Способ получения 3-хлорцефемов Советский патент 1985 года по МПК C07D501/59 A61K31/545 

1

Изобретение относится к способу получения 3-хлорцефемов формулы HCl-H N О )i--Ny Cl CQORi где RI сложноэфирная защитная гру па, такая как 4-нитробензил бензгидрид, 2,2,2-трихлор этил,пивалоилоксиметил,тре бутил или фенацил, которые являются полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, а также сами обладают свойствами антибиотиков. Известен способ получения 3-хлор цефемов формулы 1 , который заключается в том, что соответствующий сло ный эф1ф 7-амино-3-окси-3-цефем-4карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с активным соединением хлора в безводном диметилформамиде при 5-15 С с последующим вьщерживанием реакционной смеси при комнатно температуре в течение 4-8 ч, затем вьщеляют свободное основание и пере водят его в соль обработкой кислото в растворителе , Предпочтительно в качестве актив ного соединения хлора используют треххлористый фосфор. Активное соединение хлора образу ет с диметилформамидом хлорид хлори миния формулы - iTSi CH-Clкоторый является хлорирующим агенто в реакции. Недостатком известного способа является то, что в качестве исходного продукта необходимо использовать цефем в неокисленной форме, содержащий в положении 7 свободную аминогруппу, который получают из 7ациламидоцефалоспорин-8 оксида двух стадийным способом с применением ре акций деацнпирования и восстановления. Целью изобретения является упрощенке процесса. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 3-хлор1893502

цефемов формулы I 3-окснцефемовое соединение формулы Bi-CONH-p-f- , T.V COORi где RJ имеет у сазанные значения; R - атом водорода, метил, бензил, 4-хлорбензил, феноксиметил, тйенил-2-метш1, ft/ -формилоксибензил или ой -бензгидрилоксикарбонилбензил, подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса трифенилфосфита с хлором формулы 111 Р-сц в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1 - 3 экв. акцептора галогена, такого как амилен, циклопентен, циклогексен, 1,5циклооктадиен или м-диметоксибензол, и 2,3-4,6 экв. третичного амина, такого как пиридин, хинолин, триэтиламин, диэтиланилин, 2,6-лутидин или 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундецен-5, на 1 экв. 3-оксицефемового соединения формулы II при температуре от -25 до с последующим введением в реакционную смесь 3-10 .экв. низшего алифатического спирта, такого как изобутанол,1,2пропандиол, 1,3-пропандиол, 2-метш1бутанол, 1,2-бутандиол или 1,3-бутандиол, и хлористого водорода при температуре от -15 до 430 С. Предлагаемый способ позволяет в одну стадию получить 3-хлорцефемы в неокисленной форме и со свободной амирюгруппой в положении 7 исходя из 7-ациламидо-3-оксицефем-5-оксидов путем одновременного деацилирования 7-ациламидогруппы, замены3-оксигруппы на 3-хлор и восстановления S-оксида и таким образом значительно упростить процесс получения 3-хлорцефемов формулы I. В следующих примерах спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получены на Вариан Ассосиэйтс Т-60 спектрометре с использованием тетраметил силаиа в качестве внутреннего стандарта. Пример 1. Гидрохлорид 4-нит робензил-7-амино-3-хлор-3-цефем-4карбоксилата. Раствор кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором (ТФФ-С 2) получают в результате одновременног введения хлора и трифенилфосфита (36,8.мл; 3,5 экв. на 1 экв. цефемсульфоксида, т.е. 22,3 г) в 150 мл хлористого метилена при температуре от -20 до -10 е при поддержании слабого желтого цвета реакционной смеси.в процессе совместного введения реагентов. При введении последних капель трифенилфосфита в реакционную смесь она дает отрицательные результаты по отношению к водно крахмальному тесту на хлор. После охлаждения смеси до -25°С к ней добавляют последовательно 5,1 мл амилена и 2,3 г 4-нитробензил-7-фенокс ацетамидо-3-окси-3-цефем-4-ка;рбокси лат-1-оксида. После перемешивания в течение 25 мин при температуре от -15 до -1 оС начинают введение в смесь по каплям.11 мл (3,4 экв. на 1 экв. це фемсульфоксида) пиридина в 30 мл хл ристого метилена. Введение пиридина продолжают в течение 53 мин. Спустя 50 мин после окончания введения пиридина к реакционной смеси добавляют 37 мл (10 экв.) изобутанола и пропускают через реакционную смесь газообразный НС в течение 6 мин. Целевой продукт кристаллизуют из раствора и выделяют фильтрованием, после чего промьгоают 100 мл хлористого метилена и сушат в вакууме. Выход 6,4 г (37%). ЯМР-спектр (ДМСО д-6), & ,ррт: . 4,07 (); 5,33 (кв. 2, J 4,5 Г /3-лактам И); 5 (с, 2); 7,8-8, 3 (AhH) и 3,6 (очень широкий c,-NHa). Примеры 2-45. Описанную в примере 1 реакцию осуществляют, вар ируя условия, с целью оптимизации процесса. В табл. 1 приведены результаты проведенных исследований. Природа субстрата (цефемсульфоксиды) и его количество (22,3 г), количество растворителя для пиридина - хлористого метилена (30 мл) и количество изобутанола (37 мл) оста ются неизменными для каждого из приведенных в табл. 1 примеров. П р и м е р 46. 4-Нитробензш1-7амино-З-хлор-З-цефем-4-карбоксилат. Раствор комплекса ТФФ-С получают из 23 мл трифенилфосфита и хлора в 100 мл хлористого метилена согласно методике, описанной в примере 1 . К этому раствору добавляют при температуре от -10 до -15°С 5,28 мл циклопентена (3,0 экв. на 1 экв. исходного цефемсульфоксида) и затем 11,15 г 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилат1-оксида. После этого в течение 60 мин по каплям вводят раствор 0,2 мл (3,85 экв. на 1 экв. соединения П ) пиридина в 15 мл хлористого метилена (реальное соотношение реагентов: 0,02 экв. сульфоксида 3-оксицефема, 0,06 экв. циклопентена и О,077.экв. пиридина). Температура реакционной смеси поддерживается в пред.елах от -10 до -15 С. Затем к реакционной смеси добавляют 13,5мл (3 экв.) изобутанола и пропускают через нее в течение 3 мин газообразный HCf. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и фильтруют ее через 2 ч. Получают целевое соединение. Выход 80,4%. П р и м е-р ы 47-50. Используют ту же методику и те же количества реагентов (в эквивалентах), что и в примере 46, но меняют, агент, связывающий галоген. В табл. 2 сведены результаты опытов по примерам 46-50. П р и м е р 51. Гидрохлорид 4нитробензил-7-амино-З-хлор-З-цефем4-кэрбоксилата (ацетонитрил). А. Получают комплекс ТФФ-С согласно общей методике, описанной в примере1, из хлора и 25,0 мл трифенилфосфита в 100 мл ацетонитрила. К полученному раствору добавяют 3,2 мл (0,03 экв..) амилена и 11,15 г (0,02 экв.) 4-нитробензил-7феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4карбоксилат-1-оксида, после чего по каплям вводят 6,2 мл-(0,077 экв.) пиридина в ацетонитриле (соотношение реагентов: 1,5 экв. амилена и 3,85 экв. пиридина на 1 экв. сульфоксида 3-оксицефема).

После окончания введения пиридина добавляют 18,5 мл (5 экв.) изобутанола и через реакционную смесь пропускают газообразный хлор, причем при этом температура реакционной смеси поднимается до АО С. Для охлаждения реакционной смеси до используют баню со льдом. Целевой продукт кристаллизуют из смеси при 28°С. Выход 46,5%.

Б. Проводят эксперимент согласно методике, описанной в разделе А,

однако в качестве реакционной среды используют 100 мл тетрагидрофурана. После введения изобутанола и HCf к реакционной смеси добавляют также 25 мл, хлористого метилена.

Выход целевого Продукта 35,1%, В табл. 3 приведены результаты опытов по примерам 52-61 (соотношение реагентов: 1,2 экв. амилена и 3,4 экв. третичного амина на 1 экв. сульфоксида 3-оксицефема).

Таблица 1

Продолжение табл.1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОР- ЦЕФЕМОВ формулы I. S . С1 COORi где R - еложноэфирная защитная группа, такая как 4-нитробен&ил, бензгидрил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, пивалойлоксимётил, трет-бутил или фенацип путем взаимодействия 3-оксицефемового соединения с активным соединением хлора в среде органического растворителя с последующим переводом свободного основания в аддитивную соль с кислотой, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 3-оксицефемового соединения используют соединение формулы 11 ;. К-СШН-г- П Qj-l.OH COORi где R имеет указанные значения; .R - атом водорода, метил, бензил, 4-хлорбензилj фенокси-метил, тиенил-2-метил-, .формилоксибензил или 0 бензгидрилоксикарбонилбензил, . и его подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса три.Ш фенилфосфита с хлором формулы П1 (Л Р-сц в качестве активного соединения хлора в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1-3 эквивалентов акцептора галогена, такого как амилен, цик00 лопентен, циклогексен, 1,5-циклоок;о тадиен или. м-диметоксибензол, и 2,3-4,6 эквивалентов третичного ами00 ел на, такого как пиридин, хинолин,триэтиламин,диэтиланилин,2,6-лутидин или 1,5-диазабицикло

Число 9каивалентов на 1 экв исходного цефемсульфохсида.

Время после введения цефемсульфохсида до начала введения пиридина.

Время, в течение которого вводят раствор пиридина-в реакционную смесь.