Способ получения производных бензиламина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C211/52 C07C209/74 C07C221/00 C07C225/22 C07C231/12 C07C233/43 C07C255/58 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензиламнна или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производные бензиламинов, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получения аминогалогенбензиламниов общей формулы

R R,

Ch2-N(

где один из X или Y - хлор нли бром, а другой - незамещенная аминогрунпа,

R и RI - прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют пяти- или щестичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено алкилом с 1-6 атомами углерода, или их солей.

заключающийся в том, что аминогалогенбензамид общей формулы

К

CO-N

подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами 1.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина общей формулы I

,R,

. - W .,Н

В,

20

где RI - водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал, Ra - хлор или бром, Rs - фтор, иеразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-,

алкокси-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа или аминометилгруппа формулы (1а)

cHri-N

2

где Кб и R - одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, ниперидиновое или морфолиновое кольцо;

R4 и Rs - одинаковые или различные водород, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигрунпами алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигрупиами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгрунпа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N-метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, иричем RI и/или R4 должны означать атом водорода, или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных бензиламина общей формулы I или их солей заключается в том, что галогенируют соединение общей формулы II

CH,-N

.

(

.

где RI, Ra, R4 и Rs имеют указанные значения.

Взаимодействие нроводят с галогенирующим соединением, таким как хлор, бром, бромистый трибромфенол или хлористый йодбензол в растворителе, например в 50-100%-ной уксусной кислоте или в хлористом метилене или тетрагидрофуране, в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или пиридин и при температурах от -20 до - -50°С. На 1 моль соединения общей формулы II, которое может быть применено как основание или как соль, например как моНО-, ди- или тригидрохлорид, применяют предпочтительно 1 моль галогенирующего соединения или небольшое количество избытка. Если при реакции образуется галогеноводородная соль, то ее как таковую можно изолировать или в случае необходимости через основание подвергать дальнейшей очистке.

Причем в случае, когда соединение общей формулы II галогенируют хлором или бромом процесс предпочтительно проводят в уксусной кислоте при комнатной температуре (20°С) или нагревании до 50°С.

В случае, когда соединение общей формулы II галогенируют бромистым трибромфенолом, процесс преимущественно проводят в хлористом метилене и при температуре от О до минус 10°С.

В случае, когда соединение оби1,ей формулы II галогенируют хлористым йодбензолом, процесс предпочтительно проводят в тетрагидрофуране и в присутствии триметиламина или пиридина, при температуре от О до минус 20°С. Если получают соединение общей формулы I, где Rs означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролиза, например обработкой водно-спиртовым раствором едкого натра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение общей

формулы I, где RI означает атом водорода и Rs, Rs, R4 и RS имеют указанные значения, за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие проводят иреимущественно с реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в нрисутствии обезвоживающего

средства, такого как Ы,Ы-дициклогексилкарбодиимид.

Полученные соединения общей формулы I неорганическими или органическими кислотами можно нереводить в их соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты.

Примененные в качестве исходных веществ соединения общей формулы II получают обычными способами, например путем взаимодействия соответствующих бензилгалогенидов с соответствующими аминами.

Пример 1. 2 - Амино - 3 - бром-Ы-циклогексил-5-фтор-1М-метнлбензиламин.

3 г 2-амино-Н-циклогексил-5-фтор-К-метилбензиламина растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты. Размешивая при комнатной

температуре, по каплям добавляют 1,98 г (0,63 мл) брома в 20 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления размешивают еще в течение 10 мин, затем, охлаждая льдом, добавляют 10 н. раствор едкого натра

до установления значения рН 9 и два раза экстрагируют ио 150 мл хлористого метилена. Соединенный раствор из хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме упаривают досуха. Остаток

растворяют в абсолютном этаноле и подкисляют соляной кислотой в этаноле до установления значения рН 3. Осажденный гидрохлорид отсасывают и иерекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Т. пл. 222-

224°С.

П р и м е р 2. 2-Амино-3-бром-5-грег.бутилМ-циклогексил-М-метилбензиламин.

10 г 2-амино-5-трет.бутил-Ы-циклогексил-Ыметилбензиламина растворяют в 50 мл 90%ной уксусной кислоты и, размешивая при комнатной температуре, по каплям добавляют 5,8 г брома. Затем реакционный раствор размешивают еще в течение 30 мин, затем разбавляют 200 мл воды, подщелачивают концентрированным аммиаком и три раза экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сгущают, остаток хроматографически очищают хлороформом - уксусным эфиром (5:1) на колонне с силикагелем и из этанола - простого эфира при добавл.енин соляной кислоты, в этаноле кристаллизуют гидрохлорид 2-амино-З-бром-5-грег.бутил - N - циклогексил-Ы-метилбеизиламина. Т. нл. 214-215°С (разложение). Пример 3. 5-Ацетил-2-амино-3-бром-Ы,КЬ диметилбензиламин. 12,8 г гидрохлорида 5-ацетил-2-амино-Ы,1Мдиметилбензиламина растворяют в 100 мл 80%-ной уксусной кислоты и, размещивая, .но каплям добавляют 9,0 г брома. Затем реакционную смесь подщелачивают 2 н. аммиаком, два раза экстрагируют хлороформом и органическую фазу сгущают. Путем перекристаллизации остатка из этанола/воды получают 5-ацетил -2- амино-3-бром-К,Ы-диметилбензпламин с т. нл. 92-95°С. П р и .м е р 4. 2-Амино-5-хлор-Ы-ц1гклогексилN-метил-З-трифторметилбензиламин. Раствор 9,5 г 2-амино-К-циклогексил-М-метил-3-трифторметнлбензиламина и 3 мл пиридина в 40 мл тетрагидрофураиа охлаждают До - 10°С и, размещнвая, нри этой температуре в течение 20 мин добавляют раствор 9,1 г хлористого йодбензола в 80 мл тетрагидрофурана. Размешивают еще в течение 4,5 ч при температуре от О до -10°С и затем в течение 18 ч оставляют стоять примерно при 20°С. Разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают раствором карбоната калпя и водой. После сушки пад сульфатом магния раствор сгущают в вакууме, маслянистый остаток поглощают уксусным эфиром и гидрохлорид указанного соединения осаждают соляной кислотой в изопропаноле. После трехкратпой нерекристаллизации из этанола и при применении активного угля получают бесцветные кристаллы. Т. пл. 260- 262°С. Пример 5. 2-Амино-3-бром-5-карбамоилN,N-диэтилбeнзилaмин. И г 2-амино-3-бром-5-циан-.Ы,Н-диэтилбензиламина в 70 мл этанола и 100 мл 5 н. раствора едкого натра кипятят с обратным холодильпиком. После охлаждения разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2-амино3-бром-5-карбамоил-К,М-диэтплбенз1ламин с т. пл. 140-142°С. Прнмер 6. 2 - Ацетамино-З-бром-5-карбэтокси-Ы,М-диэтил бензил амнн. 1 г 2-aминo-3-бpoм-5-кapбэтoкcи-N,N-дпэтилбензиламппа растворяют в 2 мл хлористого ацетила п в течение 1 ч нагревают до 50°С. Хлористый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищают хроматографией на силнкагеле (растворитель уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изонропарюле и путем добавления соляной кнслоты в пзопроианоле п простого эфира гндрохлорпд 2-ацетампно-3-бром-5-карбэтокси- ,КТдпэтилбензиламииа доводят до кристаллизации. Т. пл. 190-194°С. Пример 7. 2 - Ацетамино-3-бром-К,Ы-диэтпл-5-метилбензилампн. 1,53 г гидрохлорпда 2-амино-3-бром-Ы,М-диэтил-5-метилбензиламина прп температуре растворяют в 50 мл ацетапгидрида. В вакууме сгущают досуха и остаток перскристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлор пд 2-ацетамино-3-бром-Ы,Ы-дпэтнл-5-метилбензнламина плавится при 170-172 С. Пример 8. 2-Ацетамино-3-бром-Ы,5-диметнл - N -(г/ онс-4-оксицнклогексил)бензиламин. 2,2 г 2-ампно-3-бром-Х,5-диметил-Ы-(тракс4-окспциклогекснл)бензиламппа растворяют в 100 мл метанола и нагревают до кипения. В течение 2 ч добавляют 75 мл ацетаигндрида и отгоняют образовавшийся метиловый эфир уксусной кислоты. В вакууме сгущают досуха и иосле добавле 1ия метанола снова унаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле, и соля1ю;| кислотой Б этаноле переводят в гидрохлорид 2-ацстампно-3-бром-М,5-диметилN- (гранс-4-оксициклогексил) бензиламина. Т. пл. 246-248°С. Пример 9. 2-Ам11но-3-бром-5-карбэтоксиЫЛ-диэтилбснзиламии. 80 г 2-амино-5-карбэтокси - K,N - диэтплбензиламина растворяют в 300 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл воды и при комнатной температуре, размещпвая, каплямп добавляют раствор 40 г брома в 40 мл ледяной уксусной кислоты. Оставляют стоять в течение 1 ч, выливают на лед, подщелачивают аммнаком и экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы в вакууме сгущают досуха. Полученный сырой продукт хроматографически очищают уксусным эфиром на силикагеле и соляной кислотой в изопропаноле переводят в гпдрохлорпд 2-амино-3-бром-5карбэтокси-Ы,К-д 1этилбензпламнна, его перекристаллизовывают из этанола. Т. нл. 165-168°С. Пример 10. 2-Амино - 3 - бром-5-циано-Мциклогексил-М-метилбензилампн. 7 г 2-амино - 5 - цпано - Х-цнклогекснл-Ы-метилбензиламина растворяют в 100 мл 90%-ной уксусной кнслоты н, размешивая, по каплям добавляют раствор 4 г брома в 4 мл ледяной уксусной кислоты. Размешпвают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 30 мни ирп температуре , охлаждают, выливают на лед, нодщелачнвают аммиаком, три раза экстрагируют хлороформом, хлороформиый раствор сгущают в вакууме, остаток растворяют в этаноле н путем добавления соляной кислоты в этаноле гидрохлорид 2-амино - 3 - бpoм-5-циaн-N-циклoгeкcил-N-мeтилбeнзиламина доводят до кристаллизации. Т. пл. 236-240°С.

Пример 11. 2-Амино-5-хлор-Ы-циклогексил-З-метокси-К-метил бензил амин.

И г 2-амино-Ы-циклогексил-3-метокси-М-метилбензиламина растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и, размешивая, при комнатной темиературе быстро добавляют раствор 2,8 г хлора в 50 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления немедленно выливают в раствор кислого сернистого натрия, добавляют лед и иодщелачивают 10 н. раствором едкого натра. Осажденный осадок экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу нромывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток хроматографируют хлороформом - уксусным эфиром (3:1) на силикагеле. Полученный сырой нродукт растворяют в абсолютном этаноле, иодкисляют соляной кислотой в эфире до установления значения рН 5-6 и смешивают с иетролейным эфиром. Осажденный гидрохлорид отсасывают и иромывают небольшим количеством нетролейного эфира.

Т. пл. 189-193°С (разл).

Пример 12. 2 - Амино-5-бром-М-циклогексил-Ы-метил-З-трифторметилбеизиламин.

9,5 г 2-амиио-Ы-циклогексил-М-метил-3-трифторметилбензиламина растворяют в 140 мл 70%-ной уксусной кислоты и в течение 5 мин, размешивая, добавляют 5,5 г брома в 30 мл ледяной уксусной кислоты. По истечении 90 мин разлагают излишний бром обработкой раствором бисульфита натрия и раствор сгущают в вакууме. Остаток разделяют на уксусный эфир и насыщенный раствор карбоната калия. Органическую фазу сушат и снова сгущают в вакууме. Оставшееся масло растворяют в смеси из простого и уксусиого эфира (1:1) и осаждают гидрохлорид указанного соединения иутем добавления соляной кислоты в изопроианоле. После двукратной перекристаллизации из этанола т. нл. 259-26ГС.

Пример 13. 2-Амнно-5-карбамоил-Ы,Ы-диэтилбензиламин.

10 г 2-ацетамино-5-циаио-Ы,М-диэтилбензиламина в течение 4 ч кипятят с 100 мл 5 н. раствора едкого натра и 70 мл этанола. Охлаждают, разбавляют 200 мл воды и три раза экстрагируют по 250 мл хлороформа. Хлороформный раствор сушат иад сульфатом натрия и в вакууме сгущают. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-амино-5-карбамоил-Ы,Ы-диэтилбензиламинст. пл. 129-131°С.

Пример 14. 2-Амино-3-бром-Ы-тре7.бутил5-карбэтоксибензиламин.

Т. пл. 78-81°С.

Получают из 2-амино-К-Туоег.-бутил-5-карбэтоксибензиламина и брома аналогично примеру 9.

Пример 15. 2-Амино-3-бром-5-карбэтоксиЫ-циклогексил-:Ы-метилбензнламин.

Т. пл. гидрохлорида 212-215°С.

Получают из 2-a.мииo-5-кapбэтoкcи-N-циклOгексил-К-метилбензиламина н брома аиалогично примеру 9.

Пример 16. 2-Амино-5-карбэтокси-3-хлорЫ-циклогексил-Ы-метилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 207-209°С.

Получают из 2-амиио-5-карбэтокси-К-циклогексил-Ы-метилбеизиламина и хлора аналогично примеру 9.

Пример 17. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-Ы-циклогексил-Ы-метилбеизиламнн.

Т. пл. 220-223°С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтоксиМ-циклогексил-М-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Пример 18. N-Этил - 2 - амино-З-бром-5карбэтокси-К-циклогексил бензил амин.

Т. пл. 66-68°С.

Получают из Ы-этил-2-амино-5-карбэтоксиN-циклогексилбензиламина н брома аналогичио примеру 9.

Пример 19. М-Этил-2-амино-5-карбэтоксиЗ-хлор-К-циклогексилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 165-170°С. Получают из :Ы-этил-2-амино-5-карбэтоксиN-циклогексилбензиламина и хлора аналогично примеру 9.

Пример 20. 2-Амино-3-бром-К-г/5ет.бутил5-карбамоилбеизиламин. Т. пл. гидрохлорида 160-170°С.

Получают путем омыления 2-амино-З-бромЫ-т/7ег.бутил-5-цианобензиламина в растворе едкого натра аналогично примеру 5.

Пример 21. 2-Амино-3-бром-5-карбамоилМ-циклогексил-Ы-метилбензиламин.

Т. пл. 150-152°С.

Получают путем омыления 2-амино-З-бром5-циано-М-циклогексил-М-метилбензиламина в

растворе едкого натра аналогично примеру 5.

Пример 22. 2-Ацетамиио-3-бром-5-карбамoил-N-циклoгeкcил-N-мeтилбeизилaмин.

Т. пл. 185-190°С.

Получают из 2-амиио-3-бром-5-карбамоилК-циклогексил-Ы-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Пример 23. М-Этил-2-амино-3-бром-5-карбамоил-Ы-циклогексилбензиламин.

Т. пл. 144-146°С.

Получают путем омыления Ы-этил-2-амино3 - бром-5-циаио-Ы-циклогексилбензиламина в

растворе едкого натра аналогичио примеру 5.

Пример 24. Ы-(2-амино-5-карбамоилбеизил)гексаметиленамии.

Т. нл. 115-118°С.

Получают путем омыления Ы-(2-амино-5-цианобеизил)гексаметиленамина в растворе едкого натра аналогично иримеру 5.

Пример 25. N - (2-амино-3-бром-5-карбамоилбензил)гексаметиленамин. Т. пл. 155-157°С.

Получают путем омыления К-(2-амиио-3бром-5-цианобензил) гексаметилеиамина в растворе едкого натра аналогично примеру 5.

Пример 26. 2-Амино-3-бром-5-циано-М,Ыдиметилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 250-255°С (разл).

Получают из 2-амино-5-циано-М,М-диметилбензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 27. 2-Амино-3-бром-5-циано-М,Мдиэтилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 226-229°С.

Получают из 2-амино-5-циано-Ы,Ы-диэтилбензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 28. 2-Амино-3-бром-М-т/9ет.бутил5-цианобензиламин.

Т. пл. 78-80°С.

Получают из 2-амино-К-г/7ег.бутил-5-цианобеизиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 29. 2-Ацетамипо-3-бром-5-цианоЫ-циклогексил-Ы-метилбензиламин.

Т. пл. 101-103°С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-циано-Ы-циклогексил-М-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Пример 30. Ы-Этил-2-амино-3-бром-5-циaHO-N-циклогексилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 194-197°С.

Получают из Ы-этил-2-амино-5-ииано-Н-циклогексилбензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 31. Ы-Этил-2-амино-К -бензил-3бром-5-цианобензиламин.

Т. пл. 89-90°С.

Получают из N-этил-2-aминo-N-бeнзил-5-цианобензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 32. 2-Амино-М-бензил-3-бром-5циано-Ы-пропилбензиламин.

Т. пл. 96-98°С.

Получают из 2-амино-М-бензил-5-циано-Нпронилбензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 33. 2-Амино-Ы-бензил-3-бром-Ыбутил-5-иианобензиламин.

Т. ил. 71-73°С.

Получают из 2-амино-М-бензил-К-бутил-5дианобензиламина и брома аналогично примеру 10.

Пример 34. N - (2-Амино-3-бром-5-цианобензил) гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохлорида 172-176°С.

Получают из К-(2-ампно-5-цианобензил)гексаметиленамина и брома аналогично примеру 10.

Пример 35. 2-Аиетамино-3-бром-Ы,М,5триметилбензил амин.

Т. пл. 89-91°С.

Получают из 2-амино-3-бром-М,М,5-трпметилбензиламина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

Пример 36. 2-Ацетамино-Ы-этил-3-бромМ,5-диметил бензил амин.

Т. пл. 81-83°С.

Получают из N-этил-2-aминo-3-бpoм-N,5-диметилбензиламина и ацетангмдрида аналогично примеру 7.

Пример 37. 2-Ацетамино-3-бром-М,5-диметил-N-(цыс-З-оксициклогекспл) бензиламип.

Т. пл. гидрохлорида 96-97°С.

Получают из 2-амино-3-бром-К,5-диметилЫ-(ц«с-3-оксициклогексил)бензиламина и ацетангидрида аналогично примеру 8.

Пример 38. 2-Ацетамино-1 -бензил-3-бромМ,5-диметилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 210-212°С.

Получают из 2-амино-М-бензил-3-бром-М,5диметилбензиламина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

Пример 39. М-(2-Ацетамино-3-бром-5-метилбензил)нирролидин.

Т. пл. гидрохлорида 197-198°С.

Получают из Ы-(2-амино-3-бром-5-метилбензил)пирролидина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

Пример 40. Ы-(2-Ацетамино-3-бром-5-метилбензил)пиперпдин.

Т. пл. гидрохлорида 252-253°С.

Получают из Ы-(2-амнно-3-бром-5-метнлбензил)пиперидина и ацетангидрида аналогично примеру 7.

Прпмер 41. 2-Амино-3-бром-М,Ы-диметил5-метоксибензиламин.

Получают из 2-амино-Ы,Ы-диметил-5-метоксибензиламина и брома аналогично примеРУ 1Структурный анализ проведен путем определения ЙК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен): 3250 см-1 Н2

3410 см-1 NH,

2780 см-1 NMCHs),

2830 см-1 ОСИ,

1590 см-1 с С 1600 см-1 с. С

Пример 42. 2-Амино-3-бром-М,М-диэтил5-метоксибензпламин.

Получают из 2-амино-ЫЛ -диэтпл-5-метоксибензиламина и брома аналогично примеру 1.

Структурный анализ проведен путем определения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3250 см-1 NjH, 3410 см-1 NH2

2830 см-1 оСНз

2800 см-1 .этил

1480 см-1 с С

1590 см-1 с С

Пример 43. К-(2-Амино-3-бром-5-метоксибензил)морфолин.

Получают из К-(2-амино-5-метоксибензнл)мопфолина и брома аналогично примеру 1. Структурный анализ проведен путем определения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3280 см-1 NH2

3420 см-1 NH2 2830 см-1 оСПз

2810 см-1 Ы-алкил

1480 см-1 с С

1590 см-1 с С

Пример 44. 2-Ампно-3-бром-Ы-циклогексил-5-метокси-К-метил бензил амин.

Получают из 2-амиыо-К-циклогексил-5-метокси-М-метилбензиламина и брома аналогично примеру I.

Структурный анализ проведен иутем определения ИК- и УФ-сиектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3240 см-1 NH2

3410 см-1 NHa

2860 см алифатический углеводород

2940 см алифатический углеводород

2830 см-1 оСНз

2800 см-1 N-алкил

1480 см-1 с С

1590 см-1

Пример 45. М-Этил-2-амино-3-бром-М-циклогексил-5-метоксибеизиламии.

Получают из N-этил-2-aминo-N-циклoгeкcил5-метоксибеизиламииа и брома аналогично примеру 1.

Структурный анализ проводят иутем определения ИК-, УФ- и ЯМР-сиектров.

ИК-сиектр (хлористый метилеи):

3240 см-1 fvjH

3410 см-1 NHa

2860 см-1 алифатический углеводород

2940 см-1 алифатический углеволород

2830 см-1 ОСНз

2800 см-1 .этил (иолка)

1480 см-1 с С

1590 см-1

Пример 46. N- (2-Амино-3-бром-5-метоксибензил)пиперидин.

Получают из Н-(2-ами1К)-5-метоксибензил)иииеридииа и брома аналогично I.

Структурный анализ ироводят иутем определения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров.

ИК-спектр (хлористый метилен):

3240 см-1 NHs

3400 см-1 NH2

2830 см-1 ОСНз

2790 см-1 N-алкил

1480 см-1 с С

1590 см-1 с С

Пример 47. 2-Амиио-5-бром-М-циклогекcил-3-мeтoкcи-N-мeтилбeизIIлaмин.

Т. ил.гидрохлорида 198-201°С.

Получают из 2-амино-К-циклогексил-3-метокси-Ы-метилбеизиламина и брома аналогично примеру 1.

Пример 48. 4-Амиио-3-бро.м-Х-ииклогексил-5-метокси-М-метилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 177-180°С.

Получают из 4-амиио-Н-циклогексил-5-мето си-Ы-метилбензиламип.а и брома аналогично примеру 1.

Пример 49. М-(2-Амино-3-бром-5-фторбензил)гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохлорида 197-199°С.

Получают из Ы-(2-амино-5-фторбензил)-гексаметиленамина и брома аналогично 1Пример 50. N- (2-Амино-З-бром-о-фторбензил) морфолин.

Т. пл. гидрохлорида 230-232°С.

Получают из Ы-(2-ами1ю-5-фторбеизил)морфолииа и брома аналогично примеру 1.

Пример 51. 2-Амиио-5-брсм-М,М-диэтил3-метилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 177-179 С (разложение) .

Получают из 2-амино-К,-диэтил-3-метилбензнламингидрохлорида и брома аналогично примеру 2.

Пример 52. 4-Амино-5-бром-3-г/9ег.бутилМ,Н-диэтилбензиламни.

Т. ил. дигидрохлорида 201-204°С (разложеиие).

Получают из дигидрохлорида 4-амиио-Зт/7ет.бутил-М,К -диэтилбеизиламина и брома аиалогичио примеру 2.

При м е р 53. 4-Амино-5-бром-3-гр(Зг.бутилЫ-ци;{логсксил-М-метилбензи«тамин.

Т. ил. гидрохлорида 198-201°С (разложеиие).

Получают из дигидрохлорида 4-амиио-3-гу9ег. бутил-М-инклогексил - N - метилбеизиламина и брома аналогично примеру 2.

Пример 54. 5-Аи,етил-2-амино-3-бром-ЫЛТдиэтилбензнламии.

Т. пл. гидрохлорида 208-212°С.

Получают из гидрохлорида 5-аиетил-2-амиио- -1,К-дизтилбеизиламина и брома аналогичио примеру 3.

Пример 55. 5-Ацетил-2-амиио-3-бром-М,Ыдииропилбензиламии.

Т. нл. гидрохлорида 136-140°С.

Получают из гидрохлорида 5-ацетил-2-ами1 0-Н,М-дипроп лбеиз 1ламииа и брома аиалогичио примеру 3.

Пример 56. 5-Аиетил-2-амиио-3-бром-Ы,КдибутИоТбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 112-115°С.

Получают из гидрохлорида 5-ацетил-2-амиио-Ы,К-дибутилбеиз ламииа и брома аиалогично примерз 3.

Пример 57. N- (5-Аиетил-2-амино-3-бромбензил)иирролидин.

Т. ил. гидрохлорида 165-167°С. Получают из гидрохлорида N-(5-ацетил-2амииобеизил)иирролидииа и брома аналогично примеру 3.

Пример 58. N- (5-Аиетил-2-амино-3-бромбензил)пиперидин. Т. ил. 108-110°С.

Получают из гидрохлорида N- (5-ацетил-2аминобензил)ииперидииа и брома аналогично примеру 3.

П р и м е р 59. N- (5-Аиетил-2-амино-3-бромбензил) гексаметиленамин. Т. ил. гидрохлорида 203-206°С. Получают из гидрохлорида Н-(5-аиетил-2амииобеизил)гексаметиленампиа и брома аналогично иримеру 3.

П i) и м е р 60. N- (5-Аиетил-2-амиио-3-бромоензил) морфолин.

Т. пл. гидрохлорида 235-239°С (разложеиие).

Получают пз гидрохлорнда Н-(5-ацетил-2аминобензил) морфолипа п брома аналогично примеру 3.

Пример 61. 5-Ацетил-2-амино-3-бром- циклогексил-Ы-метилбензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 229-231°С.

Получают из дигидрохлорида 5-ацетил-2амино-Ы-циклогексил-К-метилбензиламина и брома аналогично примеру 3.

Пример 62. 5-Ацетил - N - этил-2-амино-Збром-М-циклогексилбензиламии.

Т. нл. 111-113°С.

Получают из 5-ацетил - N - этил-2-амино-Кциклогексилбензиламина и брома аналогично примеру 3.

При м е р 63. N- (5-Ацетил-2-амино-3-бромбензил)-N-метилииперазин.

Т. пл. 99-104°С.

Получают из N - {5-ацетил-2-аминобензил)N-метилпиперазина и брома аналогично примеру 3.

Пример 64. 2-Амино-5-бром-Н-изопропил3-трифторметилбеизиламин.

Т. пл. гидрохлорида 206-208°С.

Получают из 2 - амино - N - изопропил-3-трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 2.

П р им е р 65. 2-Амино-5-бром-Ы,Ы-диэтпл-3трифтормети л бензил амин.

Т. пл. гидрохлорида 198-200°С.

Получают из 2-амино-М,Н-диэтил-3-трифторметилбензиламина п брома аналогично примеру 2.

Пример 66. К-(2-Амино-5-бром-3-трифторметилбеизил)гексаметиленамин.

Т. пл. гидрохлорида 223-225°С.

Получают из К-(2-амино-3-трифторметилбензил)гексаметиленамина и брома аналогично примеру 2.

П р и м е р 67. N-Этпл-2-aминo-5-бpoм-N-циI логексил-3-трифторметилбенз1 ламин.

Т. пл. гидрохлорида 204-207°С.

Получают из N-этил-2-aмииo-N-ипклoгeкcил3-трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 2.

Пример 68. 2-Aминo-5-бpoм-N-мeтил-N(морфолинокарбои лметил)- 3 - трифторметилбеизиламин.

Т. ил. гидрохлорида 211-215°С (разложение) .

Получают из 2-амиио-К-.;етил-К-(морфол1 иокарбопилметил)-З-трифтопметплбензиламина и брома аналогичио примеру 2.

Пример 69. 2-Амино-5-хлор- -изопроиил3-трифторметилбеизиламян.

Т. пл. г дрохлорида 197-200°С.

Получают из 2 - aминo-N-изoпpoпил-3-тpифторметилбеизиламина и хлористого йодбензола аналогично примеру 4.

Пример 70. 2-Амино-5-хлор-М,К-диэтил-3трифтор метил беизил амин.

Т. пл. гидрохлорида 197-198°С.

Получают из 2-ам1 но-Х,-диэтил-3-трифторметилбензил амина и хлористого йодбензила аналогично примеру 4.

Пример 71. N- (2-Ам11но-5-хлор-3-трифторметилбензил)гексаметиленамин.

Т. ил. гидрохлорида 128-130°С.

Получают из Ы-(2-амино-3-трифторметилбензил)гексаметиленами.на i хлористого йодбензола аналогично примеру 4. Пример 72. К1-Этил-2-амино-5-хлор-Ы-циклогексил-3-трифторметилбе1 зиламин.

Т. пл. гидрохлорида 202-205°С.

Получают из -этил-2-амино-К1-цпклогексил3-трифторметилбензиламина и хлористого йодбензола аналогичио примеру 4.

Пример 73. 2-.4мино-5-хлор-Ы-метил-Ы(.морфолинокарбоиилметил) - 3-трнфторметилбензиламии.

Т. пл. гидрохлорида 200-207°С (разложение).

Получают пз 2-амгига-К-метил-К-(морфолинока рбоиил метил) - З-трисЬторметилбензпламииа и хлористого йодбензола аналогично примеру 4.

Пример 74. 2 - Бензоиламино - 3 - бром-5капбэтокси-N.Х-диэтил бензила мин.

Т. пл. гидрохлорида 220-222°С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтоксиN,N-дизтилбeнзI лaминa и беизоплхлорида в

бензольном растворе аналогичио примеру 6.

П р и м е р 75. З-Бпом - 5 - карбэтокси-2- (4хлорбеизпламиио)-Х.М-диэтилбензиламин.

Т. пл. птдрохлопидл 187-193°С. Получают пз 2-пмиио-3-бром-5-карбэтокснN.N-диэтилбснзиламииа и 4-хлорбензоилхлорида в бензольном растворе аналогично примеру 6.

Пример 76. 2-Амино-3-бром-5-карбометокси-Х.Х-диэтилбенз1ламин.

1,6 г 2 - амино - 5 - карбометокси-К,Х-диэтилбензиламииа раствопяют в 27 мл уксусной кислоты и 3 мл поды и при комнатной температупе, размепишая. по каплям добавляют растгюп 1,1 г брома в 2 мл уксусной кислоты. Оставляют стоять в течение 1 ч, выливают на лел, подителачипают адМУ1аком и экстрагируют хлороформом. Хлопоформный раствор сушат над сульфатом натр1я и в вакууме сгушают досуха. Остаток растворяют в аиетоне и СОЛЯ1ТОЙ кислотоУ р осаждают гидрохлорпд 2 - ампно - 3 - бром-5-карбметокси-Ы,К-диэтнлбеизилампна с т. пл. 180-181°С.

Пример 77. 2-.Лм1П О-5-бром-Х- 1,3-д юкси-2-мет 1лпрои1 л-(2)- -3-трифторметилбензиламнн.

Т. пл. гидрохлорида 226-228°С (разложение .

Получают из 2-амиио-Х-Г1.3-диокси-2-метилпроиил(2)1 - 3 - трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 78. 2-Амино-5-бром-Ы-(цис-3-оксициклогексил)-3-трифгормети л бензил амин.

Т. пл. гидрохлорида 70°С (разлол ение).

Получают из 2-амино-М-(1(«с-3-оксициклогексил)-3-трифторметилбензиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 79. 2-Амино - 5 - бром-Ы-(окснгрег.бутил)-3-трифторметилбензиламин.

Т. ил. гидрохлорида 226-228°С (разложение) .

Получают из 2-амино-К-(окси-г/7ег.бутил)-3трифторметилбензиламииа и брома аналогично примеру 76.

П р и м е р 80. 2-Ам1 ио-5-бром - N - (транс-4оксициклогексил)- 3-трифторметилбензиламнн.

Т. пл. гидрохлорида 233-236°С (разложение).

Получают из 2-амино-М-(7/;анс-4-оксициклогекс11л)-3-трнфторметилбепзнламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 81. 2-Амино-5-хлор-Н,М-диметил3-трифтор метил бензилам ин.

Т. ил. гндрохлорида 210-212°С (разложение) .

Получают из 2-амино-З-трифторметилбеизиламнна и хлористого йодбензола аналогично примеру 76.

П р и м е р 82. 2-Амино-5-бром-Ы,.-диметнл3-трпфторметилбеизиламин.

Т. нл. гидрохлорида 184-185°С.

Получают из 2-амиио - N,N.- диметил-3-трифторметилбеизиламина и брома аналогично примеру 76.

Пример 83. 3-Бром - 2 - бутириламино-5карбэтокси-М,М-диэт 1лбензиламин.

3 г 2-Амнно-3-бром-5-карбэтокси-Н,М-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл бензила н 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до темиературы 50°С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом/уксусным эфиром 6:1 на силикагеле; получают З-бром-2бутириламино-5-карбэтокси-Н,Г 1-диэтилбензиламин, который обработкой соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид с т. пл. 134°С.

Пример 84. М-(2-Амино-3-бром-5-карбэтоксибензил)пирролидин.

Т. пл. гидрохлорнда 204-205°С.

Получают из N - (2-амнно-5-карбэтоксибензил)пирролидииа и брома аналогично примеру 76.

Прим-ер 85. 2-Амино-3-бром-5-карбэтоксиN- (граяс-4-оксициклогексил) бензиламин.

Т. пл. гидрохлорнда 137°С (разложение).

Получают нз 2-амипо-5-карбэтокси-Ы-(т/7анс4-оксициклогексил)беиз1ламииа и брома аналогично примеру 76.

Пример 86. 2-Ацетамино - 3 - бром-5-карбэтокси-М-цнклогексил-М-метил бензил амин.

Т. пл. гидрохлорида 220-223°С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтоксиМ-циклогексил-Ы-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 83.

Пример 87. N- (2 - Амино-З-бром-5-карбэтоксибензнл) морфолнн. Т. пл. г; дрохлор11да 221°С (разложение).

Получают из М-(2-амиио-5-карбэтоксибензил) морфолииа и брома аналогично примеру 76.

Пример 88. N - (2-Амино-3-бром-5-карбэтоксибензил)гексаметиленамнн.

Т. пл. гидрохлорида 219-221°С.

Получают из Ы-(2-амино-5-карбэтоксибензил) гексаметиленамнна и брома аналогично нримеру 76.

Пример 89. 2-Амино-3-бром-5-карбэтоксиN- (г мс-З-оксициклогексил)бензиламии.

Т. ил. гидрохлорида 103°С (разложение).

Получают из 2-амино-5-карбэтокси-М-(иис3-оксициклогексил)бензиламииа и брома аналогично примеру 76.

Пример 90. N - Этил - 2 - амино-З-бром-5карбэтоксибензиламин.

Т. пл. 199-201°С.

Получают из М-этил-2-амино-5-карбэтоксибеизиламина н брома аналогнчно иримеру 76.

Аналогнчно примерам 1-90 получают следующие соединения:

Дигидрохлорид 4-бром-2,6-б«с(нирролидииометил)анетанилида, т. пл. 319°С (разл.). Дигидрохлорид 4-бром-2,6-быс(морфолинометил)анилина, т. пл. 251-257°С (разл.).

Дигидрохлорид 4-бром-2,6-б«с(пинеридииометил)ацетанилида, т. пл. 308-312°С (разл.).

2-Амино-3-бром-МЛ-ДИметил-5-(1-оксиэтнл)бензнламин, т. пл. 69-72°С.

Дигидрохлорид 2-амино-5-бром-3-диметиламинометнл-М,Ы-диметилбеизиламина, т. пл. 284-287°С (разложение).

Гндрохлорид 2-aнeтилaминo-5-бpoм-N,N-диэтнл-3-метнлбензнламина, т. нл. 192,5-194°С.

Гидрохлорид 2-амино-5-бром-М-циклогексилN,3-димeтнлбeнзилaмииa, т. ил. 206,5-207,5°С (разл.).

N-(2-Ацетиламино - 5 - бром-3-метилбензил)морфолин, т. ил. 105-110°С.

2-Амиио-5-бром-М,3-диметил - N- (транс-4-оксициклогексил)бензиламин, т. пл. 122-123,5°С.

2 - Ацетиламино - 5 - бром - N,3 - диметил-N(т/7анс-4-окснциклогекс1 л)бензнламнн, т. нл. 136,5-138°С.

Дигидрохлорид Ы-(2-амино-5-бром-3-метилбензил)нниеридина, т. ил. 176-179°С (разл.).

Дигидрохлорнд 4-амино-5-бром-3-т/7ег.бзтнлN,N - диэтилбензиламина, т. пл. 201-204°С (разл.).

Гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-3-ТуС1ег. бутил-К-циклогексил - N - метилбеизиламина, т. пл. 231-234°С.

Гидрохлорнд N - (2-амино-5-бром-4-т/7ег.бут 1лбеизил) пирролнднна, т. ил. 190°С (разл.).

N - (2-Ацетиламино-5-бром-4-грег.бутнлбензил)ииперндин, т. пл. 132-134°С.

2 - Ацетиламино-5-бром-1М-цнклогексил- -метил-3-(К - метилциклогекснламинометил)бензиламин, т. пл. 194-199°С.

2-Ацетиламино - 5-бром-4-г/ ет.бутил-К,Н-диэтилбензиламин, т. пл. 88-91°С.

Гидрохлорид 2-амино-5-бром-4-г/7ег.бутил-Ыцикл()гекс11л-Ы-метилбеизиламина, т. ил. 202- 202,5°С (разл.).

17

Дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-4-грег.бутилбензил)морфолина, т. пл. 194-198°С (разл.).

Дигидрохлорид N- (2-ацетиламино-5-бром-4т/ 7ег.бутилбензил)-Н-метилпиперазина, т. пл. с250°С (разл.).

2-Амино-5-бром - N - (гранс-4-оксициклогексил) -N-метил - 3- N-метил- (транс-4-оксициклогексиламино)-метил бензиламин, т. пл. 179- 180°С.

:Ы-Этил-2-амино-3-бром-Ы-циклогексил-5 - (1оксиэтил) бензиламин, т. пл. 117-121°С.

Гидрохлорид К-этил-2-амино-3-бром-М-циклогексил-5-фторбензиламина, т. пл. 176-178°С.

Гидрохлорид М-этил-2-амиио-5-бром-Ы-циклогексил-3-фторбензиламина, т. пл. 193-195°С.

Гидрохлорид 2-амино-5-бром-Ы-циклогексилЗ-фтор-Ы-метилбензиламина, т. пл. 226-228°С (разл.).

Гидрохлорид 2 - амино - 5 - бром-З-фтор-N(т/ анс-4-оксициклогексил)бензиламина, т. пл. 231-233°С (разл.).

Гидрохлорид 2-амино-3-бром-ЫД -диметил-5фторбензиламина, т. пл. 241-243°С.

Гидрохлорид 2-амино-5-бром-Ы,М-диметил-3фторбензиламина, т. пл. 263-265°С (разл.).

Дигидрохлорид N - этил-2-амино-5-бром-Ыциклогексил-3-метилбензиламина, т. пл. 183- 187°С (разл.).

2 - Ацетиламино - 5-бром-М-циклогексил-М,3диметилбензиламин, т. пл. 102-104°С.

М-(2-Ацетиламино-5 - бром-3-метилбензил)пирролидин, т. пл. 123-127°С.

Дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-3-метил) гексаметилепамииа, т. пл. 159-164°С (разл.).

N-(2 - Ацетиламино-5-бром-З-метилбензил)пиперидин, т. пл. 119-124°С.

Гидрохлорид Ы-этил-2-амиио-3-бром-5-карбокси-Ы-циклогексилбензиламина, т. пл. 227- 229°С (разл.).

Гидрохлорид 2-амиио-3-бром-Ы,М-диэтил-5фторбеизиламииа, т. пл. 182-184°С.

Гидрохлорид Ы-этил-2-амино-5-бром-3-карбокси- М-циклогексилбензиламина, т. пл. 130- 140°С.

Пример 91. 2-Амипо-3-бром-5-карбэтоксиЫ,-диэтилбепзиламин.

2,5 г 2 - амино-5-карбэтокси-Ы,Ы-диэтилбензиламин растворяют в 100 мл хлористого метилепа. Раствор охлаждают до -5°С и, сильно размешивая, при этой температуре по каплям добавляют раствор 4,1 г бромистого трибромфенола в 100 мл хлористого метилена, затем после добавления размешивают еш,е в течение 2 ч и в вакууме сгущают досуха. Остаток хроматографически очишают уксуспым эфиром на силикагеле. Остаток от упаривания элюата растворяют в этаноле и после добавки соляной кислоты в этаноле получают 2-аминоЗ-бром-5-карбэтокси - N,N - диэтилбензиламингидрохлорид, который перекристаллизовывают из этанола.

Т. пл. 165-168°С.

543341

18 Формула изобретения

в:-Пг -ч

W м

10

де RI - водород, алифатический или незамепденный или замеш,енный ароматический ацильпый радикал,

- хлор или бром,

Кз - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбаМОИЛ-, карбокси-, карбалкокси-, алкОКСИ-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа или

аминометилгруппа формулы (1а)

-сн,

К,

25

Re и Ry - одинаковые или различные алгдекпл, цпклоалкил или оксициклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо,

R4 и Rs - одинаковые или различные, водород, разветвленный или неразветвленный, незамеш,енный или замещенный одной или двумя окснгруппами алкил с 1-5 атомами углерода,

незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бeизИv - или морфолинокарбонилметилгруипа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, ииперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N-метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, причем RI и/или R4 означать атом водорода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

50

.Е, Б.

CH2-N(

R,

55

где RbRs, R4иR5 имеют указанные значения, подвергают галогенированию хлором, бромом, бромистым трибромфенолом пли хлористым йодбензолом в органическом растворителе ири температуре от минус 20 до плюс 50°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

19

Исходных реагентов нли небольшой избыток галогенпрующего реагента.

Приоритет по признакам:

iRs - фтор, неразветвленный илн разветвленный алкнл с 1-4 атомами углерода, трифторметил, цнано-, карбамоил-, карбокси-, анетил-, 1-оксиэтилгруппа или аминометилгруппа фор20

мулы (1а), где Re и R/ одинаковые или различные алкил, циклоалкнл, или оксициклоалкил,

R4 и Ro - од 1паковые нли различные водород, неразветвлениый нли разветвленный незамепденный или замещенный одной оксигруппой алкил с 1-5 атомами зглерода, иеза.мещенный нли замещениый одной окснгрупиой циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензилили морфолииокарбонилл1етнлгрзпна, или вместе с атомом азота образуют иирролидиновое, ниперидиновое, гексаметиленамнновое, морфолиновое, N-метнлиииеразнновое пли камфидиновое кольцо, причем Ri и/или R4 - должны означать атом водорода.

R4 и Rs - неразветвлепиый или разветвлеииый, замещенный двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода или замещенный двумя оксигруппал И циклоалкил с 5--7 атомами углерода.

Источник информации, нрннятый во внимание при эксперт1 зе:

1. Патент Великобритании JMb 1052509, С 07С 87/28, 1966 (прототип).