|М1индолохинолизиновый эфир общих форму IVe и/или IVb ,li-CR2 COOB где R, R и X имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые зфиры общих формул Va и/или Vb , . С-СН,, Biooc/i В ООС VOOB где-R и R имеют указанные значения, подвергают обработке неорганическим основ нием в среде этанола и воды, причем в слу чае эфира формулы (Vb) обработку повтор ют и полученный октагйдроиндолохинолизиновый моноэфир общей VI где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в уксуснокислой среде и ц левые продукты выделяют, причем при жел нии в ходе процесса из соединений формулы ((Va) и (IV ) выделяют основания, соедине 1шя формул (Va), (Vb), (VI) и целевыепр дукты вьщеляют в виде солей и/или раздел их на оптические изомеры. При этом, в качестве основного катализатора используют тризтаноламин или каталитическое количество трет.-бутилата калия. Описывается также способ получения производных октагидроиндолохинолизшювого моноэфира общей формулы VI или их солеи или оптически активных изомеров, где в и R имеют указанные значения, соединение гексагидроиндолохинолизина общей формулы (II), где R имеет указанные значения, а X - кислотный остаток подвергают взаимодействию с диэфйром метиленмалоновой кислоты общей формулы (N1), где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученные гексагидроиндолохинолизиновые зфиры общих формул (IVa) и/или (IVb), где R и R имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (Va) и/или (VB), где R и R имеют указанные значения, подвергают щелочной обработке с помощью неорганического основания в среде этанола и. воды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при желании в ходе процесса из полученных соединений формул (IVa) и (IVb) вьщеляют основания, соединения общих формул (Va) и (Vb) выделяют в виде солей и/или разделяют на оптические антиподы известными приемами. Пример. (±)-1а-Этш1-1/ -(2, 2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин и (±)-1«-этил-l/J-(2, 2, 4, 4-тетраэтоксикарбонил-бутил)1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хи,нолизин. Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль) 1-зтил,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората в 60 мл дихлорметана и 3,6 мл (2,60 г; 25,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором 8,0 мл (8,4 г; 48,8 ммоль) диэтипового эфира метиленмалоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней.. Растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения окрашенное в оранжевый цвет масло растирают с 30 мл эфира и трижды - с 30 мл петролейного эфира. Таким образом, получают в виде масла смесь из 1-этил-1-(2,2-диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3-а) хииолизии-5-иум-перхлората и 1-этил-1,2(2,2, 4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7-гек сагидро-12Н-индоло(2,3-а) хинолизин-5-иум)- перхлората, которую без очистки можно применять в последующих стадиях реакции.. ИК (в КВЧ), 3260 (индол-NH); 1735, 1715 (СО); 1615; 1520 (C-N). 18 г маслянистой смеси растворяют в смеси, состоящей из 200 мл этанола и 50 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 8 г предварительно прогидрированного 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают сначала трижды этанолом порциями по 3 мл. затем трижды дихлорметаном порциями по 30 мл. Фильтрат соединяют с промывной жидкостью и испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения кристаллизуют на 50 мл этанола. Продукт промывают этаНОЛОМ и затем высушивают. Таким образом получают 9,0 г (±)-1а-этил-1|3-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-окта гидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, что соответствует выходу 45,3%, считая на 1-этш1-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлорат. Т. пл. 216-218°С (этанол). Элементный анализ. СззН4бМ2О8 HCfD4 (Моль.в. 699.18). Найдено,%: С 57,00; Н,6,55; N 4,10. Вычислено,%: С 56,68; Н 6,63; N 4,01. Гидрохлорид соединения плавится при 211212 С (этанол). Масс-спектр, (м/е,%): 426 (М 172; 6); 425 (3.); 411 (0,3); 397 (0,3); 381 (2); 353 (I); 267 (100); 253 (3); 197 (8); 185 (6); 184 (6); 170 (10); 169 (10); 156 (6) 144 (5); 127 (10); 99 (10) (±)-1-а-Этил-1р-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизииовое основание получают тем, что перхлорат или гидрохлорид растворяют в дихлорметане, раствор встряхивают с 5%-ным раствором карбоната натрия, органи ческую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния и испаряют в вакууме Н-ПМР(СОС, 5) :7,86(1Н, индол-NH); 4,30 - 3,85 (8Н, O-CHj); 1,45 - 1,0(15Н. CHj - СНз). Из этанольного маточника (±)-1 а-этил-1 р- (2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1.2.3,4, 6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизи -перхлората отгоняют этиловый спирт. Остаток после отгонки растворяют в 30 мл дихлорметана. Раствор встряхивают с 20 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния и затем испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилового спирта, раствор подкисляют эта иольиым раствором соляной кислоты до рН 5, и затем осаждают гидрохлорид добавлением 10 мл эфира. Продукт отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 4 г (±)-1 а-этил-1 J-(2 2-диэтoкcикapбoнил-этил (1,2,3,4.6,7,12,12Ь о-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизин-гидрохлорида, что соответствует выходу 30,4%. счтггая на 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а)-хинолизин-5-иум-перхлорат. Тцл 202-204°С (эфир). ИК (КВЧ), см-: 3300 (индол NH), 1720 (СО). Масс-спектр (м/е, %), 426 (М+ 15): 425 (12); 411 (1); 397 (1); 381 (8); 365 (0,5); 353 (2); 307 (0,6); 267 (100); 253 (2); 237 (4); 197 (12); 185 (8); 184 (7); 170 (10); 169 (12); 156 (5); 145 (0,6); 44 (5); 143 (3); 127 (1); 124 (3). (±)-1 «-Этил-1 |3-(2 2-диэтoкcикapбoнил-этил)-l,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-и1щсы10 (2,3-а) хинолизиновое основание получают тем, что гидрохлорид растворяют в дихлорметане, раствор встряхивают с 5 f-HbiM водным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высуигивают над твердый сульфатом магния, фильтруют и затем испаряют досуха. 1Н-ПМР (CDCt,- 5); 7,82 (1И, индол-NH); 7,2-6,85 (4И, аром.); 3,90 (4Н, g 3 7,3 ср S, O-CHj), 1.2-0,8 (9Н, -СНз). Полученное описанным способом (±)-1 а-этил-1 (3- (2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3, 4,6,7,12.12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хиноли- зиновое основание обрабатывают тонкослойной хроматографией (KG 60. PF 254-366, бензол : метанол 14 ; 3), элюируют ацетоном. После элюирования и испарения элюирующей жидкости остаток после испарения перекристаллизовывают из этанола. Продукт с большим значением рефракции Rf является (±)-1 ск-этил-1 этил- 1 /3- (2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2, 3.4.6.7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2.3-а) хинолизином. Выход составляет 0,25 г. т.е. 2%. считая на 1-этил-1.2.3.4.6,7-гексагидро- 12Н-ННДОЛО (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлорат. Т. пл. 127-128°С (этанол). ИК (КВч) см-: 3280 (индол-NH); 1730, 1705 (СО). Масс-спектр (м/е.%): 426 (М 18); 425 (7,1): 4П (0.8); 397 (0.8); 381 (4.2); 366 (0.9); 353 (1,8); 337 (0,8); 335 (0,5); 307 (0,6); 267 (100). П р и м е р 2, (±)-1а-Этил-1 |3-(2 2-диэтoкcикapбoнил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-ивдоло (2,3-а)-хинолизин и (±)-1 ск-этил -1 р (2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2, 3,4,6,7,12,12Ьа-октагвдро-индоло (2,3-а) хинолизкн. 5,00 г (14,2-моль) 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагвдро- 12Н-ИНДОЛО- (2,3-а)-хинолизин-иум-перхлората суспендируют |в смеси, состоящей из 30 мл дихлорметана и 0,080 г (0,715 ммоль) трет-бутилата калия. К суспензии при перемешивании добавляют раствор 0,03 мл (3,12 г; 18,4 ммоль) диэтилового эфира метилеималоновой кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют стоять при комнат-, ной температуре в течение одного дня. Затем растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения органическое масло растирают трижды с 5 мл петролейного эфира. Получают 9 г смеси, состоящей из 1-ЭТИЛ-1- (2,2-дйэтоксикарбонил-этил)-1,2,3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло-(2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората и 1-этил-1-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил- бутил) -1,2,3,4,6,7-гексагидро.-12Н-ИНДОЛО (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората в виде масла. Ее без дополнительной очистки можно применять в последующей стадии реакции. ИК (КВч), СМ- 3260 (индол-NH); 1735; 1715 (СО); 1615; 1520 (C-N). 9 г полученного масла растворяют в смеси из 10 г этанола и 25 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 6 г предварительно про гидрированного 10%-ного палладия на угле. По сле поглощения желаемого количества водорода катализатор отфильтровывают из раствора и промывают сначала трижды этанолом порцилми по 3. мл, затем трижды дихлорметаном порциями по 10 мл. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью, испаряют в вакууме д суха и остаток после испарения кристаллизуют из 30 мл этанола. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом и затем высушивают. Таким образом получают смесь (8 г) из (±)-1 а-этил-1 (2,2,4;6-тетраэтоксикарбонил-бутил)- 1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло- (2,3-а) хинолизин-перхлората и (±)-1 а-этил-1 р- (2,2-диэтоксикарбонил-этш1)-1,2,3,4,6,7, 12,12Ьа-октагидро-индол6 (2,3-а) хинолизин-перхлората, которая плавится при 181-185°С Смесь солей без выделения и разделения можно применять в последующей стадии реакции в виде раствора, пол ченного после отфилыровывания катализатора. Чтобы установить состав смеси перхлоратов 0,8 г смеси растворяют в 6 мл дихлорметана и встряхивают раствор с 4 мл 5%-ного водног раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения разделяют с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия тип Т, текущая жидкость дихлорметан : бензол в соотношении 20 : 1, элюирующая жидкость дихлорметан : метанол 20:1) на его составные части. Соединение с большим значением рефракции Rf растворяют в 1,2 мл этилового спирта и раствор подкисляют спиртовым раствором (этанольным) соляной кислоты до рН 5. Гидрохлорид осаждают добавлением 1,2 мл эфира, отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,46 г (±)-1 а-этил- - (2,2-диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12, 12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 202-204 С (этиловый спирт, эфир). Выход 20,5%. Из соединения с меньшим значением рефракции Rf получают с 70%-ной водной перхлорной кислотой перхлорат и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,26 Е- (26%) (±)-1 а-этил-1 (2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, который плавится при 216--218°С (этиловый спирт). Примерз. (±)-1а-Этил-1|3-(2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагвдро-индоло (2,3-а) хинолизин. 600 мл (1 ммоль) полученного по примерам Ги 2 (±)-1а-этил-1 -(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют , в 8 мл этанола. К раствору добавляюг раствор 120 мг гидроокиси калия в смеси состоящей из 1 мл этанола. Реакцию проводят с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия тип Т, текущая жидкость дихлорметана : бензол 3:1, Rf - значение диэтоксикарбонилэтильного производного больше, чем у тетраэтоксикарбонилбутильного производного) и осуществляют ее в течение 20 мин-. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой до рН 6 и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток после испарения растворяют в 8 мл воды, раствор подщелачивают 5%-ным водным раствором соды до рН 9 и затем трижды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме из раствора. Полученное в качестве остатка после испарения масло растворяют в.З мл этанола и раствор смешивают с солянокислым этанолом. Полу-, ченный гидрохлорид осаждают эфиром. Получают 0,25 г (53%) (±)- а-этил-1 j8-(2 .2-диэток:сикарбоНил-этил)-1,2,3,4.6,7.12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 201-204°С. ИК (КВч), . 3300 (индол-NH), 1720 (СО). П р и м е р 4. (±)-1 а-Этил-1 {2-карбок си- 2- этоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-ивдоло (2,3-а) хинолизин. 0,46 г (1,08 ммоль) полученного по приме рам 1 Ю1И 2 (±)-1 а-этил-1 (2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в 3 мл этанола и к раствору добавляют раствор 0,067 г (1)2 ммоль) гидроокиси калия в смеси, собтоящей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 90 мин на водяной бане. Затем растворитель отфильтровывают. Полученное в качестве остатка масло растворяют в 3 мл воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой до рН 6. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают, промывают водой (5 мл) и затем высушивают. Получают 0,23 г (74%) (±)-1 а-этил-1 jЗ-(2-кapбoкcи-2-этoкcикapбoнил-этил)-l,2,3,4,6.7, 12,-12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хкнолизина, который плавится при ИЗ-И5°С (из во Ды). Значение рефракции Rf (±)-1 а-этил-1 jЗ-(2 -диэтoкcикapбoнил-этил)-l,2,3,4,6,7,12Л2ba-oктaгидpo-индoлo (23-а) хинолизина больше чем у (±)-1 о-этил-1 j3-(2-карбокси-2-этоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12Л 2Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) xHHojyi3HHa (на силикагеле G бензол : метанол : концентрированный аммиак 15 мл : 5 мл : 2 капли). ИК (КВч), см- 3360 (индол-NH); 1715 (СО); 1600 (карбоксилат). Масс-спектр (м/е,%); 354 (N1+ 44,58); 353 (58); 339 (8); 325 (8,3); 309 (12); 281 (2 267 (100)44 (1000). П р и м е р 5. (±)-1 а-Этил-1 (3-(2-карбок - 2-этоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-ок тагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. 0,428 г (0,715 ммоль) полученного по при мерам 1 или 2 (±)-1 а-этил- /3-(,4 4-тeтpaэтoкcикapбoнил-бyтшl) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хкнолизкна растворяют в 3 мл этанола. .К раствору добав11яют раствор 0,092 г (1,64 ммоль) гидроокиси каЛИЯ в смеси, состояшей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 45 мин на водяной бане, затем растворитель отгоняют в вакууме. Полученное, в. качестве остатка масло растворяют в 3 мл воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой до значения рН 6. Выпавшие кри10сталлы отфильтровывают, промывают 5 мл воды и затем высушивают. Получают 0,24 г (74%) (±)-1 сг-этил-1 p-(2-кapбoкcи-2-этoкcикapбoнил-этил)-l,2,3,4,6,7,12, 12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизина, который плавится при 112-114° С. Пример 6. (±)-1 а-Этил-1 Э-(2 -кapбoкcи-2-этoкcикapбoнил-этил)-I,2,3,4.6,7,12,12b «-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин. Исходя из фильтрата, который получают по примеру 2, после отфильтровывания катализатора. Этот фильтрат содержит растворенный в смеси этанола и Дихлорэтана (±)-1 а-этил-1 /3-(2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7, 12,2Ьог-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-псрхлорат и (±)-1 а-этил-1 (-(,4-тeтpaэтoкcикapбoнил-бyтил)- 1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлорат приблизительно в весовом соотношении 3:1. Из фильтрата растворитель отгоняют в вакууме. В качестве остатка получают смесь перхлоратов маслообразной консистенции. Ее растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор встряхивают с 30 IWH 5%-ного врдного раствора карбоната натрия, затем органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Полученный в виде масла остаток (1,54 г. 2,34 ммоль диэтокси-и 0,90 ммоль тетраэтоксиоснования, всего 3,24 ммоль) растворяют в 16 мл этанола. К раствору добавляют 0.24 г (4,28 ммоль) гидроокиси калия в 2 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение .5 ч на водяной бане. Затем .растворитель испаряют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл воды и шелочной раствор трижды экстрагируют 10 мл эфира. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат испаряют. Маслянистый остаток в количестве 0,4 г представляет собой в основном смесь исходных соединений... Значение рН экстрагированной эфиром водной фазы добавлением уксусной кислоты устанавливают равным 6 и выпавшее органическое вешество четыре раза экстрагируют 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магния и после фильтрования испаряют в вакууме. Оставшееся в качестве остатка Масло растирают с 10 мл эфира, выпавшее вешество отфильтровывают, промь1вают 5 мл эфира- и затем высушивают. Получают 0,76 г (59%) (±)-1 а-этш1-1 j3-(2- карбокси- 2-этоксикарбонил- этил) -1.2.3,4.6,7, 12г12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, который плавится при 108-Ц1°С с разложением. Пример. (±)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнан (ЗаН, 16aEt). 0,75 (1,885 ммоль) полученного по примеру 6 (±)-1 а-этил-1 (2-карбокси-2-этоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагвдро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляют раствор 0,39 г (5,65 ммоль) нитрита натрия в 5 мл воды. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь при очень интенсивном охлаждении (лед) подщелачивают 30%-ным водным раствором едкого натра до рН 11 ij выделивш еся органическое вещество четыре раза экстрагируют 40 мл дихлорметана. Объединенные ор ганические фазы встряхивают с 10 мл воды, высушивают над безводным сульфатом маг- . ния и фильтруют. Из фильтрата в вакууме отгоняют растворитель. Ползчают 0,60 г твердого остатка, который растирают с 5 мл дихлорметана. Осаждающееся вещество отфильтровывают, промывают 3 мл дихлорметана и затем высушивают. Получают 0,52 (72%) (±)-цис-14-этоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнана (ЗоН, 16aEt), ко торый плавится при 156-158°С (дихлорметан) Значение рефракции Rf этого соединения боль те, чем у соединения (±)-1 а-этил-1/ -(2-кapб pкcи-2-этoкcикapбoнил-этшl)-Г,2,3,4,6,7,12,l2b о-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин (силикагель G, бензол : метанол 14:3). Полученное таким образом предлагаемое со единение не дает с известным соединением депрессии точки плавления. ИК(КВч), см-3400 (NH, ОН), 1700 (СО)..- . 1Н-ПМР (CDCfj 6): 8j3 (IH, NH); 4,0 (2Н 5, М - 7,3 cpS, СООСНг - СНз); 1,18 ппм (ЗН, t, 3 7,3, cpS, СООСНгСНз). . Масс-спектр (м/е; %) : 383 (М+ 98);. 382 (58); 366 (100); 354 (10); 338 (7,7); 310 (31); .292 (29); 278 (8,5); 267 (40); 253 (92); 237 (15); 211 (18). П р и м е р 8. (±)-3aS, 16а5-14-этокснкарбонил-14-эбурнан. Это соединение получают, если полученный аналогично примеру 7 (±)-цис-14-этоксикарбонил-14-эбурнан (ЗоН, 16aEt) Ьдибензоилвинной кислотой разлагают на его оптические антиподы. Соединение, перекристаллизованное из дихлорметана, плавится при 169-171°С. а - 56,1° С (с 1,05 диметилформамид) П р и м е р 9. (±)-1щс-14-Метоксикарбонш -И-оксиамшо-эбурнан (3cdl, 16ftEt). Аналогично приме)}ам 2, 6 и 7, однако исходят не из диэтилового эфира метиленмалоно вой кислоты, а из эквивалентных количеств диметилового эфира метиленмалоновой кислоты..Полученное соединение плавится при 179°с (из метанола). ИК (КВч), 3420 (NH, ОН); )710 (СО, СНз). Н-ПМР (СОСГз,5) : 8, О ппм(1Н, NH); 7,6 - 7,0 (4Н, М , аром, протоны); 3,5 (ЗН, М , ), 1,1 (ЗН, t, СНгСНз). Масс-спектр, м/е: 70 eV, М 369. Найдено,%: С 68,58; Н 7,29; N 11,28. Вычислено,%: С 68,27; Н 7,36; N 11,38; Элементный анализ. Cji На 7 N303 (С 369,44). П р и м е р 10. (±)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиамино-эбурнан (ЗаН, 16aEt). 8 г смеси, полученной аналогично примеру 2, состоящей из (±)-1 а-этш1-1 -(2,2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа:октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина и (±)-1 а-этил-1 /3-(2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3, 4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, растворяют в 80 мл дихлорметана. Раствор встряхивают с 40 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Оставшееся масло растворяют в 80 мл, к раствору добавляют раствор 1,00 г гидроокиси калия в 4 мл воды и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, полученное в качестве остатка масло растворяют в 16 мл воды и дважды экстрагируют 8 мл бензола. К водной фазе добавляют 32 мл ледяной уксусной кислоты, а затем при охлаждении извне льдом в течение 10 мин по каплям добавляют 2,00 г нитрита натрия в 4 мл воды. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение часа и затем при -интенсивном внешнем охлаждении льдом подщелачивают 30%-ным раствором едкого натра до рН 9. Смесь экстрагируют трижды 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы встряхивают в 20 мл воды, затем отделяют, высуишвают над твердым сульфатом магния, фильтруют и из фильтрата отгоняют растворитель. Оставшееся твердое вещество в количестве 4 г перекристаллизовывают из 20 мл дихлорметана. Получают 3,44 г продукта, который по своим химическим и физическим свойствам совпадает с продуктом, полученным аналогичio примеру 7. Рассчитывая на исходное соединение, которое составляет 5,00 г 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората (пример 2), выход составляет 65%. Соединения общей формулы (1) обладают сосудорасширяющим действием, особенно сосу139
дорасширяющим действием на сосуды конечностей.
Фармакологические исследования проводят на собаках, наркотизировянных хлоралозой уретана. Измеряют артериальное давление, пульс, кровоснабжение артерии Arteria femora Ms и After ia caret is niterna, a также состояние сосудов обеих областей вен (состояние: кровяное давление разделяется потоком крови касающегося сосуда). Вещества, которые подле16
13
жат исследонанию, вводят внутривенно в виде водного раствора при дозе 1 мг/кг.
В табл. 1 показано действие 1 мг/кг (±)-цис-14-метоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнана(ЗоН, 16aEt; пример 9) на кровообращение (среднее число и оцшбка среднего числа), где МАВР - артериальное среднее давление, HR -- количество ударов пульса, CBF - кровяной поток А. carotis nitema, CYR состояние сосудов А. carotis FBF - ток крови femoralis, FYR - состояние feVnoralis. Таблица
В табл. 2 показано максимальное действие в процентах (±)-цис-14-метокси-карбонил-14I
Среднее значение Р 0.05 статистически значимо. -оксиаминоэбурнана (ЗоН, 16aEt) в отдельных опытах. Таблица 2 i
15
Из табл. 1 видно, что соединение, виеденное внутривенно в дозе 1 MV/KI временно несколько снижает кровяное давление, количество ударов пульса несколько увеличивается. Бо лее существенное действие оказывается на количество протекающей крови в исследуемых областях Прежде всего значительно укрепляется кровоснабжение конечностей (71%); оно приходит в норму в результате приблизительно 45%-ного расишрения сосудов. В области каронарных сосудов расширение приблизительно 25%-ное, что повышает кровоснабжение на 20%.
Формула изобретения
где R и R, Ci-Q - алкил. или их солей, или их оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соеплнение гексагидроиндолохинолизина общей формулы II
где R имеет указанные значения;
X - кислотный остаток,
подвергают взаимодействию i; диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы III
COOR
(1H2(
СООЕ
где R имеет указанные значения, В среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученный гексагид рокндолохинолизиновый эфир общих формул IVa и/шш IVb
. и
I
.€Н
вЧо(;
92711616
где R, R и X имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул Va и/или Vb
(v
V
(Н)
f :СООВ
где в и R имеют указанные значения.
подвергают обработке неорганическим основанием в среде этанола и воды, причем в случае эфира формулы (Vb) обработку повторяют и полученный октагидроиндолохинолизиновый моноэфир общей формулы VI
НООСх
ROOC/ I Кг
где R и Р имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в уксуснокислой среде и целевые продукты выделяют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (IVa) и (IVb) выделяют основания, соединения формул (Va), (Vb), (VI) и целевые продукты выделяют в виде солей и/или разделяют их на оптические изомеры.
или их солей или оптически активных изомеров,
где R и R имеют указанные значения. отличающийся тем, что соедиионие . .17 92 гексагидроиндолохинолизина общей формулы (II), где R имеет указанные значения, а X кислотный остаток, подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы (III), где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученные гексагидроивдолохйнолизиновые зфиры общих формул (IVa) и/или (tVb), где R и в имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих -формул (Ve) и/или (Vb), где В и В имеют указанные значения, подвергают щелочной обработке с помощью неорганического основания в ере618де этанола и воды с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при жела1ши в ходе процесса из полученных соеданений формул (IVa) к (IVb) вьщеляют основания, соединения общих формул (Va) и (Vb) вьвделя от в виде солей и/или разделяют на оптические антиподы. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд - Хильгетаг. Методы экспери- . мента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 393-394.
