделяют фазы. Водный раствор дважды промывают хлористым метиленом; соединенные органические растворы промывают двумя порциями воды по 20 мл и высушивают над безводным сульфатом магния.
Растворитель удаляют при пониженном давлении; маслянистый остаток наносят на колонну из ПО г силикагеля (5% воды). Затем элюируют хлористым метиленом метиловый сложный эфир фенилуксусной кислоты и
5 хлористым метиленом, содержащим 3% метилового сложного эфира уксусной кислоты, дифенилметиловый сложный эфир 7р-амино-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (с выходом 1,069 г), который кристаллизуют путем растворения в небольшом количестве хлористого метилена и добавлением в раствор при нагревании диэтилового эфира ( в виде иглообразных кристаллов), затем промывают простым диэтиловым эфиром и высушивают; т. пл.
5 153- 154°С; тонкослойная хроматограмма (силикагель): R i 0,50 (в системе толуол: ацетон 4:1), Rr 0,65 (в системе толуол:ацетон 2:1), R/ 0,40 (в системе толуол:этилацетат 1:1) и R 0,33 (в системе толу0 ол:диэтиловый эфир 1:1); УФ-спектр поглощения Ямакс 257 пм (S 8150) и Х„„н 245 нм (S 7730) (в хлористом метилене) и Лк,акс 255 нм (S 5500) и /.,,„„, 236нм () (в 95%-ном этаноле);
ИК-спектр поглощения: характерные полосы при 2,91, 2,97, 5,61, 5,78, 6,11, 7,14, 8,15, 8,29, 9,14, 9,83 мкм (в хлористом даетилене) и 2,99, 5,65, 5,77, 6,08, 7,14, /,74, 7,84, 8,08, 8,53, 9,14, 9,85, 10,35 мкм (в минеральном масле). Пример 2. В раствор 0,955 г 7р-(1 -фенилацетиламино) -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного хлористого метилена добавляют 0,720 г триметилхлорсилана и 0,474 г абсолютного пиридина. Затем 1 ч размешивают при комнатной температуре, охлаждают до температуры ииже -20°С, после чего подряд добавляют раствор 3,20 г абсолютного пиридина в 30 мл абсолютного хлористого метилена и 23,4 мл 8%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном хлористом метилене. Затем размешивают 60 мин при температуре от -10 до -12С, снова охлаждают приблизительно до -20°С, после чего добавляют 15 мл абсолютного метаиола. Затем 25 мин размешивают при -10°С, затем 35 мин при комнатной температуре, добавляют 15 мл воды, повышают значение рН смеси с 1,8 до 2,2 путем добавления по каплям триэтиламина и еще 20 мин размешивают ири комнатной температуре. Значение рН снова повышают до 3,8 путем добавления триэтиламина, затем двухфазную смесь размешивают 90 мин при охлаждении в ледяной ванне и фильтруют. Отфильтрованный остаток промывают метанолом, хлористым метиленом и диэтиловым эфиром, затем высушивают в вакуум-эксикаторе. Таким образом получают 7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту в аморфном виде; продукт перерабатывают дальше без очистки. Выход 0,4 г. Пр и м е р 3. 0,380 г дпфенилметилового сложного эфира 7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты обливают 2 мл анизола и 8 мл абсолютной трифторуксусной кислоты, прозрачный раствор 10 мин отстаивают при комнатной температуре, затем разбавляют приблизительно 20 мл абсолютного толуола. Смесь затем упаривают под пониженным давлением; остаток еш,е дважды упаривают досуха совместно с толуолом, после чего взвешивают в 5 мл метанола, b мл диэтило„ог,с.г„мчс,. о с; .-.т ,,,1,,чо i т, .тт, вого эфира и 0,5 мл воды. Устанавливают рН взвеси, равное 2, добавляя по каплям 5%-ный раствор триэтиламина в метаноле, затем полчаса отстаивают в ледяной ванне, после чего тонкий осадок фильтруют через стеклянный нутч. Бледный бежеватый фильтровальный остаток промывают смесью метанола и хлористого метилена, затем диэтиловым эфиром, после чего высушивают иод пониженным давлением при 35°С. Полученная таким обраJTCUJTJ iUff ТТПТТ XR ТТ1ГТТЛТ ТТ1 П т Т ПТ ТТИТ Л -10 зом в виде микрокристаллического порошка 7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота разлагается при 215°С; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; проявитель - йод): R; 0,12 (в системе н-бутанол:уксусная кислота:вода 67:10:23), R/ 0,28 (в системе н-бутанол:пиридин:уксусная кислота:вода 40:24:6:30) и К/ 0,21 (в системе этилацетат:н-бутанол:пиридин:уксусная кислота:вода 42:21:21:6:10); ИК-спектр поглош,ения (в миперальном масле) :характерные полосы при 3,12, 3,80, 4,12, 4,92, 5,54, Ь,05 (плечо), 6,19, 6,55, 7,05, 7,42, 8,23, 8,79, 9,55, 12,08, 12,69 и 13,04 мкм. Выход 0,179 г. Пример 4. Раствор 1,2 г сложного 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7р-фенилацетиламино-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (получен путем обработки 7-фенилацетиламино-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтанолом в присутствии дициклогексилкарбодиимида) в 80 мл абсолютного метилеихлорида охлаждают до -15С и по очереди обрабатывают 2,87 мл абсолютного пиридина и 21,4 мл 8%-ного раствора пентахлорида фосфора в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при и затем 30 мин при -5°С, потом охлаждают до -20С и обрабатывают 16,8 мл абсолютного метанола. Перемешивают в течение 1 ч при , а затем 1 ч при комнатной температуре и потом прибавляют 70 мл 0,5 М водного раствора кислого калийфосфата. Значение рН двухфазной реакционной смеси устанавливают на 2,0; после перемешивания в течение 30 мин фазу отделяют и водную фазу дважды промывают метиленхлоридом (по 50 мл). Соединенные органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, содержаш;его 6% воды, причем элюируют метиленхлоридом, который содержит 5% сложного этилового эфира уксусной кислоты, аморфный бесцветный сложный 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7|3-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, ультрафиолетовый сиектр поглош,ения (в этаноле): Ллакс 257нм (); инфракрасный спектр поглощения (в минеральном масле) :характерные полосы ири 5,60 и 5,78 нм. Выход 0,56 г. Из полученного таким образом сложного 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты можно получить путем обработки цинком в присутствии , „„Jt.J, lUZi.i 90%-ной водной уксусной кислоты 7р-амино-цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту; разложение при 215°С. Аналогично получают путем обработки сложного ГуОег-бутилового эфира 7р-фенилоксиацетиламино-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты пентахлоридом фосфора в присутствии пириина с последующим прибавлением метаноа и гидролизом продукта - иминоэфира - сложный грет-бутиловый эфир 7|3-амино-цеф-ем-4-карбоновой кислоты, ультрафиолетовьТй г Л-ГГ Г -г f f , Jу .iZi пектр поглощения (в метиленхлориде): л,акс 256 нм (2 8000); инфракрасный пектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 5,61 и 5,78 нм. Сложный г/7ег-бутиловый эфир 7р-аминоцеф-З-ем-4Карбоновой кислоты можно преращать путем обработки трифторуксусной ислотой в 7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновую ислоту, разложение при 215°С. Пример 5. Вместо описанной в примере 1
хроматографической очистки можно переработать высушенный над сульфатом магния раствор продукта реакции следующим образом.
Раствор упаривают при уменьшенном давлении, маслянистый остаток растворяют в 2 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и раствор обрабатывают 1,1 г л-толуолсульфоновой кислоты в 15 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Упаривают при уменьшенном давлении, остаток растворяют в 5 мл метиленхлорида и прибавляют в раствор диэтиловый эфир. Белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают.
Полученная таким образом соль 4-метилфенилсульфоновой кислоты сложного дифенилметилового эфира 7р-амино-3-цефем-4-карбоноЕОЙ кислоты плавится при 135-136°С; тонкослойная хроматография (силикагель): R. 0,67 (система хлороформ:этапол 1:1), 0,55 (система н-бутанол:уксусная кислитагвода 75:7,5:21) и R/ 0,69 (система 11-бутанол-этанол:вода 40:10:50); ультрафиолетовый спектр поглошения (в этаноле) : Y :,макс 217 им (Е 8400), .,,,кс 238 нм Ci 3350); инфракрасный спектр поглошения (в минеральном масле) :характерные полосы при 5,57, 5,80, 6,12, 6,47, 7,14, 8,02, 8,14, 8,34, 8,64, 8,84, 9,00, 9,69 и 9,91 мкм. Выход 1,93 г.
Предмет изобретения
Способ получения производных 7-амино-цеф-3-ем-4-карбо1Ювой кислоты общей формулы
H7N
где R - водород или остаток, защищающий карбоксигруппу, например грег-бутил, дифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил или триметилсилил;
или солей этих соединений, отличающийся тем, что соединение общей формулы
15
л
AC-NH
COOR
20
где Ас - ацильный остаток органической карбоновой кислоты, например фенилацетил, и R - остаток, защищающий карбоксильную
группу,
обрабатывают имидгалогенидобразующим агентом, например пентахлоридом фосфора, в присутствии органического основания, например пиридина, полученный при этом
имидгалогенид обрабатывают спиртом, например метанолом, и получают соответствующий иминоэфир, который гидрслизуют, с последующим выделением продуктов или отщеплением остатка, защищающего карбоксигруппу, или переводом свободного соединения в соль или наоборот - соли в свободное соединение известными приемами.
