Способ получения производных 1-арилокси-2-окси-3-алкиленаминопропана, или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D235/26 C07D233/36 

Rr- BoHopojiV алкйл, с i-6 ато мами углерода или аралкил с 7-12 атомйми углерода; RJ- группа . 1 -у V ---- - о где Rg- водород, или алкоксил с 1атомами углерода; водород, алйгбкййл с 1-6 ат мами углерода иДй трй$т6р метил;- : --.-- ;---------; А - группа -NH-, -ОСНг или /J-I ,1 . ...«- ---л --( ;-------...AlK - с 1-6 атомами угле рода, . i .. - ..- . V -V- : ИЛИ цх солей, заключающийся в то . чтр соединение общей формулы ц где Н 3 имеют вышеуказянные значения;. Z - группа Ol-CHg или СН-СН|-Наг О ОН где НА1 - галоген, .; - подвергают взаимодействию с соеди нением общей формулы ж - Rg , III где К., Rj и AJK имеют вышеуказан ; . ные значегййй, с последующим выделением целевого продукта в свободном- виде или в виде соли. , . X , Для перевода свободного соединения в срль используют такие кислоты, как соляная, фосфорная, серная, бромистоводородная, мапеинова я, уксусная, щавелевая, винная, салициловая, лимонная или адипййЪвая. П р и мер I i, ГидрохлориЛI.моногидрата 1 - (oL -нафтокси) -3- 1,1 -ди.6%5801

Таблица 1 метил-3- (N-бенэимидазолон- (2) -йл) пропиламино-(1)-пропанола-(2). 3 г 1-(З-аг-шно-З, 3-диметилпропил)-бензимидазолидинона-(2)- с 3,3 г 1- нафтил-(1)-оксипропилен-(2,3)оксида с 12 МП 98%-ного спирта кипятят в течение 3 ч с обратным холодилЬ НИКОМ. После отгонки спирта остаток растворяют в небольшом количестве метанола, подкисляютс помощью 1 н. соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с уксусным эфиром. После отгонки уксусного эфира )выкристал лизрвывается гидрохлорид после добавления простого эфира и немного воды в качестве моногидрида. Выход составляет 60% от теории, точка плавленйЯпйдЯё перекристаллизации из спирта . Согласно способу примера 1 путем взаимодействия соответствующего эпоксида формулы II с соответствующим миноалкилсоединением общей формулы tli в 98%-ном этаноле при температуре кипения также следующие вещества общей формулы 1а ОСН -СНОН-СНг-КН-Alfc - К Путём |)за.имодействия соответстующего, эпокскда формулы II с соотетствующим (незамещенным или замеенным) аминоалкил-Ы-фенилимидаэоли-. йном-(2) общей формулы ill в 98%оМ этаноле при температуре кипения о методу примера 1 получают нижеледующие вещества формулы 16 :. - . fcy -ocHt-CHOH-(SH,-ra-Att jR / V i, КY Результаты и физико-механические оказатели полученных таким образом еществ даны в табл. 1 и 2.

2,3-СН СН-СН СНн

(малеинат)

-OCHj- 125

(Тидрохлоридмоногидрат)

Продолжение табл.1

Пример 2. 1-(2,4-диxлopфeнoкcи)-3- 1 ,1-диметил-2- (3-фёниламидаэолидинонил)-этиламино-1 -npoiiaнол-(2)- HCf. ,. .

4,25 г (0,015 моль) 1,1-диметил 2-(3-фенилмидазолйдинонил}-этиламина растворяют в 30 мл этанолаи coesдиняют с раствором 3,3 г (0,015 моль 1- (2,5-дихлорфенокси) -2,3-3itoiircHnpoпана. йагревают в течение 1 ч с об.ратным холодильником до кипени.я и затем в вакууме отгоняют раствбритёл. Остаток путем хроматографии на колонне с силикагелём очищают. После сгущения .единых фракций остается маслянистый остаток, который растворяют в уксусном эфире, дважды пролйлвайт водой и сушат йад MgSOi . После ртгбйки уксусного эфира получают 3,2 г основания, которое растворяют в просПример 3. 1-(2-ПропаргилоксифеноксИ),1-диметил-З-(3-фенилимидазолидинолин)-пропиламино-1 -пр6паноЛ-2-оксалат,

4,8 г (0, 017 моль) гид)Охлорида 1,1-диметил-З-(3-фенилимидазолидин- ,

холоду доводят До кристаллизации.

Бесцветный кристаллиэат отсасывают

и сушат. Выход 1,7 г; т. пл. Юб-ЮЭ

Из остальных фракций после переработки дополнительно получают 1,9 г чистого вещества.

Согласно методу примера 2 путем взаимодействия соответствующего фе- нокси-2,3-эпоксипропана общей формулы и с 1, i-димeтил-2-fЗ-фeнилгlмидaзoлидинoнил)-этиламином в этаноле tipH температуре кипения нижеследующие соединения общей формулы 1в.

O-CHj-CH-CHt-MR-C-CHj-ll IIV

CHj

я о

Результаты даны в табл. 3.

онил)-пропиламина растворяют в 20 мл ыётанола, добавляют 8,5 г (0,017 мСйь) 2 и. ЫаОН и сое(циняют с растворЬм 3,46 г (0,017 моль) 1-(2-пропаргилоксифенокси)-2,3-эпоксипропан а в 20 мл метанола. Смесь в тече- ( ние 1 ч нагревают с обратным холЬдильником до кипения, затем отгоняют растворитель. Остаток поглощают в простом эфире, раствор промывают водой, отделяют и сушат над Ыа.ЗО. . После отгонки простого эфира остаток очищают при применении колонны с силикагелем. Соединенные единые фракции сгущают. Растворенный в уксусном .эфире остаток промывают водой и сушат, затем уксусный эфир отгоняют, оставшийся основной остаток растворяют в ацетоне и дсэбавляют рас вор 3 г щавелевой кислоты в ацетоне После добавления простого эфира рксалат выкристаллизовывается бесцйетно. Его еще раз добавлением простого эфира перекристаллизовывают из

V-О-CHj-СН - CHi-Ш. - С - Сиг - CHj-W

1 ОН

Результаты приведены в табл. 4.

Пример 4. 1-(2-Цианофен окси)(3-фенилимидазолидинонил)пропиламино-1 -пропанол-2.

0,875 г (0,005 моль) 1-{2-Цианофенокси)-2,3-эпоксипропа.на и 1,3 г (0,005 моль) Ы-1-аминопр(опил (3)-3-фенилимидазолидинона-2 растворяют в 10 мл этанола и пбсле добавления 0,75 мл трйэтйламина в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем добавляют 2,5 мл 1 н. NaOH. Растворитель в вакуума отгоняет, в остаток добавляют воду и экстрагируют путем .встряхивания с уксусным эфиром. Органическую фазу промывают, сушат и сгущают. Остаток растворяют в уксусном эфире и охлс1ждением доводят до кристгшлйзаСКз

ш.

Т а б л и ц а 4

ции. Бесцветный кристаллизат имеет

точку плавления 105-108 С,

Выход 800 мг. По тонкослойной хроматографии едины.

Согласно методу примера 4 путем взаимодействия соответствующего эпоксида общей формулы ,(1 с соответствую|1цим аминоалкил-Ы-фенилимидазолидиноном-(2) общей формулы Ml в этаноле при темпёрату)е кипения синтезируют нижеследующие соединения формулы 1д

e-«t-g-«It-WI -(CHt)j -Ч

65

Результаты приведены в табл. В. смеси из ацетонитрила, этанола и метанола. Выделяющийся бесцветный Лристаялизат (1,6 г) имеет точку плавления 207-209 С. Путем сгущения маточного раствора получают, -еще раз твердое вещество, которое после перекристаллизации из метанола - простого эфира имеет точку плавления 205-207с, Выход 1,5 г. Результат тонкослойной хроматографииS обе фракции едины. Согласно примеру 3 из соответствующего 1-фенокси-2,3-эпйксипропана общей формулы ti и 1,1-диметил-3-(3-Фенилмидазолйдийонил) - пропиламина «HCI в щелочном метаноле синтезируют нижеследующие соединения формулы Г .

11

665801 Таблица Прим ер 5. 1-(2-Цианофёнок си)-3-(1,1-диметил-4-Ы-бенэимидазоЛОНИЛбуТИЛс№1ИНО-1 ) -ПрОПаНОЛ-2 . ,75 г (0,01 моль) 1-(2-цианофенокси)-2,3-эпоксипропана и 2,16 г (0,008 моль) Н-(1,1-диметил-1-аминобутил)-бензймидаэолона-(2) раство ряют в 80 мл этйнола, добавляют 8 м 1 н. NaOH и в течение 1 ч, размешивая, нагревают до кипения. Затем от гоняют эт агнол, остаток церёМеййвайт с водой и экстрагируют путем встряхивания с уксусным эфиром. После йушки органической фазы отгоняют ук сусный эфир, оставшийся основной ос таток очищают с помощью колонны с с ликагеле.м и получают 2,5 г чистого

12 вещества. По тонкослойной хроматографии оно едино.Масляное вещество не кристаллизуется ни в виде основания, ни в виде соли. Аналогичнык способом получают вещество 1-(2-бромфенокси)-3-(1,1-диметил-4-11-бензимидазолонилбутиламино-1)-пропанол-2 из 1-(2-брсмфенокси-2,3)-эпоксипропана и N-(1,1-диметил-1-аминобутил)-бензимидазолона-(2) в этаноле NaOH при температуре кипения. П р.и м е р 6. 1-(3-Метоксифенокси),1-диметил-З-(N-бензимидазолонил)-пропиламино-1)-пропанол-2-маЛеинат, 4 г {0,022 моль) 1-(3-метоксйфенокси)-2,3-эпоксипропана растворяют в 50 мл,метанола и добавляют раствор 4,4 г 0,02 моль) Ы-(1,1-диметил-1-амйнопропил)-бензимидазолона в 50 мл м€ танола. в течение 90 мин Кипятят с обратным холодильником и затем отгоняют растворитель и остаток очищают с помощью колонны с силйкагелем. Из единых фракций получа ют после отгонки смеси растворителей 7 1 остатка. Его растворяют, в ацеtpHe и вмешивают в раствор малеиновой кислоты в ацетоне. После добавления простого эфира малеинат выкриста;)лиэов1ываётс;ч. Его отделяют и еще PaS пёрекристаллизовывают из метаноЛа, добавлйгя п|эостой эфир. Выход б гГт.пл. 1б7-169с. По ТОНКОСЛОЙНОЙ /хроматографии едины. Аналогично примеру б путем взаимодействия соответствующего 1-фенокси-2,3-йПоксипропана с Ы-(1,1-диме - -з.мянопуюпил} -бензимидазолоном() Вметаноле с .обратным холодильНйкрм получЙЮт следующие соединения общей 1е . СЯз о-сца- сн-сн,-ин-с-сн I-сн-тГЛн г« °ИСНз V Результаты приведены в табл. 6. Таблица 6 Пример 7. Гидрохлорид W(2-пропаргилоксифенокси)-3-(1,1 диметил-2-М-бензимидазолонилэтиламинЬ-1) -пропанола-2. 2,25 г (0,011 моль) 1-(2-пропаргилоксифенокси)-2,3-эпоксйпропана ра творяют в 50 мл метанола и добавляют метанольньШ раствор 2 г (0,01 моль) N-(1,1-диметил-1-амяноэтил)-бензимидаэолойа. Кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и отгоняют в растворитель. Остаток растворяют в этаноле и добавляют простой эфир. .Гидрохлорид выделяется в виде бесцве ных кристаллов. Его отделяют и еще раз, добавляя простой эфир перекрис таллиэовывают из метанола. Выход 2, т,пл, 203-20Б С, тонкослойная хроматография едина., Аналогично примеру 7 из соответст вующего 1-фенЬкси-Д,3-эпоксипропана общей формулы и и N-(l,l-димeтил-laминoэтил) -бензймидазолона- ( 2) в ме таноле с обратным, холоди льни ком пол чают соединения приведенные в табл. Таблица 7 2-СНН195-197 2-се6-СЕ 242-244 2-ВгН201-203 - -. .. .. «I 2-СН2-СН СН Н243-245 2-Се5-CHj210-212 4-OCHjН214-216 3 ОСЙзН191-194 a-O-CHj-CH-CHjн179-181 2-се4-СС239-241

Аналогично примеру 7 из соответствующего 1-фенокси-2, З-эпоксипропа а общей формулы ii и Ы-(1,1-диметил-1-аминоэтИл)-бензймидазолона-(2) в метаноле при температуре кипения получают соединения, приведенные в табл. 8.

. .Таблица 8

Результаты даны в табл. 9.

45

Таблица 9

50

«йС Пр о долже н ие т а бл. 8 Пример 8. 1,3-(метатолилокси)-3-(N-бензимидазолонил-З-пропиламино-1) -пропанол-2. 3,28 г (0,02 моль)1-(метатолилокси)-2,3-эп&ксипропана и 3,8 г (0,02 моль) 3-бензимидазолонилпропиламина-(1) растворяют в 100 мл этанола и в течение 40 1ин нагревают с обратным холодильником кипения. После Отгонки растворителя остаток разделя;ют на фракции с помощью колонны с си ликагелем. Из единых фракций после :Отгонки сме.си растворителей получают остаток, который добавлением петролейного эфира перекристаллизовывают из уксусного эфира. После выделения и сушки получают 2,8 г основания; т.пл. 133-135С. По тонкослойной хроматсграмме едино. Аналогично примеру 8 из соответствующего 1-фенокси-2,3-эпоксипропана общей формулы l.i- , а также 3-бензимидазолонйлпропиламина-(1) в этаноле с обратным холодильникогч получают соединения формулы 1ж V-0-CKi-CH--NH-(CHi)3-N ТТ I

15665801

Продолжение табл. 9 i-M-GO-CjH 6-CO-CHj 140-143 4-CO-Cj,Hj H 122-125 2 CVi CE-CE Пример 9. Оксалат 1-(2-циа нофенокси)-3-(1,1,4,4-тётpaмeтил-4-N-бeнзимидaэoл6нилбyтилaминp-l) -про панола-(2) . . 2,61 г (0,01 мЪль) iSI-l-oMHiEio-l, 1 4,4-тетраметилбутилбензимидазолона растворяют в 100 мл этанола и в течение 1 ч нагребают с обратным холодальникрм до кипения . После бтгбнки этанола в остающийся остаток добайЩйт ёЬДу, затем NaOH, экстрагй руют; путем встряхиваЙий с уксусньш эфиром, органичёскую фазу промывают Bojioft и сушат над сул фатом натрия. Уксусный эфир отгоняют и бсновайие очищают с помощью коЛЭйны с силикагелем. Соедийённыё еди ные фракций сгущают, остаток раство ряйт в ацетонитриле и добавляют раст вор 1,5 г щавелевой кислоты в ацето нитрилё. После добавленияпростого эфира выкристаллизовывается ёес 1в;ет ный Оксалат. Его еще раз добавлением простого эфира перекристаллиэовывают из ацетонитрила. Выход 1,7 г; ве щество имеет точку плавления 107109 С, По тонкослойной хр9матограмме едино. Согласно примеру 9 из trootBeTCTвующих 1-фенокси-2 J, З-эпЬксйпррпана общей формулы ii и К-1-амино 1,1,4 ,4 -{тетраметилбутил)-бензимидазолона-(2) в с обратньш хЬлШйЛьником получают соединения формулы 1 CHjCKsY t б-СНг-СН-сКг-ш-с-(Иг)г-с--н H он. CHjCHj « Р.адйкалй и т.пл. соединений форм лы 1 приведены в табл. 10. Т а б л и ц а 10

16

Продолжение табл. 10

Т.пл., «С

R. (основание) 131-133 4-СО-СНз 100-102 2-Вр 118-122 2-СНз 135-137 4-СН5 2-OCHj 109-111 2-СНа 108-111 4-ЮСНз 109-110 2-O-CHj-C CH 118-119 2,3-().| Приме р 10. 1-(2,4-Дихлорфенокси)-3-(1,1-диметил-3-К-(1,2,3,4-тетрагидрохинолонилпропиламино)-пропанол-2-оксалат.. г N-l-aMHHo-l, 1 диметилпропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолона-(2) и 6 г 1-(2,4-дихлорфенокси)-2,3-эпОКсипропййа растворяют в 100 мл этанола, в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником и сгущают. В остаток добавляют воду, подкисляют с помощью нес и экстрагируют путем встряхивания с прЬстьм эфиром. Водную фазу п6д;щелачивают разбавленной NaOH и выделяющееся основание- поглощают в простом эфире. После промывки водой раствор сушат над NaSO отделяют и сгущают. Остаток очищают с помощью колонныс силикагелем. Единые фракции упаривают. Основной остаток растворяют в ацетойитриле, соединяют с раствором щавелевой кислоты в ацетонитриле. и добавляют простой эфир, причем оксалат выкристаллизовывается в йидё тонких кристаллов.После перекристаллизации из Зтанола - простого эфира получают 3,1 г бесцветного кристаЛЛИцеского вещества, точка плавления которого составляет 144-145 0. По тонкослойной хроматограмме едино. ; Согласно методу примера 10 соо ветствующего 1-фенокси-2,3-эпоксипропана дбщей формулы Г| , а также М-1-амйно-1,1-диметилпропил-1,2,3,4-тётрагйдрОхинолона-(2) в этаноле с обратным холодильником получают указанные в нижеследующей таблице соединения формулы 1и

fHj

c-CHt-cH-OTt-nH-e-OTj-cHt-x

он CHj }

Результаты приведены в табл. 11.

,Т а б лиц а 11

Согласно методу примера 10 получают соединения.формулы 1к .

R (cHг)зн

из соответствующего 1-фенокси-2,3эпоксипропана общей формулы И , а также из N-1-аминопропил-Г, 2,3,4-тетрагидрохинолона-(2) соответственнр Ы-1-бензаминопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолфна-(2) в этаноле с обратным холодильником.

Результаты даны в табл. 12.

I ляя простой эфир, его еще раз перекристаллизовывают из метанола. Выход 2,7 г,- т.пл. 122-123с. По тонкослойной хроматогракме единичный.

эрмула чзобретения

Способ получения производных 1-арилокси-2-окси-3-алкиленаминоп)опана общей формулы

30,

OCKj-CH-CHi-li-AlK-Bs

I

OK Пример 11. ГидрохлОрид 1-(3-метоксифенокси)-3-(3-Н-1,2,3,4-те гидрохинолон-2-илпропиламнно)-пропанола-2.. . 6,1 г 1-(3-метоксифенокси)-3-(3-N-1,2,3,4-тетрагидрохинолон-2-илбен зилпропиламино)-пропянола-2 раство15ЯЮТ в 50 мл метанола и при и давлении 5 атм подвергают гидрирова нию с помощью палладия на угле. По окончанию поглощения водорода каталйзатор отсасывают, растворитель отгоняют « остаток очищают с колонны с силикагелем. Из единых фракций погле отгонки смеси раствори телей получают остаток, который раст воряют в спиртовом НС. После добавления простого эфира выкрйсталлизовы шается бесцветный гидрохлорид. Добав - водород, г&логен, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкенилоксил с 2-6 атомами уг лерода, ацилгруппа с 2-6 атомами углерода, алкинилоксил с 2-6 атомами углерода, окси-, нитро-, циано-, . амино-, трифторметилгруппа или ациламиногруппа с 2-6 атомами углерода; водород, галоген, алкил с Г-6 атомами углерода, ацилгруппа с 2-6 атомами углерода, или ациламиногруппа с 2-6 атомами углерода; - водород, или Rg HRj вместе образуют группу -(СН2)зилй -СН-СН-СН СН-; - водород, алкил с 1-6 ато.мами углерода или аралкил с 7-12 атомами углерода; - группа о - водород или алкоксил с 1-6 атомами углерода. 19 66 водород, алкоксйл с 1-6 е- атома14и углерода или триХ § фторметкЛ; А - группа -ЫЙ-, -OCHjHflH -(CH2)j ; Atk - алкилен с 1-6 атомгиш углерода, , . . илмг их солей, о т л и ч а ю щ и (с я тем; что, соединение о(&К(ей фор мулы ОСИ -7 iri г д; . где R. Ч R. имеет вьйюуказанные зийчеийя; 580120 ( Z - группа СН-СН, или СН-СН -НаС п/ У им где Hal -галоген, подверггиот вэаимодействию с соединенйем общей формулы HNRj-AEk-Rj где Кд, Rg и Alk имеют вьвиеуказан, ные значения. с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде JO ссэли. - Источчики информации, принятые во внимание при экспертизе 1. К. Бюлер, Д. Пирсон, Органические синтезы, М., Мир, 1973, с. JS 529-530,