Способ получения производных аминопропанола или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07C235/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных амино- пропанола общей формулы

RiCONH

/К-4

ocH2CHCH2N ; онRs

(I)

где R4 - группа

ОСН2т

где R6 и R7

водород, метил, хлор, бром, или

NHЯ

де R, и R7 имеют указанные значения; Rt R, R4

водород, хлор, метил, циано; водород хлор, метил; алкил с числом атомов угле- JQ рода от 1 до 4 или гидрок- сиалкил с числом атомов углерода от 2,до 3; R - алкил с числом атомов угле- 5 рода от 1 до 4 или гвдрокси-25 алкил с числом атомов углерода от 2 до 3, или группа

35

-сн-саг7 30 сн3 RO

де Rg - водород, хлор, метил, метокси;

R - водород, хлор, метокси, ли R4 и R5 вместе с атомом азота, бразуют группу

42C°- - «V°

или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антиаритмическим действием и могут быть использованы в медицине.

Пример 1. Гидрохлорид 1- 2,6-диметил-4-(2-м-толилоксиацетил- амино)-феноксиП-2-окси-3-диэтилами- но-пропана.50

5 г (0,015 моль) 1-(2,6-диметил-4-э (2-толилоксиацетиламино)-фенокси 2,3-оксирана растворяют в 80 мл этанола, затем, добавляют 21 мл (0,02 моль)1, диэтиламина и в течение 90 мин.нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и экстрагируют путем встряхи0

5

Q 5

35

30

°

50

э вания . Водную фазу подщелачивают добавлением 20%-ного натрового щелока, экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу над сульфатом нат- рия высушивают. Растворитель отгоняют и остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (этиловый эфир уксусной кислоты:изопропанол:аммиак в соотношении 70:30:2). Выделившееся вещество в ацетонитриле растворяют и добавлением простоэфирной соляной кислоты и простого эфира выкристаллизовывают гидрохлорид. Кристаллизат перекристаллизовывают из этанола при добавлении простого эфира.

Выход 6,7 г, т.пл. 159-160°С.

П р и м е р 2. Гидрохлорид-1- 2,6- диметил-4- 2-(2,6-диметил-фенокси)- ацетиламино -фенокси1-2-окси-диэтил- амино-пропаиа.

38,8 г 1-{2,6-диметил-4- 2-(2,6- диметил-фенокси)-ацетиламино -фенок- си|-2,3-оксирана растворяют в 300 мл этанола и после добавления 40 мл диэтиламина в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки этанола остаток подкисляют добавлением разбавленной соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с простым эфиром. Водную фазу подщелачивают добавлением разбавленного натрового щелока, выделившееся основание поглощают в простом эфире и органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. Простой эфир отгоняют, остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (этиловый эфир уксусной кислоты:изопропанол: аммиак в соотношении 70:30:5). Чистое вещество растворяют в ацетонитриле, затем добавляют сперва раствор соляной кислоты в эфире и затем простой эфир до выделения кристаллического гидрохлорида, который растворяют в ацетонитриле и до начала кристаллизации добавляют простой эфир. Получают 28,6 г бесцветного кристаллизата, т. пл. 167-168 С.

Аналогично примерам 1 и 2 синтезируют указанные в табл. 1 и 2 соединения формулы (I). Точки плавления, если ничего другого не указано, относятся к гидрохлоридам. Вязкие масла являются основаниями.

Фармакологические исследования. Новые соединения и известное соединение 4-(2-окси-З-изопропиламино)где R - группа

осн„-мн

XW

где R4 и Е5 имеют указанные значения с последующим выделением делового продукта в свободном виде или в виде соли.

1574169

10

Продолжение табл.1

Изобретение касается амидов кислот и, в частности, получения веществ общей формулы R₁-C(O)-NH-C₆H₂R₂R₃-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-NR₄R₅, где @ при R₆ и R₇ - H, CH₃, CL, BR

R₂-H, CL, CH₃, CN

R₃=H, CL, CH₃

R₄ и R₅-C₂-C₄-алкил, гидрокси-C₂-C₃-алкил, или @ - при R₈-H, CL, CH₃, CH₃O

R₉-H, CL, CH₃O, или @ или @ , или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего эпоксидного соединения с амином NHR₄R₅ с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. В сравнении с известным 4-(2-окси-3-изопропиламино)пропокси-N-(3-нитроксипропил)-бензамидом новые соединения обладают лучшим антиаритмическим действием при низкой токсичности. 3 табл.

25

/снз,

-ин

t

СН3

26 С1-ЈУосн2С1

2-С1 Н

и

«

Пример

30

ЧНз

-ОСН2,

2-Ch,

31

32

и

С133J 2-CN

302 NH2

OtH

W

сн,

180-181 (основ)

138-144 (оксалат)

155-157

149-150 (оксалат)

(оксалат)

Таблица 2

.пл.,вС

...:1„1

-4Qo

сн,

з

Рсн3

СН3

J.,.

190-191

146-147 (основ.)

162-164

Н

-О

сн.

244-246

Составитель В.Мякушева Редактор А.Шандор Техред м.Ходанич

Заказ 1649

Тираж 335

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Продолжение табл.3

Корректор Н.Король

Подписное