(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 3-ЦЕФЕМ-З-СУЛЬФОНАТА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ложные сульфокислоты (сульфонаты) получаю путем реакции взаимодействия сложного Эфира 7 - ациламино - 3 - окон - 3 - цефем - 4 -карбоновой кислоты с Ci-Се алкилсульфонилгалоидпроизводным, фенилсульфонилгалоидпроизводным , или замещенным фенилсульфонилгалоидпроизводным . при ° температуре, выбираемой в интервале, от -5 до +35°С в среде апротонного растворителя, в присутствии акцептора галоидводородной кислоты. В качестве алкилгалоидпроизводных и фенилсульфонилгалоидпроизводных используют метансульфонилхлорид, метансульфонилбромид этансульфонилхлорйд, к - бутансульфонилхлорид, н -° -гексансульфонилбромид, фенилсульфонилхлорид, п хлорсульфонилхлорид, п - фторсульфонилхлорид, п - толуолсульфонилхлорид, п - толуолсульфонилбро лид, 3 - или 4 - нитрсбензоясульфонилхлорид или бромид, 3 - этилбензолсульфонилхлорид или 3 -бромбензолсульфонилхлорид или бромид. Применяют апротонные растворители типа эфира, например тетрагидрофуран, диоксан, или диметиловый эфир этиленгликоля, предпочтительно диметилацетамид. Реакцию проводят в присутствии акцептора галоидводородной кислоты, такого как нереакционноспособный третичный амин, например триэтиламин, пиридин или окись алкилена, например окись пропилена или окись бутилена, предпочтительно окись пропилена. Акцепторы типа третичного амина вызьшают изомеризацию 3 - цефемового соединения до 2 - цефемового соединения. Реакцию осуществляют добавлением стехиометрического количества сульфонилгалоидпронзводного или количества этого галоидпроизводного в избытке к раствору сложного эфира 3 - окси - 3 -цефема в среде апротонного растворителя, содержащего стехиометрическое количество акцептора галоидводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре 10-25° С в течение 3-12 ч. Продукт в виде сложного эфира сульфоната удаляют из реакционной смеси экстрагированием oppaничeckим растворителем, таким как этилацетат или метиленхлорид, с последующим извлечением из экстракта целевого продукта. Сло))Шые эфиры 3 -сульфоната очищают хроматографией на силикагеле. Если исходный продукт содержит фуйкциональную группу в цепи 7 - ациламидной группы, которая способна к реакции взаимодействия с сульфрнилгалоидпроизводным, то реакционноспособную группировку защищают подходящей защитной группой. а - Аминогруппа фенилглициловой боковой цепи может быть защжцена во время образования сложного сульфонильного эфира разнообразными аминозащип1ающими группами, например уретанзащищающая группировка, такая как трет - бутилоксикарбонил, 2,2,2, - трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или п - нитробензилоксикарбонил, енамин- защищающая группировка бразованная этилацетоацетатом или ацетилацетоом; третильная группа и другие защищающие мин группировки. Амино-заместитель фенильной ругщы в составе 7 - боковой цепи также может ыть защищен теми же группами. Аналогичным образом оксигруппу, располоенную у 7 - ациламидной боковой цепи.защшцают егко поддающейся устранению группой, такой как ормильная группа и трихлорэтоксикарбонильная руппу. При последующем проведении реакции ульфонилирования такие зацишые группы удалят. Точно так же удаляют защитную группу €4 арбоновой кислоты с целью получения 3 сульфоилокси - 3.- Цефем - 4 - карбоновой кислоты, вляющейся соединением со свойствами антибиоткЗатем проводят реакцию взаимодействия п нитробензил - 7 - (N - трет - бутилоксикарбонил - D- фенилглициламидо)- 3 - окси - 3 - цефем - 4 карбоксилата с метансульфонилхлоридом в среде диметилформамида в присутствии окиси пропилена при температуре около 5° С с целью получения п нитробензилового сложного эфира 7 - (N - трет бутоксикарбонил - D - фенилглициламидо) - 3 метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты. Продукт гидрируют над катализатором в виде предварительно восстановленного палладия, нанесенного на активированный уголь в среде инертного растворителя для удаления сложноэфирной и - нитробензильной группы, проводят реакцию. взаимодействия с п - толуолсульфокислотой в среде ацетонитрила с целью удаления трет бутилоксикарбонильной группы. В качестве антибиотика получают 7 - (D - фецилглицамидо) - 3 - Метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту. Все группировки, образующие сложный зфир в предела:с определения RI , хорошо известны для группы €4 - карбоновой кислоты у молекулы цефалоспорина с целью получения свободной кислоты, они ле/ко удаляются восстановлением или гадролизом. Например, и - нитробензильную и бензильную сложноэфирную группу удаляют с помощью каталитического гидрогенолиза над палладием, нанесенным на активированный уголь; и метоксибензильную группуудаляют с применением трифторуксусной кислоты при температуре около 10° С. При получении 3 - сульфонатных сложных эфиров образуется небольшое количество соответствующего изомера 2 - цефема. Получению тозилатных сложных эфиров обьмно сопутствует изомеризация до 2 - цефемового изомера в большей степени, чем в случае получения алкилсульфонатных сложных эфиров. Если количество 2 - цефем - 3 сульфонатного сложного эфира, образующегося при реакции сульфонилирования значительно, то смесь 2- и 3 - цефемсульфонатов рчзделяют хроматографированием над силикагелем. С целью получения соответствуюпдих сульфоксидов изомерную смесь окисляют надкислотой, такой как м - хлорбензойнал кислота или надуксусная кислота (гидроперекись ацетила). Известно, что образованию сульфоксида 2 - цефема сопутствует изомеризахщя до 3-цефемового изомера. Сульфоксид сложного эфира 3 - цефем - 3 - сульфоната галоидным соединением фосфора, такого как треххлористый фосфор, восстанавливают до сульфида. Соответственно, 2 цефем - изомерный продукт,присутствующий в 3 цефемсульфонатном сложном эфире, восстанавливают в 3 - цефемовый изомер.
7 - Адиламидо - 3 - цефем - 3 - сульфонатные сложные эфиры образуют соли с неорганическими и органическими основаниями. Например натриевые, ка;шевые и кальциевые со1ш получают при взаимоействии с карбонатом и бикарбонатом натрия, идратом окиси натрия, карбонатом калия или идратом окиси кальция. При применении амина, акого как бензиламин, 2 - аминоэтанол, диэтанолмин или диизопропиламин,получают соли аминов. оединения I, где R-C-0 (О) -представлен оковой фенилгликолевой цепью, образуют соли - родукты присоединения с минеральными и органическими кислотами. Например хлористоводоодные (солянокислые), бромистоводородные и сернокислые соли получают с применением хлористоводородной, бромистоводородной и серной кислот.
П р и м е р 1. п - Нитробензил - 7 - 2 - (2 тиенил) - ацетамидо - 3 - метил- сульфонилокси 3 - цефем - 4 - карбоксилат.
К раствору 4,75 г (10 ммолей) п - нитробензил-7 - 2 - (2 - тиенил) - ацетамндо - 3 - окси - 3 цефем - ,4 - карбоксилата в 50 мл сухого диметилацетамида добавляют 2 мл окиси пропилена. К полученному раствору добавляют при перемешивании один эквивалент метансульфонилхлорида и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем реакционную смесь переводят в этилацетат и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, после чего органическую фазу выпаривают в вакууме досуха. Продукт реакции очищают по способу препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением смеси 65%-ного этилацетата с гексаном для вымьшания продукта с адсорбента, выход 2 г.
Вычислено, %: С 45,56; Н3,46; N7,59; 517,38.
С2,Н,9Ыз095з
Найдено, %: С 45,75; Н 3,56; N7,30; 817,06.
Спектр ЯМР и ИК-спектр совпадают со струк ypof полученного продукта.
ИК-спектр: (mull) 1785, 1350 и 1158см .
УФ-спектр: (этанол) X max 264 мкм.
2 г полученного продукта растворяют в смеси 15 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, затем добавляют в качествекатализатора 5%-ный палладий, предварительно восстановленный в 15 мл метанола в течение 1 ч и нанесенный на активированный уголь. Затем смесь гидрируют в течение 1,5 ч, происходит поглощение теоретически вычисленного количества водорода.
Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха во вращающемся испари1еле в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата, добавляют 20 мл холодной воды. Раствором бикарбоната натрия доводят рН до 7 и отделяют органический слой. Поверх водной фазы наливают этилацетат и доводят значение рН среды до 2,0 путем добавления 1 н. раствора HCI. Органический слой отделяют, объединяют с этилацетатным экстрактом
подкисленного водного слоя, высушивают над
сульфатом магния и упаривают досуха. Получают
1 г 7 - 2 - (2 - тиенил) - ацетамидо - 3 метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновой
кислоты, не содержащей группы сложного эфира.
ИК-спектр: (бромистый калий) 1795,
1175 .
УФ-спектр: (этанол)- Л max 265 мкм. Электрометрическое титрование (80%-ный водный раствор метилцеллозольва), рКа 3,9.
П р и м е р 2. 7 - 2 - (2 - Тиенил) - ацетамидо -3. - этилсульфонил - окси - 3 - цефем - 4 -карбоновая кислота.
По примеру 1 проводят реакцию между 4,7 г (10 ммолей) п - нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил)
-ацетам1що - 3 - окси - 3 - цефем - 4 карбоксилата в среде диметилацетамида, содержащего около 2 мл окиси пропилена, и стехиометрическим количеством этансульфонилхлорида в течение 3 ч. Реакционную смесь растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия, органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Продукт очищают по методу тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением в качестве выделяющего средства смеси 65%-ного этилацетата с гексаном, выход 1,3 г.
Вычислено, %: С 46,55; Н 3,73; N 7,40; S 16,95. СгзНг N30,53
Найдено, %: С 46,32; Н3,48; N7,5; S 16,67. ИК-спектр, (хлороформ): 1800, 1358,
1163см .
УФ-спектр,(этанол) : X max 265 мкм. П р и м е р 3. Аналогично указанным примерам получают 4,75 г п - нитробензил - 7 - 2 (2 - тиенил - ацетамидо - 3 - (п- толуолсульфонилокси) - 3 -цефем - 4 - карбоксилата, смешанный с соответ ствующим изомером 2 - цефема.
К раствору 1,26 г изомерной смеси в 20 мл метиленхлорида, вьщерживаемому при температуре ванны со льдом, добавляют раствор 0,4 г метанхлорбензойной кислоты в 20 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают 40 мин, затем выпаривают досуха. Остаток растирают с изопропанолом, фильтруют, промывают эфиром и высушивают. Получают 1,1 г л - нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил) -ацетамидо - 3 - (и - толуолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 - карбоксилатсульфоксида.
Вычислено, %: С 50,23; Н3,59; N6,51.
C27H2sN3NioS3
Найдено, %: С 49,98; Н 3,30; N 6,53. Д - цефемсульфоксид восстанавливают до Д - це фемсульфоксида следующим образом. К раствору 1,0 г сульфоксида в 25 мл ацетонитрила, содержащего 5 мл диметилформамида, вьщерживаемого при температуре ванны со льдом, добавляют 0,157 г трехбромистого фосфора при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 1 час на холоду. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор хлористого натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают три раза насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают. Получают 1,1 г п - нитробенэил - 7 2-(2 - тиенил) - ацетамидо - 3 г и -толуолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 - карбоксилата. Полученный продукт гидрируют над катализатором в виде 5%-ного, предварительного восстановленного палладия на активированном угле, в среде метанол-тетрагидрофуран по примеру 4. Получ ют свободную карбоновую кислоту, именно 7 - 2 -(2 - тиенил) - ацетамидо - 3 - (п - толуолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту. ИК-спектр: (хлороформ) 1790, 1380, 1170см . Электрометрическое титрование (80%-ный водный метилцеллозольв) рКа 4,4. УФ-спектр: (этанол) Л max 265 мкм. Пример 4. 7- 2- (2- Тиенил) - ацетамидо -3 (4 - фторбензол - сульфонилокси) - 3 - цефем -4 - карбоновая кислота. По примеру 1 проводят сульфирование и удаление сруппировки сложного эфира, для чего 510мг п нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил) -ацетамидо - 3 - окси - 4 - цефем - 4 - карбоксилата обрабатьшают 4 - фторбензолсульфонилхлоридом в среде диметилацетамида в присутствии окиси пропилена. Извлеченный продукт сульфирования (выход 1,5 г) - п - нитробензил - 7 - 2 - (2 - тиенил)ацетамидо - 3 - (4 - фторбензолсульфонилокси) -3 - цефем - 4 - карбоксилат гидрируют в смеси метанола с тетрагидрофураном над катализатором в виде 5%-ного, предварительно восстановленного палладия на активированном угле. Получают 257 мг 7 - 2 - (2 - тиенил) - ацетамидо - 3 - (4 фторбензолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 -карбоновую кислоту. Вычислено, %: С 45,78; Н 3,03; N5,62; F 3,81. CieHjsNiO SBF Найдено, %: С 46,04; Н3,31; N5,33; F3,89. ИК-спектр; (хлороформ) 1792, 1385 и ПбОсм . Электрометрическое титрование (80%-ньш водный металцеллозольв) рКд 4,25. Пример5.7- (Ь- Фенилглициламидо) - 3 -метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота. К раствору 11,1 г п - нитробензил - 7 - амино - 3 окси - 3 - цефем - 4 - карбоксилата в виде солянокислой соли в 500 мл тетрагидрофурана добавляют 15,1 г бисульфата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и затем добавляют 6,4 г М - (трет - бутилоксикарбонил) енилглицина и 6,25 г N - этоксикарбониг - 2 этокси - 1,2 - дигидрохинолина (ЕЕДХ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 7 ч, после чего вьшаривают с целью удаления тетрагидрофурана. Концентрат растворяют в этклацетате и промывают. последовательно раствором бикарбоната натрия, разбавленной хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и вьшаривают досуха. Получают 11,14г п - нитробензил - 7 - (N - трет. бутилоксикарбонил - D - фенилглициламидо) -3 окси - 3 - цефем - 4 - карбоксилата. К раствору 11,14 г указанного выше в 50 мл диметилацетамида, содержащего 25 мл окиси пропилена, добавляют при комнатной температуре 1,47 мл метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 3 ч добавляют дополнительно 1,47 мл метансульфонилхлорида и перемешивают еще 15ч, затем смесь разбавляют зтилацетатом и полученньш раствор экстрагаруют 4 раза насыщенным раствором хлористого натрия. Промытую органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Полученный продукт очищают путем растворения в метиленхлориде и осаждают из раствора после разбавления гексаном 8,09 г очищенного продукта, отфильтровывают и высушивают. По примеру 4 п - нитробензильную сложноэфирную группу удаляют гидрированием продукта над катализатором в виде предварительно восстановленного палладия, нанесенного в количестве 5% на активированный уголь. Получают 4,21 г свободной кислоты. 1,545 г свободной кислоты растворяют в 3 мл сухого ацетонитрила и добавляют 1,7 г « - толуолсульфокислоты и перемешивают всю ночь при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и доводят значение рН до 5,0 добавлением раствора бикарбоната натрия. Затем смесь упаривают для удаления ацетонитрила и водный остаток отфильтровывают. Доводят рН до 4,0 и высушивают фильтрат по методу вымораживания. Полученную сухую смесь растирают с ацетоном к фильтруют Твердое вещество растворяют в 15 мл воды и к раствору добавляют около 5 мл ацетона при температуре ванны со льдом. Полученную 7 - (D фенилгяициламидо) - 3 - метилсульфонилокси - 3 цефем - 4 - карбоновую кислоту кристаллизуют из холодного раствора, отфильтровывают, промьшают холодной водой и ацетоном, высушивают. Выход 143мг. Вычислено, %: С 44,92; Н4,01; N9,33. Ci6H,7N30iS2. Найдено, %: С 44,13; Н 4,24,; N 9,26. Электрометрическое титрование (80%-ный водный метилцеллозольв), рКа 3,6 и 6,75. ИК-спектр: (mull) 1780, 1360 и 11 78 см УФ-спектр: (рН 6, буфер) Хтак 261 мк (). Формула изобретения 1. Способ получения сложных эфиров 3 3 - сульфоната формулы Т rrn N.O-S-R COORj где R - тиенилацетил или фенилглицил; R2 С, -Cfi-алкил; С, Сз- алкил фенил, или 4 - галоидфенил; R водород, бензил, 4 - метоксибензил робеп:зил, или их солей, отличающийся те окси - .5 - иефемсоединение формулы ТI R-L.$. (loon 5 где R имеет приведенное выше значение, Rj -- бензил, 4 - метоксибензил, 4 - ншробензил, подвергают взаимодействию с галоидпроизводным сульфонила формулы III ..-1х где R2 имеет приведенное выше значение, X - галоид; в апротонном органическом растворителе при температуре от -5 до +35° С, в присутствии акцептора галоидводорода, такого как окись пропилена,и в случае необходимости удаляют сложноэфирную группу, защищающую карбоновую кислоту, для соответствующей кислоты.2. Способ по п.1,отличающийся тем, что в качестве галоидпроизводного сульфонила применяют сульфонилхлорид.
