(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА
Изобретение относится к способу получения новых соединений - произ водных бензопирана общей формулы 11 /X R-C-NH-Ph- l неэтерифицированныЯ или этерифицированный низшей алканкарбоновой кислотой в сложный эфир или этери фицированный низшим алкан лом в простой эфир оксиме тил; Ph-1,2 X фенилен; группа -CO-CR CRj-, где R - атом водорода; Rrt -низший алкил. Эти соединения обладают ценньлми фармакологическими свойстваили. Способ основан на известной в органической химии реакции восстановления карбонильной группы, например, ката литически или действием боргидрида щелочного металла или алюмогидрида лития 1. Цель изобретения - получение йовых производных бензопирана, облада щих биологически активными свойствами. Поставленная цель достигается тем, что соединение формулы Х R-PK I(ГГ) -1 0 , где R - низшая алкоксиоксалоамино-, глиоксиламино-или галогеноксалоаминогруппа;Ph и X имеют указанные ранее значения, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта, где R - оксиметил, или переводят его в сложный эфир низшей алканкарбоновой кислоты или в простой эфир -, низшего алканола. Восстановление галогеноксалила осуществляют предпочтительно водородом в присутствии каталитически активированного палладия на носителе, например сульфате бария, в случае необходимости восстановление проводят в присутствии серусодержагцего сокатализатора, например тиомочевины. Находящиеся в виде соли оксалогруппы восстанавливают борансм, например дибораном или комплексом боран-простой зФир, например боран
в тетрагидрофуране,, а находящие в виде сложных эфиров оксалогруппы восстанавливают анилинборгидридом натрия, получаемым путем взаимодействия боргидрида натрия и адетанили да в пиридине.
Соединения формулы Г обладают очень ценными фармакологическими свойствами, в частности противоаллергическим действием. Это действие, например, в случае крыс проявляется при дозах приблизительно от 1 до 100 мг/кг (введение через рот) при проведении теста на пассивную кожную анафилаксию (РСА-реакция), который осуществляется по аналогии с методом, описанным Гоузом и Блаиром, причем пассивная кожная анафилаксия вызывается способом Овари. Кроме того, они вызывают торможение иммунологически индуцированного освобождения гистамина, например, из брюшинных клеток инфестированных Nippostrongygus brosiSiensis в пробирке крыс ,
Они обладают большой активностью в различных моделях по сжатию бронхов, как это может быть показано, например, в дозах приблизительно от 1 до 3 мг/кг внутривенно на вызванно антителами ЕдЕ сжатии бронхов крыс и в дозах примерно менее 1 мг/кг внутривенно на вызванном антителами РдЕ сжатии бронхов морских свинок. По этой причине соединения формулы 1 могут находить применение в качестве з медлителей аллергических реакций, например, при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма (как вызванная внешними факторами, так и врожденная), и при лечении таких аллергических заболеваний, как сенная лихорадка, воспаление конъюнктивы, крапивная лихорадка и экзема.
В случае фармацевтических препаратов, которые предназначены для топического иЛи реактального, а такж перентерального введения теплокровным и для ингаляции теплокровных И содержат фармакологически активные вещества в чистом виде или совместно с применяемыми в фармацевтике веществами-носителями, дозировка биологически активного вещества зависит ох вида теплокровных животных, возраста, индивидуального состояния, а также способа применения препарата
Новые фармацевтические препараты содержат, например, приблизительно от 10 до 95% (предпочтительно приблизительно от 20 до 90%) биологическ активного вещества. Соответствующими предлагаемым являются, например, препараты в аэрозольной или мелкокапельной форме или препараты в форме таких единичных доз, как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы.
Фармацевтические препараты на ос нове соединений формулы I могут быт получены известными способами, например с помощью обычного смешения, гранулирования, изготовления драже, .растворения или способом диофилизации,,Так, фармацевтические препараты предназначенные для введения через рот, могут быть получены посредством .того, что биологически активное вещество комбинируют с твердым носителем, полученную смесь в некоторых случаях подвергают гранулированию и смесь или полученный гранулированный продукт, если, желательно или необходимо, перерабатывают после добавления подходящих вспомогательных веществ в таблетки или зерна драже.
Подходящими веществами - носителями являются, в частности, такие наполнители, как сахар, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, далее, таки связующие средства, как крахмальный клейстер, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный, желатина, трагант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/кли, если желательно, средства набухания (указанные-уже крахмалы),кроме того, карбоксиметилкрахмал, содержащий поперечные связи поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или такие соли ее как альгинат натрия. Вспомогательными средствами, в первую очередь, являются регулирующие текучесть вещества и смазывающие, например, кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или такие соли этой кислоты, как стеарат кальция, или стеарат магния, и/или полиэтиленгликоль . Зерна драже снабжают подходящим и (в некоторых случаях) усточивым к действию желудочного сока .покрытием, причем для этой целиприменяют, кроме прочего, концентрированные растворы сахара, которые в некоторых случаях содержат арабскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана. Лаковые растворы применяют в подходящих органических растворителях или смесях растворителей или же (для получения устойчивых к действию желудочного сока покрытий) применяют растворы подходящих целлюлозных препаратов, например фталата ацетилцеллюлозы или фталата оксипропилметилцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям драже могут быть прибавлены красители или пигменты, например, с целью идентификации или распознавания различных доз биологически активных веществ.
Другими пригодными для орального введения фармацевтическими препаратами являются разъемные капсулы
из желатины, а также закрытые капсулы из желатины и такого мягчителя. как глицерин или сорбит. Разъемные капсулы могут содержать биологически активное вещество в форме гранулята, например, в смеси с такими наполнителями, как лактоза, с такими связующими, как крахмал и/или мягчители, например тальк, стеарат магния и в некоторых случаях со стабилизатором. В мягких капсулах биологически ,активное вещество преимущественно растворено или суспендировано в подходящих жидкостях (жирные масла, парафиновое масло или жидкий полиэтиле гликоль), причем равным образом могут быть добавлены стабилизаторы.
В качестве пригодных для ректального введения фармацевтических препаратов могут быть применены, например, суппозитории, состоящие из комбинации биологически активного вещества с основной массой суппозиториев. В качестве основной массы суппозиториев могут быть применены, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоль или спирты с большим молекулярным весом. Кроме того, могут быть применены желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию биологически активного вещества с основной массой В качестве основной массы могут быть применены, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Для парентерального введения пригодны, в первую очередь, водные растворы биологически активных веществ, находящихся в растворимой в воде форме, например в форме водорастворимых солей. Кроме того, могут быть применены такие суспензии биологически активных веществ, как соответствующие масляные суспензии для инъекций. В этом случае применяют подходящий липофильный растворитель или такое растворяющее средство, как жирные масла, например кунжутное, или синтетические эфиры кислот жирного ряда, например этилолеат, или триглицериды,.. или же могут быть применены водные суспензии для инъекций, которые содержат повышающие вязкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран и, в некоторых случаях, также стабилизаторы.
Ингаляционными препаратами для лечения дыхательных путей посредством введения через нос или ротовую полость являются, например, аэрозоли и мелкокапельные препараты, которые могут содержать фармакологическое биологически активное вещество в виде тонкодисперсного порошка или в виде капель раствора или суспёнзии Препараты, обладающие свойством
образовыватд, гонкораспределенную пудру, кроме биологически активного вещества, обычно содержат транспортирующий газ, (температура кипения его ниже комнатнойтемпературы), а также, в желаемых случаях, такой носитель, как жидкие или твердые неоиногенные или анионные поверхностно-активные вещества, и/или твердый разбавитель. Препараты, в которых биологически активное вещество наOходится в растворе, содержат, кроме этого биологически активного вещества, подходящее транспортирующее средство, а также, в необходимых случаях, дополнительный растворитель
5 и/или стабилизатор. Вместо транспортирующего газа может быть применен также сжатый воздух, причем, в зависимости от потребности, это может быть достигнуто с помощью подходящего
0 конденсирующего устройства для сброса давления.
Фармацевтическими препаратагли для топического и локального применения являются, например, лосьоны и кремы для обработки кожи, которые содержат
5 жидкую или полутвердую эмульсию типа масло в воде или вода в масле, и мази (мази преимущественно содержат консервирующее средство), глазные капли для лечения глаз (содержат
0 биологически активное вещество в водном или масляном растворе), и глазные мази, которые преимущественно гСлучают в стерильном виде, пудра для обработки носа, аэрозоли и мелкока5пельные препараты (аналогичны указанным ранее для лечения дыхательных путей), а также грубые пудры, которые вводятся в результате быстрой ингаляции через носовые отверстия,
0 и капли для носа (содержат биологически активное вещество в водном или масляном растворе) , или леден.цовые для локальной обработки ротовой полоски, которые содержат биологически активное вещество в массе,
5 состоящей в основном из сахара гуммиарабика или трагаканта, причем к массе могут быть прибавлены вкусовые вещества, а также пастилки, где активное вещество содержится
0 в инертной массе, состоящей, например, из желатины и глицерина иЛи сахара н гуммиарабика.
Сседннения формулы (I) и их соли применяются и в качестве обладающих
5 фармакологической активностью соединений, в особенности в качестве противоаллергических средств,причем преимущественно в форме фармацевти- ческих препаратов. Суточные дозы,
0 которые назначаются теплокровным весом приблизительно 70 кг, составляют от 200 мг до 1200 мг,
Пример 1. 1,5г сырсгс 7-хлороксалиламино-4-метилкумарина суспендируют в 30 мл метанола и
добавляют по порциям при перемешивании в общей сложности 0,4 г боргидрида натрия. В течение суток перемешивают при комнатной температуре, добавляют по каплям, осторожно 10 мл воды, отсасывают, суспендируют в 30 мл 5%-ного водного раствора триэтиламина, перемешивают еще 30 мин, снова отсасывают и основателно промывают водой. Получают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т,пл. 253-254°С.
Исходный материал получают, напри.,ер, следующим образом: 1,75 г 7-амино-4-метилкумарина растворяют в 30 мл диметилформамида и добавляют 1,1 г триэтиламина. Затем по каплям прибавляют 1,2 г оксалилхлорида, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, выпаривают при пониженном давлении и промывают толуолом Сырой продукт можно применять без дальнейшей очистки.
Пр-имер 2. 2,3г 7-оксиацетиамиво-4-метилкумарина растворяют в 30 мл пиридина при слабом нагревании. Добавляют 40 мл ацетонгидрина перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре, выливают в 400 мл ледяной воды, отсасывают и перекристаллизовывают из смеси, состоящей из диметилформамида и этанола. Получают 7-ацетоксиацетиламино-4-метилкумарин с т.п. 260-264 0.
Пример 3. 1,7г 7-глиоксиламино-4-метилкумарина растворяют в 2Й мл пиридина и прибавляют 0,5 г палладия на угле. Затем при перемешивании при комнатной температуре прибавляют водород. Приблизительно через 4 г раствор фильтруют и отгоняют в вакууме. После многократной перекристаллизации нз этанола получают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл. 253-254С,
Исходный продукт можно получить, например, следующим способом.
К 3,5 г 7-амино-4-метилкумарина прибавляют 1,5 г Ь -винной кислоты и нагревают приблизительно 1 ч до 180°С. После охлаждения перекристаллизовывают продукт многократно в . пиридин и .получают диамид N,N-/7-(4-метилкумарин/-Ь-винной кислоты е точкой разложения выше 250с,
Диамид N,N -/7-(4-метилкумарин)/-L-ВИННОЙ кислоты (2,3 г) растворяют в безводном пиридине, прибавляют 3,2 г тетраацетата олова и перемешивают приблизительно 48 ч. Затем фильтруют, отгоняют и хроматографически на глиноземе получают 7-глиоксиламино-4-метилкумарин с точкой разложения выше 220°С,
Пример 4. 0,9г 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана, прибавляют 2 г боран-тетрагидрофурана и перемешивают приблизительно 2 ч.
Затем раствор отгоняют и перекристаллиэовывают. Получают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл. 263-264°С.
Исходный материал можно получить следующим образом.
35 г 7-амино-4-метилкумарина и 24,5 г триэтиламина помещают в 400 мл.диметилформамида. К этому прибавляют по каплям в течение 15 ми раствор 29,5 г хлористого оксалила в 100 мл диметилформамида. Температуру реакции посредством внешнего охлаждения поддерживают ниже . Желтую густую суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем вьшивают в 2 л ледяной воды. Суспензию отфильтровывают на нутче, и осадок перекристаллизовывают из ацетона. Получают 7-оксалоамино-4-метилкумарин с т.пл. 236238С.
Пример 5. 1,5г 7-оксиацетиамино-4-метилкумарина растворяют в 80 мл гексаметилфосфорамида. Раствор подщелачивают приблизительно
2г тонко помолотого безводного карбоната калия и прибавляют при перемешивании 6,5 г метилйодида. Затем нагревают приблизительно в течение
3ч с обратным холодильником-и отгоняют. После перекристаллизации из диметилформамида/этанола получают
7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл. 235-237 С.
Пример 6. Таблетки, содержащие 0,1 г 7-оксиацетиламино-4-метилкумарина, получают следующим образом
Состав (для 1000 таблеток), г:
7-Оксиацетиламино-4-метилкумарин100
Лактоза50
Пшеничный крахмал73
Коллоидальная кремневая
13 2
кислота
Стеарат магния
12
Тальк
Нужное
Вода количеств
7-Оксиацетиламино-4-метилкумарин смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидальной кремневой кислотой. Полученную смесь просеивают через сито. Другую часть пшеничного крахмала превращают в клейстер.с пятикратным количеством воды на водяной бане, и полученную ранее порошкообразную смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образуется слегка пластичная масса. Пластичную масс продавливают через сито с отверстиями примерно в 3 мм, высушивают,, и сухой гранулированный материал еще раз просеивают через сито. Затем к материалу примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магния, после чего из полученной смеси прессуют таблетки по-О,25 г (с риской для разламывания
Аналогичным способом можно получить также таблетки, содержащие по 100 мг одного из указанных в примерах 1 и 2 соединения общей формулы Пример 7. Пригодный для ингаляции приблизительно 2%-ний водный раствор биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме натриев соли, можно получить при следующем составе, мг:
Биологически активное вещество, например
7-оксиацетиламино-4-метилкумарин2000Стабилизатор, например динатриев соль
Сталилизатор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты . 10 Консервирующее средство, например бензалконийхлорид1О
Вода свежедистиллированная, до100 Биологически активное вещество растворяют в свежедистиллированной воде, К приготовленному раствору прибавляют стабилизатор и консервирщее средство. После полного растворения всех компонентов полученный раствор доводят до 100 мл, наливают в бутылку и бутылку плотно закупоривают ,
Пример 8. Пригодные для инсуффляции капюулы, содержащие примерно 25 мг биологически активного вещества, могут быть получены, например, при следующем составе, г: Биологически активное вещество, например, 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин 25 Лактоза тонко перемолотая 25 Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают. Полученный порошок просеивают и порциями по 50 мг помещают в 1000 жсла тиновых капсул.
Аналогичным способом могут быть также получены капсулы для инсуффляции, содержащие целевые соединения,
соответствующие примеру 2.
Формула изобретения
Способ получения производных
0 банзопирана общей формулы О
а X
(I)
К-С-ИН-РК 0
где R - неэтерифицированный.или этврифицированный низшей алканкарбоновой кислотой в сложный эфир или этерифицированный низшим алканолом в простой эфир оксиметил; Ph - 1,2-фенилен; X - группа -СО-СН С&2, где R-t - атом водорода и Н - низший алкил,
отличающийся тем, что соединение формулы
Х
(1Г)
-Ki
где R - низшая алкоксиоксалоамино-, Тлиоксиламино-или галогеноксалоаминогруппа Р и X имеют указанные z1нее значения,
подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта, где R - оксиметил, или переводят его в сложный эфир низшей алканкарбоновой кислоты или в простой эфир низшего алканола.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, Химия, с. 55-70.
