Способ получения эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07C59/48 C07C59/64 C07C51/00 

Изобретение относится к новому способу получения эритродиол-5-ил-алке- новой кислоты формулы I, являющихся полупродуктами для получения новых производных (4-фенил-1,3-диоксан- цис-5-ил)алкеновой кислоты формулы II, которые противодействуют одному или более воздействиям тромбоксана Аа(ТКА2)и применяптся как терапевтические средства.

Целью изобретения является разработка способа получения эритродиолов позволяющих при использовании их в качестве промежуточных получить конечные продукты по более простой технологии - с правильной соответственной стереохимией на ранних стадиях синтеза и без использования озона.

Пример 1. Образование эритро- диол-5-ил-алкеновой кислоты.

Смесь бромистого (4-карбрксибу- тил)трифенил-фосфония (61,4 г) и трет-бутоксида калия (31,0 г) в толуоле (500 мл) нагревают 30 мин до 90°С для образования in situ вишнево-красного раствора илида формулы Ph3P СН(СН2)3СООК. Затем часть этого раствора добагшяют в атмосфере аргона к раствору (2,3- транс)-тетрагидро 5-гидроокси-3-гид- рооксиметил-2-0-метокси енилфурана (4,18 г) в сухом тетрагидрофуране

-vj

О

(50 мл) . Реакция образует дикалиевую соль эритро-4-гидрокси-З-гидроксиме- тил-4-0 метоксифенил-бутиральдегида in situ, которая реагирует с ил- идом. Анализ методом ТСХ показывает, что реакция была завершена через 10 мин. Затем при тщательном перемешивании добавляют воду (200 мл).

Фазы разделяют, а водную фазу экстра- Q дое вещество добавляют к этилацетату

гиругат эфиром ( мл). Экстракты и твердое межфазное вещество удаляют. Водную фазу подкисляют до рН 4 насыщенным раствором щавелевой кислоты и экстрагируют этилацетатом ( мл). Эти соединенные экстракты выпаривают досуха. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и твердое вещество удаляют. Затем промывные жидкости экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия ( мл). Водные экстракты еще раз подкисляют насыщенным раствором щавелевой кислоты, а осажденный мате- 4риал экстрагируют этилацетатом ( 2 х 250 мл)во всех экстракциях твердый i межфазный материал был удален фильтрацией) . Этилацетатные экстракты выпаривают и остаток высушивают азеат- роппой перегонкой с толуолом. Таким образом получают эритро 5(Е)9-гидр- окси-8-гидроксиметил-9-0-метоксифенил- 5-ноненовую кислоту в виде бесцветного масла (2,8 г).

ЯМР (400 МН): 1,50 (6П, м), 2,22 (9Н, м), 3,9 (ЗН, с), 4,0 (2Н,-м), 5,3 (ЗН, м), 7,1 (АН, м), 9,5 (IH, - Ьг с).

П р и м е р 2. Используя процедуру

(1 л) и 2М соляной кислоте (150 мл). Этилацетатный слой промывают раствором поваренной соли ( мл) до тех пор, пока промывной раствор не

15 приобретает рН 2-3, а затем высушивают (MgS04) и выпаривают. Остаток растворяют в кипящем толуоле (200 мл) Нерастворимое вещество удаляют горячей фильтрацией. Фильтрат охлаждают,

20 что дает (+)-(2,3-транс$ -тетрагидро- 2-0-метоксифенил-5 оксо-фуранкарбоно- вую кислому (27,4 г) 25 (/) D + 33,0е (метанол). Перекристаллизацией из толуола получают материал 27 (с/)

25 D + 33,8° (метанол), точка плавления 125-127°С, показавший при превращении небольшого образца материала в его амиловый эфир и исследовании его методом 13С ЯМР спектроскопии, что

30 он обладает 98% оптической чистотой.

Раствор А 97,5 г в сухом тетра- гицрофуране (50 мл) охлаждают до 5°С и обрабатывают раствором борана 35 (150 мл и 1 м раствора) с повышением температуры до 20-25°С. По прошествии 30 мин (судя по результатам анализа методом ТСХ) реакцию завершают и медленно добавляют воду (200 мл) для

кую соль, которая образовалась при этом, выделяют фильтрацией, что дает 62 г твердого материала, имеющего 25 (оО D + 40,2е (метанол). Этот материал дважды перекристаллизовывают из этилацетата, что дает 48 г оптически чистого твердого вещества 25 (сО D + 50,3° (метанол). Это твер(1 л) и 2М соляной кислоте (150 мл). Этилацетатный слой промывают раствором поваренной соли ( мл) до тех пор, пока промывной раствор не

приобретает рН 2-3, а затем высушивают (MgS04) и выпаривают. Остаток растворяют в кипящем толуоле (200 мл). Нерастворимое вещество удаляют горячей фильтрацией. Фильтрат охлаждают,

что дает (+)-(2,3-транс$ -тетрагидро- 2-0-метоксифенил-5 оксо-фуранкарбоно- вую кислому (27,4 г) 25 (/) D + 33,0е (метанол). Перекристаллизацией из толуола получают материал 27 (с/)

D + 33,8° (метанол), точка плавления. 125-127°С, показавший при превращении небольшого образца материала в его амиловый эфир и исследовании его методом 13С ЯМР спектроскопии, что

он обладает 98% оптической чистотой.

Раствор А 97,5 г в сухом тетра- гицрофуране (50 мл) охлаждают до 5°С и обрабатывают раствором борана (150 мл и 1 м раствора) с повышением температуры до 20-25°С. По прошествии 30 мин (судя по результатам анализа методом ТСХ) реакцию завершают и медленно добавляют воду (200 мл) для

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ЗАМЕЩЕННЫХ НЕНАСЫЩЕННЫХ КИСЛОТ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ ЭРИТРОДИОЛ-5-ИЛ-АЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ R @ HC(...OH)-HC(...CH₂OH)-CH₂-CH=CH-Y-C(O)-OH, ГДЕ Y-(CH₂)₂ ИЛИ (CH₂)₃

R-H, C₁-C₄= АЛКОСИГРУППА, -ПОЛУПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА АКТИВНЫХ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВОГО СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ УКАЗАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ. СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО 3-ГИДРОКСИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛБУТИРАЛЬДЕГИДА ИЛИ ЕГО ЩЕЛОЧНОГО АЛКОГОЛЯТА, ОБРАЗУЮЩЕГОСЯ IN SITI ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО [2,3-ТРАНС]ТЕТРАГИДРО-5-ГИДРОКСИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛФУРАНА. ИСХОДНЫЙ ПРОДУКТ ПОДВЕРГАЮТ РЕАКЦИИ С ИЛИДОМ Ф-ЛЫ (C₆H₅)₃P=CH-Y-C(O)OM, ГДЕ M-ЩЕЛОЧНОЙ МЕТАЛЛ, Y ИМЕЕТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ПОДКИСЛЕНИЕМ РЕАКЦИОННОЙ СМЕСИ И ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА. ЭТИ УСЛОВИЯ ПОЗВОЛЯЮТ ИСКЛЮЧИТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОЗОНА И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ НА НУЖНЫЕ СТЕРИОЗОМЕРЫ. ПОСЛЕДНИЕ ОБРАЗУЮТСЯ В РАННИХ СТАДИЯХ СИНТЕЗА. 1 ТАБЛ.

примера 1 и исходные соединения, полу-ад разложения избытка борана. Смесь кон- ченнне по методике примеров 3-4,о из ° центрируют под вакуумом, а остаток известного соединения (2,3-транс)- смешивают с этилацетатом (500 мл), тетрзгндро-5-оксо-2-фенил-3-фуран-кар- Органический сл,ой тщательно промыва- бонозон кислоты получают 5-(2)-эритро- ют насыщенным раствором бикарбоната 9-гидрсксп-8-гидроксиметил-9-фенил- 45 калия ( мл) и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают (MgS04-) и выпаривают для получения (4,5-транс)-тетрасидро-4-гидроокси- метил-5-о-метоксифенилфуран-2-карбо- новой кислоты в виде вязкого масла (81,J8 г), имеющего 25 ЧоО D - 14,21

ноненовую кислоту в виде вязкого масла,

ЯМР (400 МН Z); 1,4-2,2 (7Н,м), 2,86 (2Н, т I 7 Гц), 3,68 (2Н, д), 4,8(311 Ът с), 4,99 (1Н, д I 3,6 Гц) 5,2-5,6 (2Н, м), 7,33 (5Н, с).

50

ПримерЗ. Раствор d-эфидрина(метанол) и удовлетворительные ЯМР

(61,2 г) в горячем этилацетатеспектры ( d (.- ацетон): 2,6 (ЗН,м),

(150 мл) добавляют к раствору (2,3- Т,7 (2Н, м), 3,8 (3,8 (ЗН, с), 4,1

транс)-тетрагидро-2,0-метоксифеннл-5-55 (1Н,Ьг), 5,55 (Ш,м), 6,8-7,5 (4Н, м). оксо-З-фуранкарбоноиой кислотыРаствор В в 1,2-димЪтоксиэтане

(87,6 г) в горячем этилацетате,(150 мл )и сухом толуоле f550 мл) ох(350 мл). Смеси охлаждают 2 ч до ком-лаждают в атмосфере азота до-60°С. Затем

натной температуры, а кристалличес-к нему медленно добавляют толуолышй

ад ° 45

50

раствор гидрида диизобутилалюминия (672 мм - 1,23 М раствора). По прошествии 30 мин реакцию прекращают с помощью добавления метанола (50 мл) и смеси нагревают до комнатной температуры. Затем добавляют 2М соляной кислоты (1 л) и этилацетат (500 мл) и смесь перемешивают. Водную фазуоот- деляют и экстрагируют этилацетатом ( мл). Этилацетатную Лазу и экстракты соединяют, высушивают (MgSO и выпаривают. Оставшееся масло растворяют в горячем толуоле

(500 мл). После охлаждения образовав- 15 тил-4-ортометокси-фенил-бутиральде- шегоЈя раствора получают (-)-(2,3- транс)-тетрагидро-5-гидрокси-3-гидр- оксиметил-2-О-метоксифенилФу.ран в виде белого твердого вещества 25 (сО 24,2°, точка плавления 110-111°С, 20 имеющего удовлетворительные ЯМР спектры: 1,54-2,4 (ЗН, м), 3,4-4,0 (2Н, м) 3,8 (ЗН, с), 4,2-4,8 (2Н, Ъг)., 5,25 (Ш, м), 5,6 (1Н, м), 6,8-7,9 (4Н, м)

Раствор С (63,3 г) в сухом тет- рагидрофуране (200 мл) добавляют при температуре окружающей среды к красному раствору илида, полученному нагреванием бромида (4-карбокси-бутил) фосфония (505 г) и с -бутоксида калия (255,5 г) в сухом толуоле (2 л), при температуре 90°С, в атмосфере азота

in situ формулы

гид. Смесь перемешивают 15 мин при 4°С, затем 1 ч при комнатной температуре, после чего переносят в ледяную воду (150 мл). Полученную смесь промьыают эфиром (2x50 мл) для удаления основной массы нейтрального продукта Водную сЬаэу подкисляют 1 К соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром (U100 мл, мл). 25 Объединенные экстракты последователь но промывают водой ( мл) и насыщенным рассолом ( мл), затем высушивают (MgS04) и испаряют. Остато очищают вытеснительной хроматографи1- 30 ей, используя для вымывания смесь эфир - гексан - уксусная кислота (80:20 1 об./об.) с получением (-)- эритро-4-)-8-гидрокси-7-гидрокси- метил 8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты в виде бесцветного масла (2,76 г); оптическое вращение при D-линии -- 68,3СС (концентрация 1:1 метанол) ЯМР: 1,92 (1Н, м), , 2-2,6 (6Н, -м), 3,67 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с) 5,21 ГГЕ, д, Л 7,1 Гц), 5,37 (2Н, м), 6,87 (Ш, двойной д. J 8,1 Гц), 6,98 (Ш, тд, J 7,1 Гц),, 7,25 (Ш, м), 7,42 (Ш, двойной д, J - 7,1 Гц), масс-спектр: т/е 294 45 (молекулярной ион).

РЬ}Р

СН(СН,) .COOK

V уПолученную красную смесь, содержащую дикалиевую соль (-)-эритро-4- гидрокси-З-гидроксиметил-4-О-метокси- фенилбутиральдегида in situ перемешивают в течение 20 мин, по про-- шествии этого времени анализом методом ТСХ было показано, что реакция завершена. Затем добавляют воду (1 л). Лазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x500 мл). Экстракты удаляют. Затем в одную Фазу подкисляют (рН 4) добавлением щавеvS

левой кислоты и экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают (MgS04) и выпаривают. Остаток перетирают с этилацетатом (100 мл), а твердый материал удаляют Фильтрацией. Фильтрат выпаривают для

гид. Смесь перемешивают 15 мин при 4°С, затем 1 ч при комнатной температуре, после чего переносят в ледяную воду (150 мл). Полученную смесь промьыают эфиром (2x50 мл) для удаления основной массы нейтрального продукта Водную сЬаэу подкисляют 1 К соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром (U100 мл, мл). 25 Объединенные экстракты последовательно промывают водой ( мл) и насыщенным рассолом ( мл), затем высушивают (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографи1- 30 ей, используя для вымывания смесь эфир - гексан - уксусная кислота (80:20 1 об./об.) с получением (-)- эритро-4-)-8-гидрокси-7-гидрокси- метил 8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты в виде бесцветного масла (2,76 г); оптическое вращение при D-линии -- 68,3СС (концентрация 1:1 метанол) ЯМР: 1,92 (1Н, м), , 2-2,6 (6Н, -м), 3,67 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 5,21 ГГЕ, д, Л 7,1 Гц), 5,37 (2Н, м), 6,87 (Ш, двойной д. J 8,1 Гц), 6,98 (Ш, тд, J 7,1 Гц),, 7,25 (Ш, м), 7,42 (Ш, двойной д, J - 7,1 Гц), масс-спектр: т/е 294 45 (молекулярной ион).

Нижееледующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений и использования эритродиолов Формулы Г.

Пример 5. Получение параконо- вой кислоты.

Янтарный ангидрид (22 г), о-меток- сибензальдегид (20 г) и безводный хлорид цинка (44 г) добавляют к дихлор- метану (высушенному над окисью алюми35

40

50

получения (-)эритро-5-(2)-9-гидрокси-55 ния, 200 мл) и смесь перемешивают в 8-гидроксиметил-8-0-метоксифенил-5- атмосфере аргона. К охлажденной льдом ноненовой кислоты (D) в виде вязкого смеси в течении 20 мин добавляют три- масла (65,9, г) 25 (с/) D - 61° (мета- этиламин (41 мл). Затем реакционную; нол), имеющей значения ЯМР спектров, смесь перемешивают 18 ч при 20-25°С,

807606

такие же удовлетворительные, как и в

примере 1.

П р и м е р 4. К перемешиваемой и

охлаждаемой льдпм смеси (3-карбоксн- э .

пропил)-трифенилфосфонийбромида

(6,4,4 г) и (-)-(2,)тетрагидро- 5-гидрокси-3-гидроксиметил-2-0-меток- сифенилфурана (2,24 г)в сухом ТГФ 10 (75мл) в атмосфере аргона добавляют твердый трет-бутоксид калия (4,48 г), Получая in situ имид формулы Ph3P СН(СН 3)2 COOK и дикалиевую соль (-)-эритро-4-гидрокси-3 гидроксиметил-4-ортометокси-фенил-бутиральде-

гид. Смесь перемешивают 15 мин при 4°С, затем 1 ч при комнатной температуре, после чего переносят в ледяную воду (150 мл). Полученную смесь промьыают эфиром (2x50 мл) для удаления основной массы нейтрального продукта Водную сЬаэу подкисляют 1 К соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром (U100 мл, мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой ( мл) и насыщенным рассолом ( мл), затем высушивают (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографи1- ей, используя для вымывания смесь эфир - гексан - уксусная кислота (80:20 1 об./об.) с получением (-)- эритро-4-)-8-гидрокси-7-гидрокси- метил 8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты в виде бесцветного масла (2,76 г); оптическое вращение при D-линии -- 68,3СС (концентрация 1:1 метанол) ЯМР: 1,92 (1Н, м), , 2-2,6 (6Н, -м), 3,67 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 5,21 ГГЕ, д, Л 7,1 Гц), 5,37 (2Н, м), 6,87 (Ш, двойной д. J 8,1 Гц), 6,98 (Ш, тд, J 7,1 Гц),, 7,25 (Ш, м), 7,42 (Ш, двойной д, J - 7,1 Гц), масс-спектр: т/е 294 (молекулярной ион).

Нижееледующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений и использования эритродиолов Формулы Г.

Пример 5. Получение параконо- вой кислоты.

Янтарный ангидрид (22 г), о-меток- сибензальдегид (20 г) и безводный хлорид цинка (44 г) добавляют к дихлор- метану (высушенному над окисью алюми

по прошествии этого времени к ней добавляют соляную кислоту (2М, 130 мл и этилацетат (200 мл). Образовавшуюся в результате смесь перемешивают 5 мин. Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Соединенные экстракты проминают насыщенным раствором поваренной соли (50 мл) а затем экстрагируют насыщенным раст- вором бикарбоната натрия. Соединенные водные экстракты промывают этилацетатом, а затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2. Выделившееся масло экстрагируют в- этилацетате ( мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли ( мл) до освобождения от кислоты, а затем высушивают (MgS04) и выпаривают. К остатку добавляют толуол (300 мл) и смесь перегоняют при атмосферном давлении, до тех пор пока остаточный материал достигает t . После охлаждения до 20°С тетрагидро-2-о

35

метоксифенил-5-оксо-3-фуранкарбоновую кислоту выделяют в виде кристаллического белого твердого вещества (27,2 г, 78%, точка плавления 06°С, для которого методом ЯМР было показано, 30 что оно является смесью (2,3-цис-)- и (2,3-транс)-изомеров: 2,8-3,0 2Н, м), 3,1-3,6 (Ш, м), 3,8 (ЗН, с), 5,82 (3/4 Н/д) (транс), 5,91 I (4H, д), (цис), 6,8-7,5 (4Н, м). .

П р и м е р 6. Процесс изомеризации цис- в транс-параконовую кислоту.

Смесь (2,3-цис)- и (2,3-транс)- тетрагидро-2-о-мелоксифенил-5-оксо-3- фуранкэрбоновой кислоты (188,6 г) лп добавляют к охлажденному льдом р%ст- вору концентрированной серной кислоты (320 MI ) в воде (480 мл) и перемешивают 18 ч при-20-25°С. Затем добавляют воду (800 мл) и смесь экстрагиру- 45 ют этилацетатом ( мл). Соединенные экстракты промывают раствором по- варенной соли (4x500 мл) до освобождения от кислоты, высушивают и упаривают до меньшего объема. К остатку бавляют толуол (1 л) и перегоняют при атмосферном Давлении до тех пор, пока остаточный материал достигает t 110°С. После охлаждения чистую

Раствор борана в тетрагидрофуране ТГФ (Ш, 254 мл)в течение 15 мин добавляют к перемешанному раствору (2,3 транс)-тетрагидро-2-о-метокси-фенил7 5-оксо-фуранкарбоновой кислоты (120 г) в ТГФ (50 мл) при 20 - 25°С. По прошествии еще 54 мин медленно добавляют воду (10 мл) для разрушения избытка борана с последующим добавлением несыщенного раствора карбоната калия (50 мл) .Смесь хорошо перемешивают и разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (250 мл) . Органические фазы соединяют, промыэа- ют насыщенным раствором поваренной со- JIH (50 мл) , высушивают ( выпаривают досуха для получения f4,5- транс)-тетрагидро-4-оксиметил-5-о- метоксифенилфуран-2-карбоноврй кислоты .(18,О г) в виде вязкого бесцветного масла, по существу очищенного с помощью ТСХ и ЯМР спектроскопического анализа.

Примерв. Селективное восста новление лактона в лактол.

Раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (1,23 м) в атмосфере аргона добавляют в течение 15 мин к охлажденному от -60 до -70°С или от 0 до 5°С, перемешанному раствору (4,5-транс)тетрагидро-4-оксиметил- 5-р-метоксифенилфуран-2-карбоновой кислоты (4,5 г) в толуоле (20 мл) и 1,2-диметоксиэтане (4 мл). Спустя 20 мин добавляют метанол (6 мл), и реакционная смесь достигает комнатной температуры,. Затем добавляют наг сыщенный раствор поваренной соли (50 мл) и этилацетат (100 мл), смесь энергично перемешивают 15 мин. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией через диатомовую землю. Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Соединенные органические фазы высушивают (MgS04), выпаривают, а остаток перекристатли- зовывают из толуола для получения (2,3-транс)-тетрагидро-5-окси-З-окси(2,3-транс)-тетрагидро-2-о-метоксифе- , метил-2-о-метоксифенилфурана (3,18 г)

нил-5-оксо-З-фУранкарбоновую кислоту выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества (169,5 г, 90% точка плавления 133-134°С); ЯМР: 2,8в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавления 110- 1 11е С (смесь С у эпимеров) удовлетворительной чистоты для дальнейшего

ю

15

20

25

35

30

лп 45со

07608

.,3,0 (2Н,д), 3,3-3,6 (1Н, м), 3,8 (ЗН,с), 5,82 (IH, д), 6,8-7,4 (4Н,н,

Приме р 7. Селективное восстановление параконовой кислоты для получения лактона. .

Раствор борана в тетрагидрофуране ТГФ (Ш, 254 мл)в течение 15 мин добавляют к перемешанному раствору (2,3 транс)-тетрагидро-2-о-метокси-фенил7 5-оксо-фуранкарбоновой кислоты (120 г) в ТГФ (50 мл) при 20 - 25°С. По прошествии еще 54 мин медленно добавляют воду (10 мл) для разрушения избытка борана с последующим добавлением несыщенного раствора карбоната калия (50 мл) .Смесь хорошо перемешивают и разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (250 мл) . Органические фазы соединяют, промыэа- ют насыщенным раствором поваренной со- JIH (50 мл) , высушивают ( выпаривают досуха для получения f4,5- транс)-тетрагидро-4-оксиметил-5-о- метоксифенилфуран-2-карбоноврй кислоты .(18,О г) в виде вязкого бесцветного масла, по существу очищенного с помощью ТСХ и ЯМР спектроскопического анализа.

Примерв. Селективное восста новление лактона в лактол.

Раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (1,23 м) в атмосфере аргона добавляют в течение 15 мин к охлажденному от -60 до -70°С или от 0 до 5°С, перемешанному раствору (4,5-транс)тетрагидро-4-оксиметил- 5-р-метоксифенилфуран-2-карбоновой кислоты (4,5 г) в толуоле (20 мл) и 1,2-диметоксиэтане (4 мл). Спустя 20 мин добавляют метанол (6 мл), и реакционная смесь достигает комнатной температуры,. Затем добавляют наг сыщенный раствор поваренной соли (50 мл) и этилацетат (100 мл), смесь энергично перемешивают 15 мин. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией через диатомовую землю. Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Соединенные органические фазы высушивают (MgS04), выпаривают, а остаток перекристатли- зовывают из толуола для получения (2,3-транс)-тетрагидро-5-окси-З-окси, метил-2-о-метоксифенилфурана (3,18 г)

метил-2-о-метоксифенилфурана (3,18 г)

в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавления 110- 1 11е С (смесь С у эпимеров) удовлетворительной чистоты для дальнейшего

9 1480760

применения, судя по результатам ЯМР спектроскопии.

П р и м е р 9. Изомеризация цис- транс-параконовую кислоту.

Смесь (2,3-цис)- и (2,3-транс)- 5 , тетрагидро-2-о-метоксифенил-5-окси- фуранкарбоновой кислоты (1,0 г) и моногидрата п--толуолсульфокислотыв (0,15 г) в толуоле в течение 2 ч наг- 10 ревают до температуры кипения с применением обратного холодильника. Затем горячий раствор охлаждают, что дает белый кристаллический осадок, обогащенный, судя по результатам §

ЯМР спектроскопии, (2,3-транс)-тет- рагидро-2-о-метоксифенил-5-окси-3- фуранкарбоновой кислотой.

Пример 10. Реакция циклиза10

С02Н

(И)

через соответствующие промежуточные диолы (см. таблицу).

П р и м е р 13. Смесь D (2,0 г) и р-толуолсульфокислоты (50 мг) в 2,2-диметоксипропаке (10 мл) перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют триэтиламин (1 мл) и э&ир Ј10 мл) и смесь выпаривают. Остаток экстрагируют эфиром (30 мл). Эфирный раствор промывают водой ( мл), высушивают (MgS04) и выпаривают. Оставшееся масло очищают хроматографией на сиции эритродиола для получения диокса- 2о ликагеле (30 г), используя в качест- на.ве элюента 257, (по объему) раствор

Раствор эритро-5-(2)-9-гидрокси-8- этилацетата в толуоле для получения гидроксиметил-9-о метоксифенил-5-но- неновой кислоты 2,8 г) в 2,2-диметок(-)-5-(г5-(2,2-диметил-4-о-метокси- фенил-1,3-диоксанцис-5-ил)гептеновой

сипропане (10 мл ) обрабатывают п-толу-25 кислоты в виде вязкого масла (1,5 г)

олсульфокислотой (0,05 г). Спустя 1 ч к нему добавляют эфир (10 мл) и триэтиламин (0,1 ш). Растворители выпаривают, а остаток растворяют в эфире (20 мл). Раствор промывают водой ( мл), затем насыщенным раствором поваренной соли (10 мл), высушивают (MgS04)n выпаривают.

Маслянистый остаток экстрагируют кипящим бензином (60-80°С), а раствор охлаждают. Таким образом получают 5 (г)-7-(2,2-диметил-4-0-ме- токсифенил-1 Ч-диоксан-цис-5-ил)геп30

35

25 (eO D - 127,6° (этилацетат), имеющий удовлетворительные ЯМР спектры, идентичные тем, что приведены в приме ре 10.

Соединения формулы II, полученные из эритродиолов формулы Т, являются антагонистами одного или более действий ТХА2, например действий на тромбоциты крови, на сосудистую систему и/или на легкие. Этот антагонизм может быть продемонстрирован в одном из следующих испытаний:

1 ч

а) в стандартной модели аортальной полосы кролика в качестве аготеновую кислоту в виде белого твердо- 40 Ниста используют свежеприготовлен- го вещества (0,7 г), точка плавления 112-114 С, имеющая удовлетворительные ЯМР спектры: 1,55 (6Н, д), 2,25 (2Н, т), 1,1-2,7 (7Н, м), 3,6-4,3 (2Н, м), 3,85 (ЗН, с), 5,1-5,6 (ЗН, м), 6,8-8,0 (4Н, м), -103,3 ОН, Ъг);

ный образец ТХА2, генерируемый посредством добавления арахидоновой кислоты (25 мкг) к подкисленной лимонной кислотой плазме кролика

45 (250 мкг), обогащенной тромбоцитами дают смеси полностью агрегировать в течение 90 с до использования;

Пример 11 .. Используя процедуру в примере 10, но исходя из 5 (Z)- эритро 9-гидрокси-8-гидроксиметил-9- фенилноненовой кислоты, получают 5- (Z)-7(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диок- сан-цис-5 ил)гептеновую кислоту в виде твердого вещества. Точка плавлеб) стандартным испытанием на агрегирование тромбоцитов крови, вклю5Q чающим измерение ингибирования испытуемым соединением процесса агрегирования подкисленной лимонной кислотой человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, индуцированного субния 86-86,5°С (после 3 перекристалли- 55 максимальной концентрацией (в интер- заций из гексана).вале 25-100 мкг/мл) арахидоновой киср 12. Используя процеду- ло.ты;

в) стандартным испытанием на сжимание бронхов, включающим измерение

Приме

. РУ примера Ю, получают соединения формулы II,

10

С02Н

(И)

,

через соответствующие промежуточные диолы (см. таблицу).

П р и м е р 13. Смесь D (2,0 г) и р-толуолсульфокислоты (50 мг) в 2,2-диметоксипропаке (10 мл) перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют триэтиламин (1 мл) и э&ир Ј10 мл) и смесь выпаривают. Остаток экстрагируют эфиром (30 мл). Эфирный раствор промывают водой ( мл), высушивают (MgS04) и выпаривают. Оставшееся масло очищают хроматографией на сиэтилацетата в толуоле для получения

(-)-5-(г5-(2,2-диметил-4-о-метокси- фенил-1,3-диоксанцис-5-ил)гептеновой

кислоты в виде вязкого масла (1,5 г)

25 (eO D - 127,6° (этилацетат), имеющий удовлетворительные ЯМР спектры, идентичные тем, что приведены в примере 10.

Соединения формулы II, полученные из эритродиолов формулы Т, являются антагонистами одного или более действий ТХА2, например действий на тромбоциты крови, на сосудистую систему и/или на легкие. Этот антагонизм может быть продемонстрирован в одном из следующих испытаний:

1 ч

а) в стандартной модели аортальной полосы кролика в качестве агоНиста используют свежеприготовлен-

ный образец ТХА2, генерируемый посредством добавления арахидоновой кислоты (25 мкг) к подкисленной лимонной кислотой плазме кролика

(250 мкг), обогащенной тромбоцитами, дают смеси полностью агрегировать в течение 90 с до использования;

б) стандартным испытанием на агрегирование тромбоцитов крови, включающим измерение ингибирования испытуемым соединением процесса агрегирования подкисленной лимонной кислотой человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, индуцированного субингибирования испытуемым соединением сжатия бронхов, индуцированного в модели морской свинки Концетта-Рос- слера путем внутривенного введения имитирующего ТХА2 соединения U 46619 в дозе 1,5 мкг/кг.

Соединение формулы На-- 5(Z)-7- (2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан- цис-5-ил)гептеновая кислота - проявило следующее свойство в указанных испытаниях:.

а)рА 6,28;

б)1C fo около 6,7 -10 -5 М;

в)уменьшение сжатия бронхов на 90% при дозе 5 мг/кг внутривенно.

Другие соединения формулы II показывают аналогичный или лучший уровень активности в испытании а) (рАа 5,0) и по меньшей мере в одном из испытаний б) и в), без каких-либо признаков явной токсичности при активных дозах в испытании в). Аналогично следующие предварительные группы кислот формулы Г показывают значительную активность в испытании а) (рА У/ 5,9) и пероральную, -активность при дозе 50 мг/кг (или много меньше) в испытании в) без каких-либо признаков явкой токсичности.

Подавление действий ТХА2 на сосудистую систему может быть продемонстрировано следующим образом.

Анестезируют самцов крыс (раса Альдерлей Парк) пентабарбиталом натрия и записывают давление крови в каротидной артерии. Имитирующий ТХА2 агент U 46619 вводят внутривенно через лремкую вену и определяют ве- личину ЕД So (п 3). Значение ЕД 50 для U 46619 составляет около 5 мкг/кг. Затем Е-ВОДЯТ испытуемое соединение или внутривенно через яремную вену, или перэрально через канюлю непосредственно в желудок и прослеживают реакцию животного в виде дозы соединения U 46619 через 5 мин после введения дозы испытуемого соединения, затем последовательно через каждые 10 мин до тех пор, пока гипертоническое действие U 46619 не перестанет блокироваться.

Б этом испытании левовращающая форма 5(г)-(2,2-днэтил-4-фенил 1,3- диоксан-иис-5-ил)гептеновой кислоту показ ал-а существенное уменьшение (более 30%) гипертонического деист -, вия имитатора ТХА2 - U 46619 - в течение 120 мин после перорального введения в дозе 50 мг/кг. Однако предпочтительные соединения формулы 1а показывают значительное понижение гипертонического действия U 46619, например, по меньшей мере в течение 60 мин после внутривенного введения в дозе 10 мг/кг или менее без какихлибо признаков явной токсичности при активной дозе. Примерами предлагаемых соединений, которые обнаруживают значительное понижение гипертонического действия U 46619 по меньшей мере в

5 течение 60 мин после перорального введения, являются соединения 1, 3, 4, 5, 8, 14, 16 (см. таблицу).

Как указано ранее, соединения „формулы 1а могут быть использованы

о для лечения или предупреждения заболеваний, теплокровных животных, для которых желательно подавить одно или более действий ТХА2. Соединение формулы 1а может назначаться для

5 этой цели перорально, peKTanbHos внутривенно, подкожно, внутримышечно или посредством ингаляции таким образом, чтобы задавалась доза в интервале 0,5-20 мг/кг веса тела до че0 тырех раз в день в зависимости от

состояния, веса и возраста пациента.

i

Соединения формулы II могут использоваться в виде Фармацевтических композиций, включающих соединение

5 формулы II или его соль вместе с разбавителем или носителем.

Соединения формулы 1а можно также использовать в качестве фармакологических средств при разработке и

0 стандартизации систем испытания для оценки действий ТХА2 на лабораторных, животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши. Соединения формулы II также могут при5 меняться вследствие их свойства подавлять ТХА2 для облегчения поддержания жизнеспособности крови и сосудов с кровью у теплокровных животных (или в органах животных), при осу0 ществлении искусственной циркуляции вне организма, например в процессе трансплантации конечностей или органов тела. При использовании для этих целей соединение Формулы 1а

g или физиологически приемлемая соль соединения обычно вводится таким образом, чтобы в крови установилась его постоянная концентрация, например 0,5 - 50 мг/л.

НОСНг СН,-CH CH Y CO OH

где Y - этилен, триметилен;

R - водород или С,-С -алкокси- группа,- отличающийся там, что производное эритро-4-гидрокси-3-гидр- оксиметил-4-фенилбутиральдегида |Ъбщей формулы II

Метил

Изопропил

Н

Этил

Этил

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с илидом формулы IV

л (Rd)3P - CHY COOM,

где Rd - фенил;

М - щелочной металл,

Y - имеет указанные значения, с последующим подкислением реакционной смеси с получением целевого про-( дукта.

твердое вещество, т.пл. 72-75°С

Соединение 4: твердое вещество, ° т.пл. 31-32°С

Соединение 5: масло, частный ЯМР: 1,05 (d, j 8 Гц, 6h, метилы)

Соединение 6: масло, частичный ЯМР: 0,7-1,2 (m, 6h. метилы)

6 2-Метил- Н фенил

Фенил

3-Фтор- Н фенил

Фенил

3-Хлор- Н сЬенил

Фенил

Н

Фенил

10 4-Фтор- Н фенил

Фенил

и

11 4-Хлор- Н

фенил

Фенил

« 12 4-Метокси- Н фенил

Фенил

13 3,4-Метил- Н дкокси- фенил

Фенил

масло, частичный ЯМР: 7,25-7,6 (т, 8 ароматческих h), 7,8-9,0 (m, 1 ароматических h

Соединение 9: масло, частичный ЯМР: 7,0-7,5 (т, 8 ароматических h), 7,7 (dd, I ароматический h)

Соединение 10: масло, частичный ЯМР: 6,8-7,4 (т, 9 ароматических h)

Соединение 1i: масло, частичный ЯМР: 7,0-7,6 (т, 99 ароматических Ь.)

Соединение 12: масло, частичный ЯМР: 7,25 (d, j - 8 ПО + + 7,35 (S) + (7,5 (d, j 3 Гц) всего из 9 ароматических h)

Соединение 13: масло, частичный ЯМР: 6,95-7,65 (т, 9 ароматических h)

Соединение 14: масло, частичный ЯМР: 7,2-7,7 (т, 9 ароматических h)

Соединение 15: масло, частичный ЯМР: 6,9 (d, 2 ароматических h), 7,35 (S, 5 ароматических h), 7,5 (d, 2 ароматических h)

Соединение 16: масло, частичный ЯМР: 7,2-7,4 (S, 5.ароматических h), 5,95 (S, метилен)

16 Гексаме- тилен )

Примечание. Ra + Kb взяты вместе.

j - константа спин-спинового взаимодейстг

вия (КССВ)

m - порядок спектра; d - двойная линия; h - размывная линия

1,4-2,5 (m, 17h), 3,7-4,2) 2h), ,5,1 (т, lh)

Соединение 19: масло, частичный ЯМР: 1,2-2,6 (m, 21h), 3,6-4,3 (ш, 2h), 5,1-5,5 (т, 3h)