Хлорциклогексилперхлорат,обладающий гипертензивной активностью Советский патент 1982 года по МПК C07C71/00 A61K31/03 A61P9/02 

Согласно изобретению через раствор циклогексена и избытка перхлората лития в инертном растворителе пропускают сухой хлор до появления устойчивой желтой окраски. Желательно применять 10-30-кратный избыток перхлората лития. Во время пропускания хлора реакционную смесь «желательно поддерживать при температуре от -78 до +10° С. Растворитель должен быть инертным по отношению к исходным peaгентам и продукту реакции, поэтОлМу предпочтительно применять полярный ненуклеофильиый растворитель, например эфир или этилацетат. Эти условия проведения реакции наиболее оптимальны с точки зрения выхода и степени чистоты целевого продукта. После окончания реакции смесь промывают небольшим количеством воды для удаления избытка перхлората лития, органический слой сушат хлористым кальцием и растворитель упаривают в вакууме. Целевой продукт выделяют хроматографически на колонке с силикагелем. Выход 54-68%. С использованием хроматографии 2-хлорциклогексилперхлорат разделяют на цис- и гракс-изомеры.

Полученное веш,ество представляет собой бесцветную маслообразную жидкость, не содержащую примесей поданны.м тонкослойной хроматографии. Это вещество устойчиво при хранении в чистом виде прн комнатной температуре в течение нескольких дней, а при температ фе от -6 до -4° С в течеиие нескольких недель. Однако при нагревании выше 150° С оно взрывается. Это свойство затрудняет проведение элементного анализа, поэтому строение нового вещества подтверждено данными ИК и ПМР-спектроскопии. Ковалентный характер связи циклогексильного радикала с перхлоратной группой подтверждается растворимостью полученного перхлората в неполярных органических растворителях, а также величиной химического сдвига а-протона по отношению к группе ОС1Оз.

Пример 1. Через раствор 205 мг (2,5 ммоль) циклогексена и 1,07 г (10 ммоль) перхлората лития в 2 мл абсолютного эфира при охлаждении до -78° С пропускают сухой хлор до появления устойчивой желтой окраски. Раствор промывают водой (5 мл), сушат хлористым кальцием, растворитель упаривают. Остаток, хроматографиоуют на колонке с силикагелем (элюент - смесь этилацетата и Тексана, 1:4). Выделяют фракцию, имеющую Rf 0,55. Упариванием растворителя из этой фракции в вакууме получают 275 мг (51%) транс-2-хлорциклогексилперхлората, представляющего собой маслообразную жидкость, разлагающуюся при нагревании вь1ше 150° С. Спектр ПМР: (CCL, б, м. д.):

4,95 (1I-I, м, СНОСЮз), 4,05 (1Н, м, СНС1) и 2,9-1,1 (8Н, м, остальные протоны цикла). Из другой фракции, имеющей jR, 0,43, после упаривания растворителя выделяют 85 мг (17%) г(ыс;-2-хлорциклогексилперхлората в виде бесцветного масла, разлагающегося при нагревании выше 140° С. Спектр ПМР (СС14, б, м. д.): 5,23 (Ш, м, СНОСЮз), 4,37 (1Н, м, СНС1) и 2,8-1,3 (8Н, м, остальные протоны цикла). ИК спектр.

Пример 2. В условиях примера 1, используя 3,2 г (30 ммоль) перхлората лития, применяя в качестве растворителя этилацетат вместо эфира и пропуская хлор при температуре от О до 10° С, получают 220 мг (40,6%) транс- н 70 мг (13%) цис-2-хпорциклогексилпер.хлората.

Гипертензивную активность заявляемого соединения оценивают по способности увеличивать артериальное давление (А/Д, систолическое) у ннтактных животных (крыс), исследуемого с помощью компрессорной манжетки и ртутного манометра и имнедансной электроплетизмографии, используемой для графической записи изменения пульсовой волны в хвостовых артериях; и по влиянию на импедансную электроплетизмограмму (ЭПГ) периферических сосудов.

Эффективность .действия изучают в сравнении с наиболее сильным гипертензивным препаратом - норадреналином.

Избирательность действия оценивают по влиянию на электрокардиограмму, электроэнцефалограмму и частоту дыхания.

Исследуемое вещество вводят подкожно в масляном растворе в дозах 25 и 50 мг/кг.

Проведенные исследования (см. таблицу) показывают, что 2-хлорциклогексилперхлорат обладает высокой гипертензивной активностью. В эксперименте на интактных крысах при сравнительной оценке с известным препаратом (норадреналином) установлено, что новое вещество обладает выраженной гипертензивной активностью: по способности увеличивать артериальное давление оно превосходит сравниваемый стандартный препарат на 17-20% и по влиянию на электроплетизмограмму на 70-80%. Время максимального эффекта дольше, чем у норадреналина.

В отличие от норадреналина указанные эффекты наблюдаются без существенных изменений электрокардиограммы, электроэнцефалограммы и частоты дыхания. Заявляемое вещество обладает низкой токсичностью: оно не вызывает гибели животных (мышей) при внутрибрюшинном введении (1000 мг/кг). Формула изобретения 2-хлорциклогексилперхлорат формулы: обладающий гипертензивной активностью. Источники информации, принятые во Ю внимание при экспертизе: 5 1. Дорофенко Г. Н. и др. Хлорная кис лота и ее соединения в органическом синтезе. Изд-во РТУ, Ростов-на-Дону, 1965, с. 43. 2. Birckenbach L., Goubeau J. О реакции серебряных солей одноосновных кислот с иодом в присутствии циклогексена. Chera. Bar., 65, 1932, с. 1339. 3. Машковский Д. М. Лекарственные средства. М., 1977, т. I, с. 253.