Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами Советский патент 1990 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

о

где R,- Н или низ1иий алкил; алициклоалкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный С,-С -алкилом, или С j-Cj-алициклоалкил-С,-С -алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых антибиотиков, обладающих более высокой биологической допустимостью.

R

I

О

Получение целевых соединений ведут из соответствующего сложного эфира 7 -галогенацетш1ацетамидо-3 .1-(2-ди- метиламиноэтил)-1-Н-тетразол-5-ил цеф - -З-емЗ-4-карбоксилата и тиомочевины. Продукт вьщеляют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой. 4 табл.

сл

сх

сл

эо

ы

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных сложных эфиров цефалоспорина ф-лы @ где R 1 - H или низший алкил

R 2 - C 4 - C 12-алициклоалкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный C 1 - C 3-алкилом, или C 3 - C 6-алициклоалкил-C 1 - C 2-алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых антибиотиков, обладающих более высокой биологической допустимостью. Получение целевых соединений ведут из соответствующего сложного эфира 7β-галогенацетилацетамидо-3[[[1-(2-диметиламиноэтил)-1-Н-тетразол-5-ил]цеф]-3-ем]-4-карбоксилата и тиомочевины. Продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных сложных зфиров цефалоспорина или

их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине,

Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой биологической допустимостью.

Примеры, приведенные ниже, иллюст- 1рируют изобретение о

Сокращения, используемые в примера осуществления предлагаемого способа, имеет следукицие значения: с - синглет б - широкий, д - дублет, д.д.« - двойной дублет, т. - триплет: кв. - квар- тет; АВкв - АВ-квартет, м. - мульти- плет, квин - квинтет, TMS - тетраме- j тилсилан.

; Если нет специальных оговорок, I спектр ЯМР (ядерного магнитного ре- i зонанса) измеряется с помощью спектро I метра Х-100А (100 МГц. Varian Ascoci- Iates. США). .

: П р и м е р 1. Получение дигидро- хлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этил-7 р -С2-(2-аминотиазол-4-ил) ; ацетамидо -3-С С1-(2-диметиламино- этил)-1Н-тетразол-5-ил тио метил пеф- -З-ем-4-карбоксилата.

I а) К 120 мл раствора диметилформа- мида, содержащего 8,44 г дихлоргидра- та 7 и -амино-3- СС1(2-диметиламино- этил/-1Н-тетразол-5- илЗтио метилЗцеф- -З-ем-4-карбоновой кислоты добавляют 3,44 г ацетата калия, этот раствор охлаждают до 0°С. 10,0 г 1-йодэтил- циклогёксилкарбоната вводят по каплям в этот раствор при перемешивании, пос ле чего перемешивание продолжается при 0°С в течение 5 мин. Реакционную смесь вливают в смесь 120 мл хлористого метилена и 120 мл 0,1 н. НС1. . Водный слой отделяют и величину рН доводят до 6,0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. В раствор хлористого метилена вводят воду. рН этого водного раствора доводят до 2,0 посредством 4 н. НС1. Водный слой отделяют, оставшийся хлористый метилен удаляют из него в вакууме. Затем водный раствор лиофилизируют, в результате чего получают 5,44 г дихлор- гидрата 1 -(циклогексилоксикарбонилок- си)этил-7й-амино- С С1-(2-диметилами- ноэтил)-1Н-тетразол-5-Ш1 тио метил J цеф-3-ем-карбоксилатаа

ИК (Нуйол), см- : 1780, 1750, 1670,

б) К смеси 15 мл хлористого метилена добавляют 1,2 дигидрохлорида 1-(11Иклогексилоксикарбонилокси)этил- -7jZ -амино-3- СС D - ( 2-диметиламино- этил)-1Н-тетразол-5-ш1 цеф J-3-eMj-4- -карбоксилата, полученного, как описано в пункте а. Эту смесь перемешивают вместе с 0,30 г бикарбоната натрия „ Органический слой отделяют и высушивают над безводным хлористым кальцием, после чего растворитель удаляют путем отгонки в вакууме. Остаточный продукт растворяют в 15 мл хлористого метилена и охлаждают до 1-25°С о К этому раствору добавляют раствор 0,5 г 4-хлорацетсацетилхлорида в 2,0 мл хлористого метилена. Смесь . перемешивают при температуре от -20 до -15°С в течение 20 мин, и затем В; нее вводят 0,76 г .тиомочевины и 5 мл диаметилацетамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, В эту реакционную смесь вводят воду, водный слой отделяют, доводят его величину р:Н до 6,0 и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена смешивают с водой и его величину рН доводят до 1,5 посредст-п вом 2 н, НС1, Водный слой отделяют, и оставшийся хлористьш метилен отгоняют в вакууме. Затем этот водный раствор пропускают через хроматографичес- кую колонку, наполненную Diaion .: СНР-20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Япония), элюи- рование осуществляют 120 мл 0,01 н, НС1 и затем 20%-ным ацетонитрилом - 0,01 Но НС1, Элюат лиофилизируют, в результате чего получают 0,37 г белого порошка.

ИК (КВг), см-Ч 1780, 1750, 1680, 1620, 1540,

Спектр ЯМР (DMSO-d):1.,0-2,2

(10 Н, м., у); 1.52; 1,55 (ЗН,

д., J 6 Гц, 0-СНО-); 2,86 (6Н, с.,

(

СНз

Н(СНз)2); 3,66 (2Н, с., CHjCO); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц, ); 3,73 и 3,96 (2Н, АВкв, J 18 Гц, ), 4,29 и 4,56; 4,34 (2Н, АВкв, б.с,, J 13 Гц, 3-СН,); 4,2-4,9 (1Н, м..

0--); 4.

ч

82 (2Н, т., J 6 Гц,

); 5,t4, (ТН, каждый д..

51586518

J 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (1Н, каж- дьй д.д., J 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (lHj каждый кв., J 6 Гц, ОСНО); 9,27; 9,81 (1Н, ка.-щый д., J 8 Гц, CONH); 9,4 (б); 11,6 (б) „

Вычислено, %: С 40,30; Ц 5,39; N 15,66.

Ч7.Нз7«9 з 2НС1

Найдено, %: С 40,31; Н 5,32;

2HjO

10

N 15,82.

Пример 2-1 . Используя методику примера 1 получают дигидрохлорид 1щклогексилоксикарбонилоксиметил-7 - j 5 -С2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо - -3-ССС1-(2-диметиламиноэтил)-1Н, тет- разол-5-Ш1 тио5метилЗцеф-3-ем-4-кар- боксилата в виде бесцветного порошка

ИК (КВг), 1770, 1680, 1630, 20 1560, 1580.

Спектр ЯМР (DMSO-d), / : 1,0-2,0

(ЮН, м., -)) 2,84 (6Н, с., ;N(CH3)a); 3,64 (2Н, с., );3,65

(2Н, т., J 6 Гц, ); 3,72 и 3,92 (2Н, АВкв, Л 18 Гц, 2-Н); 4,26 и 4,50 (2Н, АВкв, J 13 Гц,

О 30

З-СН); 4,4-4,8 (1Н, м., )(Л );

н DMSO-d)(/ :1,0-2,2 (ЮН,

I

1,52; 1,55 (ЗН, каждый

н..Н).

д.

6 Гц,

-0-СН-О); 2,85 (6Н, с„, К((:нр); СИ

3,66 (2Н, с,, СН,СО); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц, С-СНр; 3,71 и 3,94 (2Н, каждый .АВкв, J 18 Гц, ; 4,26

и 4,56; 4,34 (2Н, каждый ,АВкв,, б.с., 3-CIU); 4,2-4,9 (1Н, м., О-Д /);

Н

4,82 (2Н, т., J 6 Гц, C-CH2N); 5,13; 5,18 (1Н, каждый д., J 5 Гц, 6Н); 5,70; 5,75 (1Н, каждый д.д., J 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (1Н, кавдый кв., J 6 Гц, -ОСНО); 9,27; 9,30 (1Н, д.,

J 8 Гц, CONH); 9,0-10,0 (б); 10,5- 12,0 (б).

Д 70 Г9Н т П р и м е р ы от 4-1 до 4-19. Соеч,/у U.H, т, J - 6 Гц, ); 5,15 динения, полученные таким же образом

1Н, Д., J 5 Гц, 6-Н); 5,71 (1Н т, т, «г,„«„с„ л

J 5 и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90

Д.Д. ,

(2Н, АВкв.. J 6 Гц, ); 6,65

(1Н, с., тиазол 5-Н); .9,24 (1Н, д.,

J 8 Гц, CONH); 9,3 (б), 11,4 (б). Вычислено, %: С 39,05; Н 5,29;

N 15,76.

t iiHjjNgO S - 2НС1 - 2,5 Найдено, %: С 39,02; Н 5,06; N 16,00.

П-р и м е р ы от 2г2 до 2г8. Соекак и в способе примера 1, приведены в табл. 2 вместе с их физико-химическими константами.

П р и м е р 5. Дигидрохлорид, ди40 гидрат 1-(циклогексилоксикарбонш10к- си) этил- 7/1- 2- (2-аминотиазол-4-ил) аце- тамидо -3- 1-(2-диметиламиноэтил)- -1Н-тетразол-5-ил тиоJмeтил цeф-3-eм- -4-карбоксилата (0,5 г), полученный

45 как описано в примере 1, подвергают разделению в хроматографической колондинения, полученные аналогично приме-ке, наполненной Diaion MCI®Gel СНР

- 20Р (75-150 мкм. Mitsubishi Chemical

с их физико-химическими константами.Industries, Ltd. Japan), элюирование

Примерз. Используя приведен- 50 колонки осуществляется 20%-ным ацето- ную методику примера 1 получают дигид- нитридом - 0,01 н. соляной кислотой рохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилок- Фракции элюата (780-900 мл) собирают ацета о/з ГП 7р °™ лиофилизируются, в результате чеацетамидо -3-1:еС1-(2-диметш1амино-го получается 190 мг бесцветного по«-п

этил-1Н-тетразол-Ь-Ш1 тио метил цеф- 55 рошка. Этот продукт является одним из.

диастерёоизомеров относительно асимметричного атома углерода в эфирном звене этого соединения, полученного как описано в примере 1.

-З-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

Вьикслено, %: С 38,57; Н 5,63; N 14,99.

НС1 . 4Н20

НаГодено, %: С 38,35; Н 5,33; N 14,95.

ИК (КВг), см- : 1780, 1750, 1680, 1620, 1540.

Спектр ЯМР (Varian КМ-390 (90 МГц),

DMSO-d)(/ :1,0-2,2 (ЮН,

I

1,52; 1,55 (ЗН, каждый

н..Н).

д.

6 Гц,

-0-СН-О); 2,85 (6Н, с„, К((:нр); СИ

3,66 (2Н, с,, СН,СО); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц, С-СНр; 3,71 и 3,94 (2Н, каждый .АВкв, J 18 Гц, ; 4,26

и 4,56; 4,34 (2Н, каждый ,АВкв,, б.с., 3-CIU); 4,2-4,9 (1Н, м., О-Д /);

Н

4,82 (2Н, т., J 6 Гц, C-CH2N); 5,13; 5,18 (1Н, каждый д., J 5 Гц, 6Н); 5,70; 5,75 (1Н, каждый д.д., J 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (1Н, кавдый кв., J 6 Гц, -ОСНО); 9,27; 9,30 (1Н, д.,

динения, полученные таким же образом

т, т, «г,„«„с„ л

как и в способе примера 1, приведены в табл. 2 вместе с их физико-химическими константами.

П р и м е р 5. Дигидрохлорид, ди40 гидрат 1-(циклогексилоксикарбонш10к- си) этил- 7/1- 2- (2-аминотиазол-4-ил) аце- тамидо -3- 1-(2-диметиламиноэтил)- -1Н-тетразол-5-ил тиоJмeтил цeф-3-eм- -4-карбоксилата (0,5 г), полученный

45 как описано в примере 1, подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Diaion MCI®Gel СНР

ofJ«+36,7 (с 0,215, Н,0). ИК (КВг), см : 1790, 1760, 1695, 1680, 1630, 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-dj), f: 0,9-2,1

(ЮН

, м., ,-( у ); 1,

55 (ЗН, д..

;

Гл

6 Гц, СНз). ; 2,83 (6Н, с., N(CH3)i); 3,62 .(2Н, с., CHACON); 3,64 (2Н, т., J 6 Гц, C-CH.N); 3,69 и 3,91 (2Н, АВкв. J 18 Гц, 2-Н); 4,27 и 4,53 (2Н, АВкв, J

13 Гц, 3-СН,); 4,0-5,0 (1Н, м., 1 Л 78 (2Н, т., J 6 Гц,

i н

;с-СНгЮ; 5,13 (1Н, д., J 5 Гц, 6-Н);

{5,71 (1Н, Д.Д., J 5 и 8 Гц, 7-Н); |6,65 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,90 (1Н, кв., J - 6 Гц, 09НО); 9,29 (1Н, д., |j 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б), I Вычислено,.%: С 39,41; Н 5,51; IN 15,32.

2НС1 -ЗНгО HaitaeHo, %: С 39,49; Н 5,60; |N 15,23.

Пример 6. 1000-1160 мл фракные выше методики получают 1-(3,3,5- -триметилциклогексилоксикарбонилок- си)-этил-7/ -С2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо J-3- СС О -(2-диметиламино- 10 этил)-1H-тeтpaзoл-5-илJтиoJмeтилJцeф- -З-ем-4-карбоксилат.

ИК (КВг), 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380.

Спектр ЯМР (Varian ЕМ 390 (90 МГц), 15 CDClj): 0,55-2,3 (16Н, м),: 1,56;

1,60 (ЗН, каждый, д., J 6 Гц); 2,26 (6Н, Со,); 2,76 (2Н, т., J 3,5 (2Н, Со,); 3,70 (2Н, мО; 4,13- 4,53 (ЗН, м.); 4,94; 4,96 (1Н, каждый

20 Д., J ,5 Гц); 5,33 (2Н, б.с.); 5,86 (1Н, м); 6,26 (1Н, с.); 6,95 (1Н, м); 7,98; 8,-05 (1Н, каждый д., J 9 Гц).

Вычислено, %: С 48,83; Н 5,87;

25 N 17,08.

Сз,

Найдено, %: С 48,71} Н 5,85; N 17,05.

Пример 8„ Используя методику ции элюата, полученной в хроматографи-30 примера 1 получают дигидрохлорид ческой колонке в примере 5, лиофили-1-(циклопентш1Оксикарбонилокси)про1зируют, в результате чего получаютпил-7-С2-(2 аминотиазол-4-ил)ацетами70 мг бесцветного порошка. Этот про-до 3- С 1-(2-диметиламиноэтил)-1Ндукт является диастереоизомерным двои- -тетразол-5-ил тио метилДцеф-3-ем-4- ником продукта примера 5.35 карбоксш ата в виде бесцветного ,9 (с 0,24, Н,,0).рошка.

ИК (КВг), 1780, 1760, 1680,ИК (КВг), см : 1780, 1760, 1680,

1620, 1530, 1380, 1320.

Спектр ЯМР (DMSO-d), f: 0,94 (ЗН, 40 т., J 7 Гц); 1,1-2,1 (ЮН, м.); 2,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н, с.); 3,65 (2Н, т., J 6 Гц); 3,73иЗ,92 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,26 и 4,52; 4,33 (2Н, АВкв, и б.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J 6 Гц); 5,02 (1Н, б); 5,15; 5,17 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждьй д.д., J 5 и

67 (1Н,

28 (1Н,

50 каждьм д., J 8 Гц). 4,78 (2Н, т., J 6 Гц, 5,16Вычислено, К: С 39,85; Н 5,45;

(1Н, До, J 5 Гц, 6-Н); 5,76 (1Н, 15,49.

C H-j.. 2НС1 2,5H40i

Найдено, %: С 39,68; Н 5,35;

55 :N 15,55.

t625, 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-d); сР; 0,9-2,1

(ЮН, м.,-О-/ Ь51 (ЗН, д.,

J 6 Гц, СНз); 2,82 (6Н, с.,К(СНз)) 3,63 (2Н, Со, ); 3,64 (2Н, т., J 6 Гц, ); 3,72 и 3,92 (2Н, АВкв, J 18 Гц, 2-Нг); 4,30 (2Н,

45

Iу-ч- 1 J, o .1П, каждьй д.д., J

б.с., 3-CHj); 4,2-5,0(1Н, м.-()-У Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,69 6,6

каждый т., J 5 Гц); 9,24; 9,:

д.д., J 5 и 8 Гц. 7-Н); 6,66 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,80 (1Н, кв., J

- 6 Гц, -0-СН-О); 9,22 (1Н, д., J 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б). Вычислено, %: С 39,41; Н 5,51: N 15,32.

Примеры от 9.-1 до 9-13. Соединения, полученные согласно способу, описанному вьше, приведены в табл. 3

.,- 2НС1 3H;iO

Навдено, %: С 39,42; Н 5,60; N 15,09.

Т1римвр7. Используя описанные выше методики получают 1-(3,3,5- -триметилциклогексилоксикарбонилок- си)-этил-7/ -С2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо J-3- СС О -(2-диметиламино- этил)-1H-тeтpaзoл-5-илJтиoJмeтилJцeф- -З-ем-4-карбоксилат.

ИК (КВг), 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380.

Спектр ЯМР (Varian ЕМ 390 (90 МГц), CDClj): 0,55-2,3 (16Н, м),: 1,56;

1,60 (ЗН, каждый, д., J 6 Гц); 2,26 (6Н, Со,); 2,76 (2Н, т., J 3,5 (2Н, Со,); 3,70 (2Н, мО; 4,13- 4,53 (ЗН, м.); 4,94; 4,96 (1Н, каждый

Примеры от 9.-1 до 9-13. Соединения, полученные согласно способу, описанному вьше, приведены в табл. 3

. Т586518 вместе с их физико-химическими константами.

Пример 1 приготовления рецептуры..

Дигидрохлорид 1-(циклогексилокси- карбонш10кси)этил-7/1- 2-(2-аминотиа- зол-4-шт) ацетамидо J--3- О - (2-диме- тиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил1тиоДме- тил}цеф-3-ем-4-карбоксш1ата (382,8 г- 250 г из расчета неэфирного соединения, т.е. соединения (II)), полученный в примере 1 равномерно перемешивают с 70,5 г оксипропилцеллкшозы.и 70,5 г карбоксиметилцеллкшозы, и смесь распределяют порциями по 261,9 мг (125мГ|5 из расчета неэфирного соединения) в капсулах обычным способом.

Пример 2 приготовления рецептуры. Дигидрохлорид 1-(циклогексилокси 0

10

Экспериментальный пример.

Соединения примеров 21 25 26 3, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12, 9.1,° 9..б и в качестве контрольного соединения 1-(этоксикарбонилокси)этил-7д- 2-(2- -аминотиазол-4-ил)-ацетамидо 3- ; 1 -(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5- -ил тиoJмeтил l;eф-3-eм-4-кapбoкcилaт (далее будет называться соединением А) вводят через рот в организм мышей каждое соединение в одну мышь, дозой 100 мг/кг (из расчета его неэфирной формы, т,е. соединения (II)). Через 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 ч после. ввода концентрация соединения (II) в кровяной плазме мышей измеряется чашечным методом (Сир method) с ис пользованием Proteus rairabilis в качIl Jlr Juиclмиeм rroceus rairfiDi 1 ч тз va -

«-- „с„ь,™.ае„„„ орг.™,;:,;::.

зап-4-ил)ацетамидо D-(2-диметил- аминоэтил)-1Н-тетразол-5-илЗтио ме- тил цеф-3-ем-4-карбоксш1ата (382,8 г; 250 F из расчёта неэфирного соединения, то есть соединения (II), получен-25 ный в примере 1 равномерно перемешивают с 70 г крахмала и .6 г оксипро- пилцеллншозы и смесь таблетируют обычным образом, в результате чего полу iivj Jijrv. . ,.y, l.t lljft- 1 rinui-J JO, tJlIp

чают y,4 МГ таблеток (125 мг из рас-зо деляемая по нижеследующей формуле чета неэфирного соединения).представлена в табл. 4.

Биологическая ,. АИС (ввод через рот) ,допустимость, ° АИС (подкожньш ввод)

В испытуемых дозах производные сложных эфиров цефалоспорина не проявляют признаков токсичности и относчитывают площадь, находящуюся под кривой концентрация плазмы - время от О до 2 ч (АИС).

Контрольное испытание

Осуществляют подкожньй ввод соединения (II), и рассчитывают АИС таким же образом, как описано вьш1е„

Биологическая допустимость, опресятся к категории малотоксичных соединений.

Таким образом, как видно из проведенных предварительных биологических испытаний, новые производные сложных эфиров цефалоспорина, получаемые

в соответствии с предлагаемым спосо- 35 бом, обладают более высокой биологической допустимостью, чем известные производные сложных эфиров цефалоспорина .

Формула изобретения

Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей форму40

лы

2 -fjL

N

CHsCONH

,-s

1

CH2CH2Nr

О

ОR

где к, - водород или низший алкил; «nwi,.

С,-С,-алициклоалкил, свобод- приемлемых ад- ньй и имоно-,ди-илитризаме-f Г Г кислотаьи, о т л иценный С,-С,-алкилом,илиС,-С,-. общей формулы - ««ение aлициклoaлкил-C,-C2-aлкшlJ i - рмулы

0

5

0

Экспериментальный пример.

Соединения примеров 21 25 26 3, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12, 9.1,° 9..б и в качестве контрольного соединения 1-(этоксикарбонилокси)этил-7д- 2-(2- -аминотиазол-4-ил)-ацетамидо 3- ; 1- -(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5- -ил тиoJмeтил l;eф-3-eм-4-кapбoкcилaт (далее будет называться соединением А) вводят через рот в организм мышей, каждое соединение в одну мышь, дозой 100 мг/кг (из расчета его неэфирной формы, т,е. соединения (II)). Через 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 ч после. ввода концентрация соединения (II) в кровяной плазме мышей измеряется чашечным методом (Сир method) с использованием Proteus rairabilis в каIl Jlr Juиclмиeм rroceus rairfiDi 1 ч тз va -

«-- „с„ь,™.ае„„„ орг.™,;:,;::.

«-- „с„ь,™.ае„„„ орг.™,;:,;::.

v. . ,.y, l.t lljft- 1 rinui-J JO, tJlIp

деляемая по нижеследующей формуле представлена в табл. 4.

считывают площадь, находящуюся под кривой концентрация плазмы - время от О до 2 ч (АИС).

Контрольное испытание

Осуществляют подкожньй ввод соединения (II), и рассчитывают АИС таким же образом, как описано вьш1е„

Биологическая допустимость, опрев соответствии с предлагаемым спосо- 35 бом, обладают более высокой биологической допустимостью, чем известные производные сложных эфиров цефалоспорина .

Формула изобретения

Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей форму40

лы

1

cH,-s

CH2CH2Nr

С-О-СН-OCOR

СНО

CHjCOCHjCONH

1586518

,-sA

CHsCHs-NcC JJ COOCH-OC-OR.

2

где J - галоген;

R. H R- имеют указанные значеI 1 2

Иия,

Ьодвергают взаимодействию с тиомочеН2 -ГГ Т)

- Д СН2СОКН

I Cl-l

CH2CH2N : 3 C-0-CH«-0-C-OR9

l2 II 00

ч:

2-2

(циклопентил)

2-3

(A) .

C ffHa NgOjS.a. 2HC1 . 2,

Рассчитано;

C%): С H N

38,22 5,13 16,04 Найдено,

(%) : С H H 38,19 5,26 16,31

(B)-

1760, 1680, 1620, 1530, 1370 .

(A)

1,8-2,1 (8H, M); 2,86 (6H, c.); 3,66 (2H, c.); 3,67 (2H, т., J - 6 Гц); 3,74 и 3,94 (2Н, АВкв, 4 J 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н, АВкв, J 13 Гц); 4,81 (2Н, т., J 6 Гц 5,06 (1Н, б.); 5,16 (1Н, д., J 5 Гц); 5,71 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц); 5,74 и. 5,90 (2Н, АВкв, J 6 Гц); 6,48 (1Н, с.); 9,28 (1Н, . д., J 8 Гц); 11,6 (б-.); 9,5 (б.)

(цнклогептил)

с,„н,л„,.,., .„с,, .,5„ 1;« (L; ;Гi:s L,: ГРассчитано, (%) :

Найдено U) : (В)

С н N 3,73 и 3,95 32Н, АВкв,

39,85 5,45 15,49--- 1 5 28 и 4,52 (2Н, АВкв, . J 13 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м.); 4,81

39 81 fifi ш АА - 6 Гц); 5,-16 (1Н, д., 39,81 5,66 15,66 J 5 Гц); 5,72 (1Н, д.д., j 5

и 8 Гц); 5,77 и 5,90 (2Н, АВкв

1780, 1760, 1680, 1620, j 1540, 1460, 1420, 1370 д.

6 Гц); 6,68 (1Н, с.); 8,28 (2Н, J 8 Гц); 9,3 (б.); 11,6 (б.)

12

.

2

R.

0

виной и вьщеляют целевой продукт в свободном внце или в виде его фармат цевтически приемлемой аддитивной соЛи с кислотой.

Таблица 1

CHoS

1,8-2,1 (8H, M); 2,86 (6H, c.); 3,66 (2H, c.); 3,67 (2H, т., J - 6 Гц); 3,74 и 3,94 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н, АВкв, J 13 Гц); 4,81 (2Н, т., J 6 Гц); 5,06 (1Н, б.); 5,16 (1Н, д., J 5 Гц); 5,71 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц); 5,74 и. 5,90 (2Н, АВкв, J 6 Гц); 6,48 (1Н, с.); 9,28 (1Н, д., J 8 Гц); 11,6 (б-.); 9,5 (б.)

Гц); 5,77 и 5,90 (2Н, АВкв

6 Гц); 6,68 (1Н, с.); 8,28 (2Н, J 8 Гц); 9,3 (б.); 11,6 (б.)

2-4

(А)

,i07S..,.2HCl . 2, Рассчитано,

(.,) .С Н N

40,63 5,60 25,23 Найдено,

W : 40,61 5,65 15,22 (В)

1760, 1680, 1620, 1530 1450, 1380

-5

6

(А)

C,2H/|7N907Sj,. 2НС1 . ЗНгО (цнклододецил) Рассчитано,

/а /

ИN

43,06 6,2114,12

43,06 6,14 14,26

Найдено, (%) : (В)

1760, 1690, 1625, 1540, , .1470, 1450, 1380

(А)

CboHHNsO Sj. 2НС1 2,

Рассчитано,

(%): С Н N

42,10 5,89 14,78 Найдено,

(%):42,02 6,04 14,71

(В)„

1780, 1760, 1680, 1630, 1560, 1460, 1420, 1375

(А)

-CHjCjoH, NgOyS-a- 2НС1 2,5U,p Рассчитано,

(%); С Н N

.. А2,20 5,67 14,61

орнил)Найдено,

(%) :42,00 5,42 14,83

(В)

1780,1680, 1630, 1540,

.1460,1420, 1380, 1310

-8 .- (А)

CsoHb9Ng07S2, 2НС1. 2li20 Рассчитано,

(%): .СН. М

42,75 5,38 14,96 (адамантил) Найдено,

(%) : 42,47 5,38 15,00 (В)

1770,1680, 1630, 1540,

1455,1420, 1370, 1345

Продолжение табл.1

3

2

2

6

1,1-2,1 (14Н, N,.); 2,84 (6Н, с.);

J 18 Гц); 4,27 и 4,51 (2Н, АВкв,

J 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J 6-Гц

4,5-5,0 (1Н, м,); 5,15 (1Н, д.,

-I 5 Гц); 5,71 (1Н, Д.Д., j

5 и 8 Гц); 5,76 и 5,91 (2Н, АВкв

J 6 Гц); 9.,22 (1Н, д., J 8 Гц)

9,3 (б.); 11,5 (б.)

0,8-2,0 (22Н, м.); 2,84 (6Н, с.);

6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВкв, J - 18 Гц); 4,28 и 4,51 (2Н, АВкв, J 13 Гц); 4,80 (2П, т., J 6 Гц); 5,71 (ГН, д.д., J 5 и 8 Гц); 5,16 (1Н, д., .1 5 Гц); 4,5-5,0 (Ш, м. 5,76 и 5,90 (2Н, АВкв, J 6 Гц) 6,84 (1Н, с.); 9,25 (1Н, д., J 8 Гц); 9,30 (б.); 11,5 (б.).

0,75 (ЗН, д., J 6 Гц); 0,87 (6Н, Д-. , J 6 Гц); . О,..6-2, 2 (8Н. м.): 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,65 (2Н, т., J 6 Гц); 3,73 и 3,94 (21, АВкв, J 18 Гц) 4,0-5,0 (1Н, м.); 4,27 и 4,51 (2Н АВкв, J 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J - 6 Гц); 5,16 (1Н, д., J 5 Гц); 5,.73 (1Н, д.д., J . 5 и 8 Гц); 5,78 и 5,91 (2Н, АВкв, J 6 Гц); 6,64 (1Н, с.); 9,24 (1Н, д., J 8 Гц); 9.3 (б.); 11,5 (б.)

0,83; 0,83; 0,88 (9Н, каждый с.); 0,6-2,6 (7Н, м.); 2,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц); 3,74 и 3,95 (2Н, АВкв,;. Л 18 Гц); 4,29и 4,52 (2Н,АВкв, J 13 Гц); .4,4-5,0 (1Н, м.); 4,80 (2Н, т., J 6.Гц); 5,16 (1Н, д., J 5 Гц),: 5,72 (1Н, д.д., J 5 и 6 Гц); 5,78 и 5,-92 (2Н, АВкв, J 6 Гц); 6,66 (1Н, с.);,9,26- (1Н, .д., J 8 Гц); 9,3 (б.): 11,5 (б.)

1,1-2,6 (14Н, м.); 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,64 (.2Н, т., J 6.Гц); 3,71 и 3,93 (2И, АВкв, J 18 Гц); 4,27 и 4,50 (2Н, АВкв, J 13 Гц); 4,79 (2Н, т., J 6 Гц); 5,15 (1Н, д„, J 5 Гц); 4,4-5,0 (1Н м.,); 5,64 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц); 5,77 и 5,91 (2Н, АВкв, J 6 Гц); 6,66 (1Н, с.); 9,24 (1Н, д., J 8 Гц); 9,3 (б.); 11,5 (б.)

CH2CONH -р-Г

О

-о

(циклобутил)

Найдено, (.У :

(В)

1780,

з. з; ,з ,г.с. :jj;vL ,5:r;™v;.; -:

и 11 Pit л 1 t ,

38,16 5,09 16

Cj5 33f 9 7-S-2HCl 2,5HjO Рассчитано, (К) :

1760, 1680, 1625

1525, 1440, 1380

13 Гц); 4,6-5,1 (1Н,,м.);4,30 (2Н, т .08 J - 6 Гц); 5,13; 5,16 (1Н, каждый .д

J 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н,- каждый д.д., . J « 5 и 8 Гц),: 6,67 (1Н, с); 6,78, 6,87

UH, каждый KB, J 6 Гц); 9,24, 9,28

/1-2

:

(цнклопеитил)

Рассчитано, («)

Найдено, (X) : (В)

2,5НгО

1,1-2,2 (8Н, м.); 1,51; 1,56 (ЗН, каждый Д-, J - 5 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, С Н N лп - 6 Гц); 3,72 и 3,93

з.:о5 ,5V,6 а .: ,

е.95.5,32-15,82 .tll и; 5;Й 5,76 (1Н, каждый д,д., J . 5 и 8 Гц); 6,66

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1440, 1380, 1360

Ш- -- г,«, , « - U I д/, о,о . с.); 6,80; 6,89 (1Н, каждый кв,. J 5 Гц); 9,24; 9,27 (1Н, каждый, д., J .

3

4

(циклогептнл)

-CHj(циклопро- пилметнл)

(А)

C gHjgNg -j- 2НС1 211,0 Рассчитано,

(7.) :СН N

- 41,07 5,54 15,40 Найдено,

.(%) :40,95 5,54 15,28

(В)

1780, 1750, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380 . (А)

,. 2ПС1 . 2,5HjO Рассчитано,

(X) : С .Н N

39,11 4,99 16,42 НаГщеко,

(X) :38.99 5,09 16,27

(В) ..

1780, 1760, 1690, 1630; 1540, 1450, 1390

-СН2-

(циклопеп- .. тилмепш)

(Л)

,. 2НС1 2HjO

Рассчитано,

Х) :С Н N

40,30 5,39 15,66 Найдено,

(г) : . 40,06 5,08 15,39 (В)

1780 sh, 1760, 1680, 1625, 1540, 1450, 1395

т л 6 л II ц .1 2

СНсн.снж

Z

0-СН-О-С

сн.

OR

.с. :jj;vL ,5:r;™v;.; -:

и 11 Pit л 1 t ,

13 Гц); 4,6-5,1 (1Н,,м.);4,30 (2Н, т .08 J - 6 Гц); 5,13; 5,16 (1Н, каждый .д

J 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н,- каждый д.д., . J « 5 и 8 Гц),: 6,67 (1Н, с); 6,78, 6,87

UH, каждый KB, J 6 Гц); 9,24, 9,28

(JH, каждый д., J - 8 Гц): 9.3 (б.Ь

.tll и; 5;Й 5,76 (1Н, каждый д,д., J . 5 и 8 Гц); 6,66

Ш- -- г,«, , « - U I д/, о,о . с.); 6,80; 6,89 (1Н, каждый кв,. J 5 Гц); 9,24; 9,27 (1Н, каждый, д., J .

-8 Гц),: 9.4 (в.); 11,6 (6.).

1,0-2,2(15Н, м.); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с.); 3,65 (211, т., J 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, ЛВкв, J - 18 Гц); 4,26 и 4,55; 4,33 (2Н, каждый АВкв и 6.с., J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J 6 Гц); 4,5-4,9 (1Н,м.); 5,10; 5,17 (1Н, каждый д., J « 5 Гц); 5,71; 5,76 (1И, каждый д,д., J 5 и 8 Гц); 6,66 (111, с.); 6,80; 6,89 (111, кажцый кв, J - 5 Гц); 9,24; 9,28 (1Н, д., J - 8 Гц); 9,4 (6.); 11,6 (б.).

0,1-0,7 (4Н, Н.); 0,8-1,5 (1Н,м.); 1,53- 1,57 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3,66 (Н, с.); 3,66 (2Н, т., J - 6 Гц); 3,73 и 3,93 (2Н, АВкв, J - 18 Гц); 3,60; 4,00 (2Н, каждый д., J - 7 Гц); 4,28 и 4,57; 4,34 (2Н,..каждый АВкв и в.с., J - - 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J - 6 Гц); 5,14; 5,17 (1Н, каждый, д., J 5 Гц);;5,72; 5,76 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,81; 6,90 (1Н, кв, J - 6 Гц); 9,24; 9,26 (1Н, каждый д., J - 8 Гц); 9,3 (в.); 11,5 (в.)

0,9-1,9 (8Н, Н.); ),53; 1,57 (ЗН, каждый Д., J - 6 Гц); 1,9-2,2 (1Н, н.); 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,64 (2Н, т., J - 6 Гц) 3,72 и 3,92 (2Н, АВкв, J - 18 Гц); 3,01; 3,04 (2Н, каждый д., J - 7 Гц); 4,28 и 4,54 4,34 (2Н, каждый ЛВкв и 6.с., J 13 Гц); 4,80 С2Н, т., J - 6 Гц); 5,14; 5,16 (14, кажцый д., J - 5 Гц); 5,72; 5,76 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с.); 6,81; 6,90 (1Н, каждый кв., J 6 Гц); 9,22; 9.26 (1Н. каждый,д., J - 8 Гц); 9,3 (б.); 11,5 (б.)

4-6

-СН2-О

(циклогек- .силметнл)

(А)

С„ HjjNjO S 2ИС1 2Hjp Рассчитано, (%):

0,6-2,0 (ПН, M.)i 1,52; 1,56 (ЗН, каждый д., J 5 Гц); 2,84 (6Н, c.)j 3,64 (2Н, с.); 3,66 (, т., J - 6 Гц); 3,73 и 3,94 (2Н, N АВкя, J - 18 Гц); 3,94; 3,9 (2Н, 1саад1Л, , 15,4С д., J - 6 Гц); 4,27 и 4,55; 4,34 (2Н,. каж-

дый ЛВкв и О.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н, т., 41,03 5,38 15,40 J « 6 Гц); 5,14; 5,16 (1Н, каждый д., J - - 5 Гц); 5,71; 5,75 1Н, каждый д.д.

С Н 41,075,54 Найдено, (%) i (В)

1780, 1760, 1680, 1625, 1540, 1450, 1390, 1360

- - , - 111, каждый д. д. , J

- 5 м 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,80; 6,90 (1Н, каждый кв., J - 5 Гц); 9,25; 9,29 (1Н, каждьт д., J 8 Гц); 11,6 (В.); 9,4 (В.)

4-7

-CHjCHj- 2)

(2-цикло- гексилэтил)

4-8

ч

(4-метилци- клогексил)

сн.

4-9

,

(3-метилцикло- гексил)

(А)

С„Н,К50,5з- 2НС1 2, Рассчитано, (2) :

- 5 м 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,80; 6,90 (1Н каждый кв., J - 5 Гц); 9,25; 9,29 (1Н, каждьт д., J 8 Гц); 11,6 (В.); 9,4 (В.)

0,6-1,9 (12Н, м.); 1,52; 1,56 (ЗН, каждый д., J 5.Гц); 2-,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н,с.); 3,66 (2Н, 6. J - 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н,

18 Гц); 4,0-4,3 (2Н, н.); 4,28 и

СН N АВкв, J - 18 Гц); 4,0-4,3 (2Н, н.); 4,2

41,51 5,76 15,24 5,17 (1Н, J 5 Гц, д..); 5,70; 5,77 (H, каждый д.д., J 5 н 8 Гц); 6,66 (1Н,

fftn . С on. L on ftu .лт с , ():

fn

1780, 1760, 1680, 1630, c.); 6,80; 6,90 (1H, каждый KB , J - 5 Гц); T5UO, 1450, 1400, 1360 5,24; 5,27 (IH, каждый д., J - 8 Гц); 9,3 (б.); 11,-5 (в.)

40,30 5,66 15,1)

(A) . .

,Кз07 Вз-2НСг Рассчитано,

(Z) :СНЫ

40,14 5,66 15,06 Навдено,

(%) : (В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380

(А)

3- Рассчитано,

(г):С Н N

40,19 5,66 15,06 HailaeHo,

(В)

т

40,41 5,69 15,25

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380

9,88 (ЗН, т.); 0,6-2-,2 (9Н, н.); 1,51; 1,54 (ЗН каждый д., J . 6 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3.64 (2Н. с.); 3,65 (2Н, т., J -6 Гц)- 3,72 н 3,91 (2Н, ЛВкв, J .18 Гц); 4,0-5,0 ОН, м.); 4,26 „4,53; 4,33 (2Н, каждьй IBKB и б.с., J . 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J 6 Гц) 5,13; 5 16..(111, каждьй д. , J - 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н, каадый д.л.., J - 5 и 8 Гц) ; 6,66

0,91 (JH, д., J - 6 Гц); 1,51; 1,56 (1Н, д., J 6 Гц); 0,6-2,2 (9Н, н.);. 2,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J - 6 Гц), 3 73 3,93 (2Н, АВкв, J Гц); 4,0-5,0 (111, н.) 4,27 н 4,55; 3,33 (2Н, каждьй ДВкв н б.с J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J . 6 Гц); 5,1з| 5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с 6,81; 6,89 (1Н, каждый кв., J 6 Гц); 9,23; 9,26 (1Н, каждый д., J 8 Гц); 9,3 (б.); 11,5 (б.)

10

Ъ

( 2-метилцикло- гексил)

(А)

3

2НС1

ЗН-0

Рассчитано,

(Z) :С Н N

40,19 5,66 15,06 Найдено,

(X) : 40,25 5,56 15,03

(В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380

11

-ъ

(цис)-2-метнл- циклогексил

(А)

Cj, H,,NjO,Sj. 2Hci 3HjO

Рассчитано,

(« :Сн N

40,63 5,60 15,23 Найдено,

(Z) (В)

1785,

50,81 6,52 15,49 1760, 1680, 1630

1540, 1450, 1385

Продолжение тавл 2

i;

дый ЛВкв и О.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J « 6 Гц); 5,14; 5,16 (1Н, каждый д., J - - 5 Гц); 5,71; 5,75 1Н, каждый д.д.

- - , - 111, каждый д. д. , J

- 5 м 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,80; 6,90 (1Н, каждый кв., J - 5 Гц); 9,25; 9,29 (1Н, каждьт д., J 8 Гц); 11,6 (В.); 9,4 (В.)

0,6-1,9 (12Н, м.); 1,52; 1,56 (ЗН, каждый д., J 5.Гц); 2-,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н,с.); 3,66 (2Н, 6. J - 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н,

18 Гц); 4,0-4,3 (2Н, н.); 4,28 и

АВкв, J - 18 Гц); 4,0-4,3 (2Н, н.); 4,2

4,56; 4,33 (2Н, кажд ый АВкв ii 6.с., J - 13 Гц); 5,80 (2Н, т. J - 6 Гц); 5,14;

9,88 (ЗН, т.); 0,6-2-,2 (9Н, н.); 1,51; 1,54 (ЗН каждый д., J . 6 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3.64 (2Н. с.); 3,65 (2Н, т., J -6 Гц)- 3,72 н 3,91 (2Н, ЛВкв, J .18 Гц); 4,0-5,0 ОН, м.); 4,26 „4,53; 4,33 (2Н, каждьй IBKB и б.с., J . 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J 6 Гц) 5,13; 5 16..(111, каждьй д. , J - 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н, каадый д.л.., J - 5 и 8 Гц) ; 6,66

0,91 (JH, д., J - 6 Гц); 1,51; 1,56 (1Н, д., J 6 Гц); 0,6-2,2 (9Н, н.);. 2,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J - 6 Гц), 3 73 н 3,93 (2Н, АВкв, J Гц); 4,0-5,0 (111, н.); 4,27 н 4,55; 3,33 (2Н, каждьй ДВкв н б.с J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J . 6 Гц); 5,1з| 5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с 6,81; 6,89 (1Н, каждый кв., J 6 Гц); 9,23; 9,26 (1Н, каждый д., J 8 Гц); 9,3 (б.); 11,5 (б.)

)i

0,86; 0,89 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц); 0,7-2,2 (9Н, м.); 1,32; 1,56 (ЗН, каждый д., J - 6 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3,65 (2H,c.)i 3,65 (2Н, т., J 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВкв, J - 18 Гц); 4,27 и 4,55; 4,33 (2Н, каждый АВкв н в,с., J - 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J 6 Гц); 4,0-5,0 (1Н, м.); 5,13; 5,16 (1Н, каждый д.д., J -5 Гц); 5,69; 5,75 (1Н, каждый д.д., J - 5

и 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,81; 6,91 (1Н, каждый кв., J - 6 Гц); 9,23; 9,26 (1Н, каждый д., J 8 Гц); 9,3 (в.); 11,5 (б.)

° «) с )- з ft 0« «f « J 6 Гц); 2,84 (6Н. с.), 3,65 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J - 6 Гц)I

он «- J- 8 Гц); 4,26 „4 54; 4,33 (2Н, каждый АВкв и 6.с., J - 13 Гц)- 4 5,0 (,Н „.); 4,80 (2Н, т., -6Гц); sint S,15 (IH, каждый д., J - 5 Гц); 5,69; 5,73 (1Н каждый д.д., .J 5 н 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,80; 6,89 (1Н, каждый кв., J - 6 Гц)- 9 24 (1Н, каждый д., J 8 ПО; 9,3 (6.); 11,б (б.)

4-U

4-15

{экзо)-2- норборнпл

(iJieiiy.KnJ

Рассчитлно, (%) :

2МС1

С

2,51150 НN

0,8-2,5 (ЮН, „.); ,,51; 1,35 (ЗН, кавдьйд., J 6 Гц); 2,84 (6Н, с.); Э,6А (2Н, с.); 3,64 (21 т J 6 Гц); 3,78 и 3,92 (2Н, АВкв, J 16 Гц); 4,26 и 4,54 (2Н АВкв J 1Ч r,,V

40,78 5,37 15,27 4,2-4,8 (.Н, м.); ;,, . 6 „)5.03; 5,06 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,73; 5,76 (1Н, каждый Д.Д., J 5 и 8 Гц); 6,64 (1Н. с.); 6.80; 6,89,(1Н, каждьй кв., J б Гц); 9,20; 9,24 (1Н каядый д., J 8 Гц); 9,3 (6.); 11,5 (б )

40,87 5,13-15,13

Найлено, (%) ;

fB)

1785,1760, 1690, 1630, 1530, 1455, 1380, 1315

(А)

Cj.H NjfljS,- 2НС1 -2, Рассчитано,

С ) :СН N

0,80 (ЗП, с.); 1,08 (6Н, с.); 0,8-2,0 (7Н, м.); 1,55; 1,59 (ЗН, каждый д., J 6 Гц); 2,84 (6Н. с); 3,64 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J - 6 Гц): 3 73 «3,92 (2Н, АВкв, J. 18Гц); 4)22 С1Н, .);

СИ,

о / о

/

4-16СИ

«,90 5,81 14,53 4,28 „ 4,57 (2Н: АВкв. i V - 13 Гц); 4,80 (2Н,

,7 7, с , л , 5- ( каждый д., J 5 Гц)42,71 5,62 14,59 5,68; 5,73 (IH, каждый д.д., J , 5 „8 Гц); (1Н, с.); 6,83; 6,88 (1Н, каждый кв., J - 6 Гц) 9,24; 9,28 (1Н, каждый д., j: 8 Гц)- 9,3 (С.); 11,5(6,)

НаГшено,

(7.). : (В)

17ЛО, 1760, 1690, 1630,

1540, 1450, 1380 (Л)

Сз, H,5N5(i,S3 2i;(;i - 2, Рассчитано,

(%)

НаГиено, (%) :

(В)

Н

0,70 0,78 (ЗН, каждый д., J . 6 Гц); 0,89 (6Н,

л г , п (ЗН, каждый д, J ,

2Н с 5 3 бб оГ- « 3,66

-.«06,0214,49 и:лв:;,Y |ffJ; :,

-----:.,i-;dr

с:

43,02

N

4-17

1785, 1760, 1540, 1450,

(А)

Cj,H,,N,0,S, Рассчлта но (W :

1690, 1630, 1380

С

2Н-0

Н

N

4-18I

С2,6-диметил- lUiKjioreKcttJi)

СИ,

/

Ъ

t1-цнклогек- снлэтил)

-J - 5 Гц); 5,71; 5,74 (1Н, каждый д.д., j .

fi ); 6.80; 6,86 (1Н, каждый кв., J - 6 Гц); 9,22; 9,28

(1Н, каждый д., J - 8 Гц); 9,3 (в.); 11,4 (б.)

58 пи « - - Гц); 0,6-2,2 (8Н, „.); ,,54. 1,58 СЗИ, каяадый д., J . 6 Гц)- 2 fii ff.u

.«.....|н а: : :; й1 йШ H : -:yi;iH or.rv

;..

t,20 (ЗН, д., J 6 Гц); 1,52; 1.33 (ЗН. каждый д., J 6 Гц); 2,84 (6Н. с.); 3.64 (2Н, с.); 3,64 (2Н. т.. J . 6 Гц); 3.72 и 3.92 (2Н. АВкв, N J - 18 Гц); 4.26 и 4.54; 4.38 (2Н. каждьй АВкв 15,14 и B.C., J « 13 Гц); 4.0-4.9 (1Н. м.); 4.79 (2Н

.,,...3 .«:; f.,;,s:;;;i:;sii; ;;;:; Tr:;-:;;

8 Гц); 6.65 (1Н. с.); 6,81; 6.89 (1Н, каждьй

о « Д-. J- 8 Гц); 9,3 (б.с.); 11.5 (в.с.)

НлГщено, (%) :

(В)

1785, 1760, 1690,. 1630 1540, 1450, 1385

(А)

,. 2ЯС1 . 2Н,0

Рассчитало,

,т:СН

41,82 5,69 Hafuieiio.

т :

(В)

1785, 1760, 1690, 1630, 1540, 1455, 1380

0,80 (ЗП, с.); 1,08 (6Н, с.); 0,8-2,0 (7Н, м.); 1,55; 1,59 (ЗН, каждый д., J 6 Гц); 2,84 (6Н. с); 3,64 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J - 6 Гц): 3 73 «3,92 (2Н, АВкв, J. 18Гц); 4)22 С1Н, .);

4,28 „ 4,57 (2Н: АВкв. i V - 13 Гц); 4,80 (2Н,

Н

N

....

4-19

СНзСНз

(2-этилцикло- гекс(1л)

(А),(iiSj.2HCl Z.

4 TV 3 г

Рассчитано. (X) :

Найдено,

«) .- (В) ,

1780, 1760

Н

N

0,85 (ЗК т J . 6 Гц); ,,52; изб рн. .. -, : ° « .2 (ПН. м.); 2.85 (6Н7 с.); 3.65 (2Н, с.); 3.65 (2Н. т,, J - 6 Гц) 3.72HJ.92 (2Н, АВкв, J- 18 Гц); 4.28 к б,

-во. ,«5. a, o.J. -:iv 5tV--; i ;J

:±:... - -« -« - ceo; п; (

Плечо пика..

H,N

CHoCONH

9Сцнклогексил)

-2-CH

(цяклогептил)

-3

-C,H..

-Ito Странс)-2-метил- цнклогексил

-t:.f -cH,j-

(циклогексил- метнл)

C,,H,,N,(),Sj.2li(;i . MO Рассчитано

т с н к

40,19 5,66 15,06 НаЯлемо,

(Z) : 40,11 5,24 15,11 (8)

1780, 1755, 1680, 1625

1530, U45, 1380 (А)

u(i ,0,S,. 2ИС1. Рассчитано,

(I) :С- ИN

41,82 5,69 15.14 НаЯдено,

(X)-: 41,66 5.38 15,26

1780, 1755, 1680, 1625, 1540, 1460, 1390 (А)

, Л-5- С1 2,5Н,0 Рассчитано,

W с и N

41,38 5,75 14,97 Найдено.

т :41,52 5.57 14,97

(В)

1780,1755. 1680, 1625

(А)

2НС1 -2,51110 Рассчитано,

«) :СН N

41;38 5.75 14,97 Найдено,

(J) ; 41,46 5,76 15,30 (В)

Продолжение табл.2

.

Н

N

0,85 (ЗК т J . 6 Гц); ,,52; изб рн. .. -, : ° « .2 (ПН. м.); 2.85 (6Н7 с.); 3.65 (2Н, с.); 3.65 (2Н. т,, J - 6 Гц) 3.72HJ.92 (2Н, АВкв, J- 18 Гц); 4.28 к б,

.5 ,Л; : ru : Lnr Л n/;-V 3.u.):i;,.

Т влиаа Э

CHjCH N

CH-O-C-ORo

III

Ri0

/

CH CH.

0,94 (ЗН, т., J . 7 Гц): 1,0-2,1 (12, н) 2,В5 (611, с.), 3,64 (2И, с.); 3,63 (2Н т., J 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВк., J - 18 Гц); 4,25 н 4,51; 4,31 (2Н, «ждыИ АВкв и б.с., J - 13 Гц); 4,57 (111 в ) 4,.78 (2Н, т., J . 6 Гц); 5,12; 5,16 (IH кавдый л., J - 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,65 {1Н. с,); 6,69; 6,76 (1Н, коадыЛ, т., J . 5 Гц) 9,21; 9,25 (Ш, каадьт д., J - 8 Гц) 0,95 (R, т., J - 7 Гц); 1,5-2,2 (I4H, н.)1 2.85 (611, с.); 3,65 (2Н, с.); 3,64 2Н т., J - 6 Гц); 3,73 н 3,93 (2Н. АВкв J18 Гц); 4,27 н 4,53; 4,33 (2Н, кавдыЛ ABicB н О.с. .J 13 Гц); 4,80 (2Н т

J 6 Гц); 4,6-5,0 (Н., 0.); 5,14; 5 t7 (1Н, каадьй д., J - 5 Гц); 5,72; 5 77 (1Н кажлыЯ К.Д., J 5 н 8, Гц); 6.66 (1Н, с ) 6,69,: 6,77 (1Н, кажльй т.. J - 5 Гц) 9,24; 9-,27 (1Н, д., J . 8 Гц) 0,89 СЗН, д., J . 6 Гц); 0,94 (ЗН, т. J-7 Гц); 1,0-2,1 .(ПИ, м.); 2,84 (6Н, с ) 3,64 (2Н, с,); 3,64 (2Н, т. J - 6 Гд); 3,72 и 3,90 (2Н, АВкв, J - 18 Гц); 4 28

н 4,52; 4,32 (2Н, каждый АВкв и в.с.. J- В Гц), 4.2-4,9 (Н, в.); 4,79 (2Н. т J 6 Гц)- 5,14; 5,16 (1Н, каждый д. J - 5 Гц); 5,72; 5,76 (1Н. каждый д.д J - 5 н 8 Гц); 6,66 (IH, с.); 6,69,6.78 (IH, каадый т.. J - 5 Гц); 9,22; 9.26 (IH катоый д.. J - 8 Гц)

0.95 (ЗН. т., J . 7 Гд); 0,9-2,1 (I3H.M.); 2.85 (6Н. с.),- 3,64 (2Н, с.); 3,65 (2Н. т., J - 6 Гц); 3,74 и 3,94 (2Н, АВкв. J.

18 Гц); 3,94; 3,97 (2Н, каждый д J .

6 Гц); 4.26 н 4,52; 4,33 (2Н, каждый АВкв и в.с., J - 13 Гц) 4,80 (2Н. т., J.

6 Гц); 5,14; 5,16 (1Н, каждый д. J.

5 Гц); 5.73; 5,77 (1Н, каждый д.д.,

J 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,69; 6,77 (1Н. каждый т., J 5 Гц); 9,24; 9,27 (1Н. каждый д., J 8 Гц)

23

158651824

Продолжение табл. 3

Т

9-5 ,)jCH, -(

(цикл опентнл)

9-6 -(cHjl.cH,

(циклогекснл)

9-7 -ССН,)/.Н ,

(щ кпогептил)

9-8 -(СИ,

|,),си, HI.Q

(травс)-2-ме- тилц1 клогек- сил

(А)

C,,H,,N,U,S Рассчитано,

(I)

.2ИС1 -1,

К

N

0,91; 0,83 рн, каждый т., J 6 Гц); 1 0-2,1 С12Н.-м.); 2,В4 (6Н, c.)i3,64 (211 с.); 3,66 (2Н, т., J -6 Гц); 3,72 „ ., и 3,90 (2Н, АВкв, J. - 18 Гц); 4,27 я 4,52;

41 53 5 48 15,5 4,32 (2Н, каждый ЛВкв и О.С., J- 13 Гц);

. (.во (2Н, т., J - 6 Гц); 5,02 С1Н, в.);

41 44 5 55 15,62 5,13; 5,16 (1Н, катоый д., J - 5 Гц); 5 71; 5,76 (1Н, каждый д.д., J - 5 и

В Гц); 6,65 (1Н, с.); 6,73; 6.81 (1Н, га.лый т., J - 5 Гц); 9.22; 9,25 (1Н, кажльД. д., J 8 Гц) О 92- 0,94 (311, каждый т., J - 6 Гц); Г,0-2,1 С14Н, м.); 2,85 (6Н, c.)i 3,64 (2Н, с.); 3,66- С2Н, т., J - 6 Гц); 3,73 и 3,93 (2Н, АВхв, J 18 Гц); 4,27 и

il 18 ; 75 14 97 и 4,53; 4,33 (2Н, каждый АВкв и B.C., J . 13 Гц); 4,66 {111, S); 4,80 (2Н, т.,

J - 6 Гц); 5,14; 5,17 (1Н, каждый д.,

/и 04 5,53 14,96 J - 5 Гц); 5,72; 5,76 (111, кажпнй д.д., J . 5 и 8 Гц); 6,68 (1К, с.); 6,76; 6,83 (1Н, каждый т., J 5 Гц); 9,24; 9,28 (III, хаждьй д. J - 8 Гц)

091; 0,92 (311, кажднй т., J 6 Гц);

10-2,2 (1611, нЛ; 2,84 (6Н, с.);, 3,64 (211, с.); 3,64 (2Н, т., J - 6 Гц); 3,71 н 3,91 (211, АВкв, J 8 Гц); 4,27 и

i 51- 4 32 (211, каждый ЛВкв и 8.c.,-J- . l3 Гц); 4,0-5,0 (111, 0.); 4,go (2Н, J . 6 Гц); 5,12; 5,15 (1Н, каждый д J - 5 Гц); 5,71; 5,75 (111, каждый Д.Д., J - 5 и-8 ПО; 6,67 (111, с.); 6,73; 6,81 (1Н, каждыЛ т., J 5 Гц); 9 21; 9,25 (1Н, каждый д., J 8 Гц) 0,87 (ЗН, д., J 6 Гц); 0,90; 0,92- (311, каждый т., J - 6 Гц); 1,0-2,2 (13Н, м.); 2,84 (6К, с.); 3,64 (2Н, с.); С Н N 3,65 (211, т., J - 6 Гц); 3,72 и 3,92 43,01 5,77 15,05 6н, АВкв, J - 18 Гц); 4,27 и 4,51; 4,32

(2Н, каждый АВкв и 6.с.); 4,79 (2Н, т., 43 1П 5,96 15,04 J - 6 Гц); 4,20 (1Н, 0.); 5,13;

5,17 (1Н, каждой д., J 5 Гц); 5,71; 6,75 ОН, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с.); 6,74; 6,83 (1Н, каждый т., J 5 Гц); 9,20; 9,24 (Ш, каждый д., J.- 8 Гц).

Н,0

Найдено ; (г) : (В)

1780, 1760, 1680, 1625, 1540, 1430, ПВО

(А) C,,H,NjO,Sj.HCl-2,5H.iO

Рассчитано,

(1) : С Н N

Найдено,

(г) :

(В)

1780, 1755, 1680, 1620

1545, 1450, 1380 (А)

.ч5 - 3 Рассчитано,

т :С К N

43,47 5,72 15,21 Найдено, (.) : (В)

1780, 1755, 1680, 1625, 1540, 1460, 1380

(А)

Cl.lUjNj, -511,0 Рассчитлио, («

Найдено (I)

(В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1460, 1380

43,42 5,39 15,09 т.

. -(,)it:ll,

((экдо)-3-||ор- борнил)

(л) i:j,r.,N,

Иассчнтан (X) I

Найдено, (X) :

(В)

1780, 1550,

0,90; 0,92 (ЗН, каждый т., J - 6 Гц);

,.Ч ;(НС1.1,5Н,С1 1,0-2,4 (I4H, м.); 2,84 (6Н, с.); 3,64 , (2Н, с.); 3,64 (211, т., J - 6 Гц); 3,72

СИ N н 3,92 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,26 н 43,11 5,55 15,08 4,52; 4,32 (2Н, каждый АВкв и 6.с., J ,

- 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J - 6 Гц); 4,0-.

42,$6 5,76 15,09 5,0 (1Н, S.); 5,П; 5,17 ОН, каждый д., J - 5 Гц); 5,72; 5,77 (1Н, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц) 6,65 ОН, с.); 6,73; 6,83

.7sn lf.RO 1630 И- Т., J - 5 Гц); 9,21; 9,24 ОН,

i/oO. loou, ibJUfJ.t n Г

1530, 1455, 1380 д., J - 8 Гц)

тил)

(A)

4,5НгО

Рлссчитапо,

т

НлПлене (V.)

(Ю

н

38,93 5,83 14,5

38,96 5,55 15,6

1780, 1750, 1680, 1620, 1530, 160, 1380

9-11 -CHCrH j

О

(А)

(;,.H,N,0,S . 2НС1

(циклогексил)

1780, 175Ь, 1670, 1620, 1540, I .iO, ПВО

.1:.

К

N

„ .,

48 15,5

4,5НгО

н

N

0,96 (6Н, д., J - 7 Гц); 1,3-2,4 (9Н,м.); 2,83 (611, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,64 (211, т., J -6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВко,

38,93 5,83 14,59J - 18 Гц); 4,26 и 4,51; 4,32. (2Н, каждый АВкв и B.C., J - 13 Гц); 4, 79 (2Н, т.,

38,96 5,55 15,63J - 6 Гц); 5,02 ОН, б.); 5,13; 5,17 (1Н, каждый д., J 5Гц); 5,72; 5,77 ОН, каждый д.д., J - 5 и 8 Гц); 6,56; 6,63 ОН, каждый д., J - 5 Гц); 6,66 (1Й, с.); 9,22; 9,26 ОН, каждый д.,.Л- 8 Гц)

0, 1680, 1620, 0, 1380

. 2НС1

зи,о

0;96 (6Н, д, J - 7 Гц); 1,0-2,4 (ПН, м.); 2,83 (6Н, с.); 3,64 (2И,с,); 3,64 (2Н, т., J - 6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВк, J -а 94 5 80 14 82- Гц);4,25 и 4,50; 4,30 (2Н, каждый ,0,94 5,80 14, р J - 13 Гц)« 4,79 (2Н, т.,

40 ят S 67 15 10- « O-S O e)l 5.14; 5,17 40,83 5,67 15,10,, д., J - 5 Гц); 5,73; 5,77 (1Н. каж дый Д.Д., Л - 5 и 8 Гц); 6,58; 6,64 ОН, каждый д., J 5 Гц); 6,66 ОН, с.); 9,21 9,24 (1Н, каждый д., J - 8 Гц)

Ь, 1670, 1620, O, ПВО