Способ получения производных простых арилфениловых эфиров или их кислотно-аддитивных солей,или их металлических комплексов Советский патент 1985 года по МПК C07D405/06 A61K31/341 A61K31/4178 A61K31/4196 A61P25/08 A61P25/18 A61P25/26 A61P31/10 C07D233/58 C07D249/08 C07D317/10 C07D319/06 

X - атом галогена,виде или в виде кислотно-аддитивной

при 20-220 0 в среде полярного инерт-соли,или в виде металлическогокомплекного органического растворителя и вы-са взаимодействием основания с эквимоделяют целевой продукт в свободномлярным количеством металлической соли.

1148564

Способ получения производных простых арилфениловых эфиров общей формулы АРО где У - -СН или -N ; RX и R. - атом водорода или галогена или С -С алкил , АГ - незамещенный или однократно или дву- ; кратно замещенный атомом галогена, : С -С -алкилом, мет- . оксигруппой, нитрогруппой и/или трехфтористым метилом фенил или нафтйлу и и V С -Сд-алкил или образуют один из следующих алкиленовых мостиков: нг Кз R4 -( tijiu где Rj и R - атом водорода, С - алкил или rpynna-CH20R| (где RJ - атом водорода, С -Сз-алкил, посредством С -С -алкоксигруп пы замещенный метил и замещенный атомом галоi гена или алкилом фенил); СО Rj R и. R - atOM водорода или С -С алкш1, причем общее число атомов углерода не должно превышать 6, или их кислотно-аддитивных солей, или их металлических комплексов, о т л и ч а- ю щ и и с я тем, что соединение фор4ia мулы -€) сх Не ел У о уси- или где 4 Me - атом водорода или щелочного металла, конденсируют с соединением формулы АГ-0 где АГ, R RJ, и и V имеют указан1 ные значения;

Изобретение относится к способу получения производных простьк арилфениловых эфиров формулы где У - -CHi- иди: -N ; R и R - атом водорода или гало гена или алкил; . Аг - незамещенный или однократно или двукратно за щенный атомом галогена С -ё -алкилом .метоксигр пой, нитрогруппой и/ил трехфтористым метилом фенил или нафтил и и V - С -С -алкил или образу один из следующих алки , новых мостиков нг Из 4 где R и S. атом водорода, С -С -алкил или группа -CHgORg (где Rg - атом водорода, С -Сд-алкил, посред ством С -С -алкоксигруппы замещенный метил и замещенный атомом галогена или С -Сj-алкилом фенил); R и R, атом водорода или С -С -алкил, причем общее число атомов углерода не должно превышать 6, или их кислотно-аддитивных солей, или их металлических комплексов. Указанные соединения могут быть использованы для борьбы с фитопатогеннь&1Й грибками, в качестве противомикозных и/или противоанокснлитических и противосудорожных действующих начал, для обработки паразитических грибков у теплокровных и/или для лечения различных видов эпилепсии, состояний страха, состояний напряжения и возбуяадения и/или маниакацьных душевые расстройств, а также в качестве микробицидов для защиты растений, Кзвестеа способ, основанный на реакции конденсации алкил- или арилгалогенида с алкил- или ариллитием или другим щелочньм металлом l J. Цель изобретения - получение соединений формулы (I), обладающих ценными биологически активнь&ш свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу соединение формулы -СН или . атом водорода или щелочного металла, руют с соединением формулы -0 QF-V R, Rg, U и V имеют указанные значения-, атом галогена. 31 при ZO-ZZO C в среде полярного инертного органического растворителя и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или в виде металлического комплекса взаимодействием основания с эквимолярным количеством металлической соли. В качестве полярного инертного рас творителя используют Ы,Н-диметилформа-мид, N,N-димeти,пaцeтaмид имeтилсульфоксид, ацетонитрил, бензонитрил и другие. Растворители такого типа можно применять вместе с другими инертными.в условиях данной реакции раство рителями, такими как алифатичес кие или ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, гексан, петролейный эфир, хлорбензол, нитробензол и другие. Пример t. Получение 2-(п(фёнокси)-фенил -2- 1 -(1Н-1,2,4-триазолил)-метил}-4-метил-1,3-диоксана (6,8). Получение 2-(п-{фенокси)-фенил -2-бромметил-4-метил-1,3-диоксана. 10 ч. 2-(п-{фенокси)-фенил}-2-окси-1-бромметана и 4 ч. 1,3-бутандиола нагревают в 40 кп абсолютного то луола в присутствии 0,2 ч,каталитически действующей п-толуолсульфокисл ты в течение 3 ч с обратным холодильником. Образукядуюся воду отделяю посредством водоотделителя. После ох лаждения до комнатной температуры ре акционную смесь дважды промьюают 20мл воды, высушивайт сульфатом натрия, фильтруют, растворитель выпаривают и неочищенный продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 96-106°С. Получение целевого продукта. 3,3 ч. t,2,4-триазола натриевой соли и каталитически действующее количество йодида калия перемешивают в 40 мл диметилсульфоксида совместно с 10,2 ч. полученного 2-(п-фенокси)-фенил)-фенил 2-бромметил-4-метш1-1, -диоксана в течение 30 ч при в массе реакционной среды. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 300 мл воды, трижды экстра гируют 30 мл этилацетата, объединенные экстракты дважды промывают 20 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают. Маслообразньй остаток очищают по спо 64Л собу колоночной хроматографии (гель кремнекислоты - зтилацатат)..После упаривания растворителя маслообразный остаток кристаллизуют путем прибавления петролейного эфира. Получают коричневатые кристаллы с т.пл. 99,5-10ГС. Пример 2. Получение 2-{п-(4-хлор-2-метилфенокси)-фенил -2-Cl-имидазолилметил)-4-метоксиметил-1,3-диоксолана (3,226). 16 ч. (4-хлор-2-метилфенокси-)-фенил -2-(1-имидазолилметил)-4-окси- метил-1,3-диоксолана растворяют в 150 мл М,Н-диметилформамида, при пропускании струи азота и перемешивании смешивают с 1,9 ч. 55%-ной дисперсии гидрида натрия и нагревшот в течение 2 ч до . После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч добавляют по каплям 6,3 ч.метилйодида, реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 60°С, разбавляют 800 мл ледяной воды и трижды экстрагируют 300 ми этилацетата. Объединенные экстракты дважды промывают 50 мп воды, высушивают сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают растворитель. Оста- ток очищают колоночной хроматографией (гель кремнекислоты - этилацетат 1:1). После упаривания смеси растворителей диастереомерную смесь доводят до кристаллизации, обработав гексаном. Получают бежевые кристаллы с т.пл. 92-106°С. Пример 3. Получение 2-Гп-(2-нитро-4-трифторметш1феиокси)-фенил -2-(1-имидазолилметил)-4-этил-1,3-диоксолана (3.263). 8,3 ч. 2-(п-оксифенил)-2-(1-имидазолилметил) -4-ЭТИЛ-1 ,3-диоксолана растворяют в 300 мл диметилсульфоксида и смешивают с 1,84 ч. порошкообразного гидрата окиси калия, причем температура повьшзается от 23 до . После подогревания в течение 2 ч до при перемешивании (при ) добавляют по каплям 7,4 ч, 4-хлор-З-нитробензотрифторида в 100 мл диметилсульфоксида и перемешивают 3 ч при . После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь BMniraaioT в 2000 мп воды и двалзды экстрагируют 200 мп диэтилового эфира. Объ,единенные экстракты дважды промывают 70 мп водЫ| высушивают сульфатом натрия и упаривагот растворитель. Маслообразный остаток очищают колоночной хроматографией (гель кремнекислоты - этил-ацетат. После упаривания растворителя получают диастереомернзто смесь в виде вязкотекучей массы При м е р 4. Синтез 2-(п-(3-хлорфенокси)-фенил }-2-( 1-имидазолил -метил)-4-ЭТИЛ-1,3-диоксолана (3.12) 1,2 ч. натриевой соли имидазола и каталитически действующий йодид ка лия в 50 мл диметилформамида перемешивают совместно с 4. ч. (3-хлорфенокси)-фенил -2-бромметнл-4-этил-1,3 диаксолана в течение .17 ч лри в массе реакционной смеси. После охлаждения коричневую реакционную смесь смеимвают с 150 мл воды, трижды экстрагируют 50 мл эт1-шацетат объединенные экстракты дважды промы ВЕЮТ 50 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворитель. Маслообразный неочищенный продукт хроматографируют на колонке с гелем кремнекислоты длиной 35 См, применяя смесь ацетона с этил ацетатом (1:1). После упаривания рас творителя маслообразный остаток кристаллизуют добавлением петролейного эфира. Получают слегка желтоватые криста лы. с т.пл. 69-71 С. Пример 5. Получение (4 -хлорфенокси) -фенилЗ-2-( 1-имидазол1-ш -метШ1)-4-атил-153-диоксолана. Получение (4-хлорфенокси)-фенил -2-метш1-4-этил--1,3-диоксолан 37 ч. 4-(п-хлорфенокси)-ацетофеноиа и 18 ч. 1,2-бутандиола нгагреваю в 400 МП абсолютного толуола в прису .ствии 2 ч. каталитически действующей .п толуолсульфоновой кислоты в течени 14. ч. при включенном водоотделителе с о6ратнь м холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь двалоды промывают 400 мл воды, высушивают сульфатом .натрия, растворитель упаривают с целью очистки сырого по степени чистоты продукта, хроматографируют на колонке длиной 1 м с гелем кремнекисло ты посредством смеси лигроина с гексаном,этилацетатом и толуолом (5:3:1:1) . Получают продукт в виде слегка желтоватого масла., п 1,5527. Получение п- (4-хлорфенилокси) -фенил -2-бромметил-4-этил-1,3-Диоксолана.. 36,8 ч. полученного (4-хлорфенокси)-фенил -2-метил-4-этил-1,3-диоксолана нагревают в 350 мл хлороформа до кипения. При освещении лампой Spot мощностью 150 Вт, добавляют по каплям 19,4 ч брома, растворенного в 50 мл хлороформа, затем нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения до камнатной температуры реакционную смесь дважды промывают 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия, филь- труют и упаривают растворитель в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Для очистки сырого по степени чистоты продукта его хроматографируют на колонке длиной 1 м, заполненной гелем кремнекислоты толуолом. Получают продукт в виде желтого масла, п.| 1,5805. Синтез целевого продукта. 4,4 ч. натриевой соли имидазола и каталитически действующего йодистого калия в 80 мл диметилформамида вместе г 14,7 ч. (4-хлорфенш1)-фенил -2-бромметил-4-этил-1,3-диоксолана перемешивают в течение 17 ч при температуре ванны 125С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 600 мл воды, трижды экстрагируют 200 мл этилацетата, объединенные органические фазы дважды промывают 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтру от и упаривают растворитель. Маслообразный остаток хроматог.рафируют на колонке длиной 50 см с гелем кремнекислоты смесью ацетона с этилацетатом (1:1). После упаривания растворителя получают продукт в виде коричневого масла, n|f 1,5750. . Пример 6. Синтез (фенокси)-фенил -2-(1Н-1,2,2,4-трназолилметил)-4-этил-1,3-диоксолана (1,9). .17 ч (фенокси)-фенилЗ-8- . -бромметил-4-этнл-1,3-диоксолана, 8,4 ч, карбоната калия, 4,2 ч;-1,2,4-триазола и каталитически действующий йодид натрия перемешивают в 100 мл диметилсульфоксида в течение 24 ч при темйературе в пределах реакционной смеси 125С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 600 мл 11 воды, трижды экстрагируют 200 ми этил ацетата, объединенные экстракты дважды промывают 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворитель. Маслообразный остаток хроматографируют на колонке длиной 50 см с гелем кремнекислоты смесью хлороформа с эфиром (1:1). После упаривания растворителя остаток кристаллизуют путем добавления петролейного эфира. Получают белые кристаллы с т.пл. 61,5-83,. Пример 7. Синтез (фенокси)-фенил -2-(1Н-1,2,4-триазолш1метил)-1,3-диоксана (6.1). 14 ч.2- п-феноксифенил -2-бромметил-1,3-диоксана, 7,2 ч.карбоната калия, 3,6 ч.1,2,4-триазола и катали тически действующий йодид калия пере мешивают в 100 мл диметилсульфоксида в течение 2 ч при температуре в пре.делах реакционной смеси 140®С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 600 мл воды, трижды экстра гируют 200 МП эфира, объединенные . экстракты дважды промывают 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель. Маслообразный остаток хроматографируют на.колонке длиной 50 см с гелем кремнекислеты смесью хлороформа с эфиром (1:1). После упаривания раств рителя остаток кристаллизуют, дрбавляя петролейный эфир (т.пл. 129-130 С). гг00 о г /, Пример 8. Синтез (фенокси)-фенш13-2-(1Н-1,2,4-тpиaзoлшIмeтил ) -4-оксиметил- 1,3-диоксолана (t.23). 4,5 (п-феноксифенил)-2-бромметил-4-оксиметил-1,3-диоксолана, 2,2 ч. карбоната калия, 1,1 ч. 1,2,4триазола и каталитически действующий йодид калия перемешивают в 50 мл диметилсульфоксида в течение 4 ч при вйутренней температуре . После охлаждения до комнатной температуры добавляют 600 мл воды, дважды экстра гируют 200 мл этилацетата, объединенные экстракты дважды промывают 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают раство ритель. Маслообразный остаток хро- матографируют на колонке длиной 50 см с гелем кремнекислоты ацетоном. После упаривания растворителя маслообразный остаток кристаллизуют, добавляя петролейный (т.пл. 111-122 С . Пример 9. Синтез 2- п-фенокси)-фенил -2-(1Н-1,2,4-триазолилметил)-2-п-пропил-1,3-диоксолана (1.17). 10,3 ч. нитрата 1-(п-фeнoкcифёнилl -2-(1,2,4-триаэолил)-этанола, 6,1 ч, 1,2-пентандиола, 6,9ч п-толуол-сульфокислоты, 20 ч,1-пентанола и 200 ч. ксилола нагревают в течение 6 дней с водоотводителем и обратным холодильником и после охлаждения до комнатной температуры дважды промывают 200 мл разбавленного раствора едкого натра и дважды 200 мп воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворитель. Маслообразньй остаток хроматографируют на колонке длиной 1 м сгелем кремнекислоты этилацетатом, После упаривания растворителя маслообразный осадок медленна кристаллизуется. Получают бежевые кристаллы с т.пл. 68,5-71°С. Пример 10. Получение 2-{(2-метш1-4 -фенокси)-фенил3-2-(1-имидазолилметил)-4-этил-1,3-диоксолана (5.73) . Получение 2-метил-4-феноксифенацилбромида. К 36,6 ч. 2-метш1-4-феноксиацетофенона каплями прибавляют 25,9 ч брома в 160 мл уксусной кислоты при в течение 1,5 ч. По окончании добавления перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем выпива-ют на 1 л ледяной воды и дважды « м экстрагируют 100 мп эфира. Объединенные органические экстракты хорошо промывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают растворитель и извлекают гексаном неочищенный продукт. Получают коричневые кристаллы с т.гш. бО-бТ С. Получение 2-(2 -метил-4-фенокси)--фенил -2-бромметил-4-этил-1,3-диоксолана. 85,4 ч 2-метил-4-феноксифенацш1бромида и 25,2 ч 1,2-бутандиола нагревают в 250 мп абсолютного толуопа в присутствии 1 ч. каталитически действующей п-толуолсульфокислоты в течение 24 ч с водоотделителем и обратным холодильником. После охлаж . дения до комнатной температуры реакционную смесь трижды промывают 250 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и растворитель вьтаривают. Ползгчают продукт в виде краснобурого масла. N Синтез целевого продукта. 9,5 ч полученного 2-(2-метил-4 фенокси)-фенил -2-бромметил-4-этил-1,3-диоксолана, 2,4 ч.имидазола и 4,0 ч, трет-бутилата калия перемешивают в течение 30 ч в 50 мл диметип сульфоксида при внутренней тёмпера туре ПОс. После охлаждения до ком натной температуры прибавляют 300 м воды, три раза экстрагирзтот 150 мл этилацетата, соединенные экстракты промывают водой до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия, фильтруют растворитель упарива ют и маслообразный остаток хроматографир5Го)т на колонке с силикателем длиной 50 см этилацетатом. Получают продукт в виде красноватого масла, nj) 1,5550. Пример 11. Получение А.- и диастереомеров (1.24 и 1.25) (фенокси)-фенил -2-(1Н-1,2,4-триазолилметил)-4-(п-хлор)-бензилоксиметил-1,3-диоксолана. К 14,1 ч.(фeнoкcи)-фeнил -2-( 1Н-1,2,4-триазолклметил)-:4-оксИ метил-1,3-диоксолана в 100 мл абсолютного диоксана прибавляют по каплям при перемешивании и пропускании азота при комнатной температуре 1,8 55%-ной дисперсии гидрида натрия в 100 мл абсолютного дйоксаиа к нагре вают в течение 3 ч До . После охлаждения до комнатной температуры прибавляют при перемешивании в тече ние 30 мин 8,6 ч. п-хлорбензилбромид в 50 ч абсолютного диоксана, реакци онную смесь в течение 3 ч нагревают до 50°С, псгсле охлаждения до комнат ной температуры прибавляйт 1200 мл смеси воды со льдом и три раза Экст рагируют 200 мл этилацетата. Соедин ные экстракты д&а раза промывают 70 мл воды, высушивают сульфатом на рия, фильтруют и раствори тель упари ют, Остаю1дуюсядиастереомерную смес разделяют колоночной хроматографией (силикагель-дтйлцетат). ilocПосле упаривания этилаг тата диасте рёомер Б становится твердим (т.пл. 83-85 С). Диастереомер А остается й еле высушивания в высоком вакууме в виде вязкого светло-коричневого мр.сла, Пр1,5865. Пример 12. Получение 2 (фенокси)-фенил1-2- l-(1-1,2,4-триазолил)-метил -1,3-диоксолана (1.1). 11 ч. (феноксикарбонш1окси)-фенилJ-2- tl(1H-1,2,4-триазолил)-метил -1,3-диоксолана нагревают в 200 мл простого этиленгликольдиэтилового эфира (приблизительно 10 ч) до , пока не закончится образование двуокиси углерода. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. После охлаждения до комнатной температуры маслянистый сырой продукт растворяют в 500 мл простого диэтилового эфира, два раза прокйшают 100 МП воды высувшвают сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают. Останищеся кристаллы очищают путем перекристаллизации из этилацетата - циклогексана в присутствии активированного угля. Получают белые кристаллы с т.пл. 110-102 С. Аналогично получают конечные продукты (если нет других указаний) в виде диастереомерных смесей с различными дозировками смеси (табл. 1). Пример 13. Получение 2 (4-хлорфенокси)-2 -метилфенш13-2- 1-(1Н-1,2,4-тpиaзoлилмeтш)-4-этилЗ- 1 ,3-диоксолана. 30 ч. (4-хлорфенокси)-2-нетилфен1ш -2-бромМетил-4-этил-1,3-диоксолана, 13,3 ч.натриевой соли 1,2,4триазола и 1 ч, йодистого натрия перемешивают в течение 24 ч в 200 мл триамцда гексаметифосфорной кислоты при внутренней температуре . Поеле охлаждения до комнатной температуры выливают на 600 мл воды и экстрагируют трквды этилацетатом порциями по 300 мл. Соединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия,фильтруют, растворитель упаривают, маслянистый остаток хроматографирзтот на колонке из силикагеля длиной 50 см этилацетатом. Получакм- продукт в виде коричневой смолы, п 1 , 57 18 . Пример 14. Получение 2- п-(4 -хлорфенокси)-2--метилфенил3-2- l-(1H-1,2,4-триазолилметш1)-4-метил J-1,3-диоксолана. 51,4 (4 -хлорфенокси)-2-метилфенш1 -2-бромметил-4-метил-1,3-диоксолана, 24,2 ч натриевой соли 1,2,4-триазола и 0,8 ч.йодистого

натрия домешивают в 150 мл сульфолана в течение 5 ч при 220°С, Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпивают на 300 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом по 250 мл. Соединенные экстракты дважды промывают водой по 200 мл, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель-этилацетат).

После испарения элюента образуется смесь диастереомеров в виде вяз кой массы, п 1,5600.

Пример 15. Получение 2 (4-трифторметилфенокси)-фенил J-2- l-(1H-l,2,4-тpиaзoлилмeтил)-4-этил-1,3-диоксолана.

7,4 ч,натриевой соли 1,2,4-триазола и Каталитически действуюпщй йодистый калий перемешивают в 150 мл диметилсульфоксида вместе с 27 ч (4-трифторметнлфенокси)-фенил -2-бромметил-4-этил-1,3-диоксолана при внутренней температуре в течение 36 ч. По охлаждении коричневую реакционную смесь вьшивают на 800 мл воды, трижды экстрагируют этилацетатсм по 200 мп, соединенные экстракты дважды отмывают водой по 500 мл, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают . Маслянистый сырьевой продукт хроматографируют на колонке силикагелем длиной 70 .см хлороформом и эфиром (1:1)

После вьтарки элюента продукт кристаллизуется в виде белых кристаллов с Т.Ш1. 106-107С.

П р и м а р 16. Получение (4 -хлорфенокси)-2 -хлорфенилЗ-2- l-(1H-1,2,4-триазолилметил)-4-этил-1,3-диоксолана.

5,4 ч. (4 -хлорфенокси)-2 -хлорфенш1}-2-бромметкл-4-этш1-1,3диоксолана, 2,3 ч..натриевой соли t,2 4-триазола и каталитически действзпощий йодистый натрий в течение 12 ч перемешивают в 20 мл трйамида гексаметилфосфорной кислоты при внутренне температуре 160°С. После охлаждения до комнатной температуры выливают на 150 мл воды и трижды .экстрагируют этилацетатом по 30 мп. Соединенные органические экстракты отмывают В1одо до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель

упаривают.маслянистый остаток хрома- тографируют на колонке с силикагелем длиной 20 см этилацетатом.

Получают продукт в виде желтоватог го высоковязкого масла, п 1,5773.

Пример 17. Получение (4-хлорфенокси)-фенил -2- Cl ClH-t,2,-триазолилметил )-4-MeT TJ-1,.3-диоксолана.

8,5 ч.натриевой соли 1,2,4-триазола, 1 ч.йодистого калия и 18 ч (4-xлopфeнoкcи)-фeнилЗ-2-бpoммeтил-4-мeтил-1,3-диоксолана в течение 3 дней перемешивают в 80 мл трйамида гексаметилфорсфорной кислоты при внутренней температуре 50°С. Затем корич невую реакционную смесь выливают на 500 мл воды и трижды экстрагируют простым эфиром по 200 мл. Органические экстракты дважды отмывают водой по 200 мл, сушат сульфатом натрия, фильтр тат, растворитель упаривают, маслянистьй остаток в целях очистки хроматографируют на колонке из силикагеля длиной 35 см хлороформом и эфиром (1:1).

После упаривания элюента выкристаллизовывается маслянистый остаток (по добавлении петролейного эфира) в виде желтых кристаллов с т.пя.8184 С.

Пример 18. Получение (4-хлорфенокси)-фенилЗ-2-1-(|Н-1,2,4-тpиaзoлилмeтшI)-4,5 димeтил- 1,3-диоксолана.

3j6 ч,натриевой соли t,2,4-триазола и каталитически действующий йо.дистый калий в течение 10 дней перемешивают в 30 мл трйамида гексаметилфосфорной кислоты вместе с 8 ч,. (4-xлopфeнoкcифeнил)-2-бpoммeтшl-4,5-димeтил-1,3-диоксолана при 20 С Затем коричневую реакционную смесь трижды экстрагируют этилацетатом по 100 мл. Соединенные экстракты дважда отмьтают водой по 100 мл, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают. Маслянистый остаток добайлением простого эфира кристаллизуют в виде желтых кристаллов (т.пл. 95-97 0.

Пример 19. Получение (4 -бpo rфehoкcи)-2 -хлорфенилЗ-2-1-( 1Н-1,2,4-триазолш1метш1)-4-мстил-1,3-диоксолана.

15,6 ч.(4-бpoмфeнoкcи)-2-xлopфeншI )}-2-бромметил-4-метил-1,3-диоксолана, 6,2 ч,.натриевой соли

152,4-триазола и 0,3 ч, йодистого натрия в течение 16 ч перемешивают в 40 мл 1-метил-2-пирролидона при внутренней температуре 150с, После охлаждения до комнатной температуры Ь реакционную смесь разбавляют 250 мл . воды и дважды экстрагирзтот этилацетатом по 200 мл. Соединенные органические экстракты отмывают водой до нейтральной реакции, сушат суль- фатом натрия, фршьтрую т, раствори епь упаривают. Маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке (cиликaгeль-этилaцeтaтJi. После упаривания элюента смесь диастер-еомаров получают в виде вязкой массы,. п,5В97,:

Пример 20, Получение -(4-хлорфенокси)-2-xлopфeнилj-2- fl-(1H-1 , 2,4-триазолилметил)-4- 20 -метил -1,3-диоксана.

15 ч. (4 хлорфенокси)-2 -xлopфeнил;}-2-бpoммeтшl-4-мeтил-t ,3-диоксана, 6,4 ч.натриевой соли 1,2,4-триазола5 каталитически действующий йодистьй натрий в течение 7 ч перемешивают в 50 мл сульфолана при 200°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на 200 МП воды и трижды экс- 30 трагируют этилацетатом по 70 мл. Экстракты отмывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают. Маслянистый остаток хроматографируют 35 на колонке с силикагёлем длиной 25 см зтилацетатом.

После выпариванля элюента получают продукт в белых кристаллов (т.пл, 104-106 С).40

Пример 21. Получение -(4-бромфенокси)-фенш1}-2 t-(1H-1,2,4-триазолилметш1)-4-н щ опилj-1,3-диоксолана.

6,5 ч натриевой соли 1,2,4 триазола, 1 ч.йодистого калия и 25 ч (4-бромфенокси)-фенил3-2-бромметил-4-н-пропил-1,3-диоксолана 60 ч перемешивают в 150 мп диметилсульфоксида при внутренней температуре 90 GiSO После охлаждения до комнатной темпера- туры реакционную смесь выливают на 800 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом по 250 мп. Соединенные органические фазы дважды отмывают дои до 200 мл, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают. Маслянистый остаток в целях очистки хроматогра-

фируют на колонке с силикагёлем с прменением хлороформа и простого эфира в соотношении 1:1. После вьтаривания растворителя маслянистый остаток выкристаллизовывают посредством петролейного эфира.

Получают желтые кристаллы с т.пл. 81-83с.

Пример 22. Получение (4-хлорфенокси)-ФенилJ-2-Li-(1Н-1,2,4-триазолилметил)-4-метил}-1,3-диоксана.

11,9ч. (4-хлорфенокси)-фенил-2-бромметил-4-метил-1,3-диоксана,

на колонке с силикагёлем длиной 40 см с применением хлористого метилена и простого эфира в соотношении 1:1,

После вьшаривания растворителя получают смесь диастереомеров в виде вязкой массы, п 1,5748,

Пример 23. Получение (Д-бромфенокси)-2 -метилфенил -2- 1-(1Н-1,2,4 тpиaзoлшIмeтШI)-4-siтйлЗ-1,3-диоксолака,

13,9 ч, (4-бромфенокси)-2 - -метилфенил -2-бромметил-4-этил-. -1,3-диоксолана, 5,3 ч.натриевой соли 1 , 2,4-триазола .и 0,2ч йодистого натрия в течение 12 ч перемешивают в 30 чл 1-метил-2-пирролидона при 155°G. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляют 200 МП воды и трижды экстрагируют этилацетатом по 100 мл. Соеяиненные экстракты отмывают водой до нейтрапьной реакции, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают. Маслянистый остаток в целях очистки хроматографируют на колонке силикагёлем эткпацетатом. Получают продукт в виде желтой смолы, nj) t,577

Пример 24, Ползгчение (4-хлорфенокси)-2-хпорфенил -2- t-(1Н-1,2,4-триазолилметил)-4-н-пропил -1,3-диоксолана.

3,7 ч. (4-xлopфeнoкcи)-2-xлopфeнил)-2-бpoммeтил-4-н-пропил-1,3-диоксолана, 1,5 ч,натриевой со- ли 1,2,4-триазола и 0,1 ч..йодистого натрия в течение 14 ч перемешивают в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты при , После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 100 мл воды и дважды экстрагируют этилацетатом по 40 мл. Экстракты отмывают водой

до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, ф1«1втруют, растворитель упаривают. Маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем этилацетатом.

Получают соединение в виде желтой смолы, ,5707.

В табл. 1-10 приведены характеристики соединений и их изомерных форм (Символ А означает диастереомер типа А, Б диастереомер типа В,

Таблица 1

Н

N

N

н

Н

СН

CHj

N

CHj

N

сн,

N сн,

СН сн

N

,

N

N

N

N

с А

N

С,Н5

СН

СН

С2%

СН

N

100-102

HNO,

85-92

НС г

сисг.

MnCNOj)

81,5-83,5

HNOj ZnCl.

MnCNO FeCE,

Светло-коричневое масло

CuC,

68,5-7t

17

CHgOCHgHQH Cl N

t.24

СН20СН2- -€1 N

18

1148564

Продолжение табл. 1

Вязкое масло п2рЧ,5865(А)

83-85 (Б) 107-109 (А)

90-94 (Б)

1/2CuSO.

Продолжение табл. 2

21

, 2.32 2.33 сн. 2.34

сн 2.35

сн. 2.36

сн. 2. 37

(.38

-(снр2.39

-(снрц,2.40 -(.41 -(сн)2.42 -(снд2.43 -(.44

Масло, п|з 1,5643

15

CHj

Н Н Н Н СНз

се CjHj

cf

CjHs

22:

1148564

продолжение табл. 2

HCI

N N N

Mn(NOj)j, (СООН) (СООН),

сн i

N

i

НгЗО

N

ш сн

HNQj

N N N N N

(NOj)

(СООН}г

ZnCEt

не ZncEj,

сш

Таблица 3

74-76

N N СН

СНз

Н Н Н Н CHj

HNG

се

CuCL се

N ) H (n) H GgH.d)H CjH,(i) H ) H H CH, ()г ()2 ()2 3.27 H (),

HCt (СООН), 1,5750 5-сеN 111,5-114 5-сеN Mn(NOJ нN - 96-98 н :,сн 69-71 нNнNнсн нN5-сеN5-сеN НNHNO НNНNНN N Масло, пд 1,6086

Продолжение табл. 3

Продолжение табл. 3

85-90

29

30

1148564 Продолжение табл. 3 311148564 32 Продолжение табл. 3

Продолжение табл. 3

Продолжение .табл. 3

37114856438

Продолжение табл. 3

1

OCHj

H H Cl

CHjOCHj

OCHg

CHjOCH

H H H H H H H H H H CHjOCH CSCH

CH, NO

N0

C,Hj

N0 C,H,

Cl

Cl

CHjiOCHj

Cl

сНгОСНз

NO,

СН,ОСНз

NOj

,

NOj

H

H

H

H

H

H

,

H

NOj

C,Hy

H

N0

, CH,

NOj

H

СЙгОСНз

H CHjOCHj

CFj ,H .

H

CHiOCHj

H

CTjpCH,

H CjHj

NO

CF,

CHjOCH, H CH OCgHs

H H

с 2115

CH OCItj

Продолжение табл. 3

zz;

-10

,

6-ClCH

6-ClN

HCH

HCH

HCH

HN

HCH

HCH

Hк

HCH

HCH

HN

106-107

HN

HCH

HN

96-102 HCH

HN

HN

HCH

75-78

5-CH,, CH

5-CHj CH S-CHj N 5-CH, CH

N

H H

N

S-CHj CH

CHj

64-73 5-CHj N CH 5-CH, CH CH,

Продолжение табл.Т

45 114856446

Продолжение табл. 3 471148564. 48 Продолжение, табл. 3

49 1148564 50

, - к... Продолжение табл. 3

51

1148564

52

Продолжение табл. 3

.к Д--V

Ю Ц

55 4.32Н ()2Н H 4.33Н ()2 CHj H 4.34Н ()2 H 24.35Н ()2 H 4.36Н (()2, H H 4.37Н H ()2H 4.38Н. в ()2 H 4.39Н ()2 H 4.40Н Cl (CH«€H)j H .4.41СН, Cl ()2H 4.42Н Cl (CH«CH)2 H 4.43Н С,Н,Ч CH, )2H 4.44Н CHj (CH-CHijH 4.45И Cl ()2 34.46И CHj ()2 з4.47Н CH, (), H 4.48CHj CHj H H H 4.49CHj CHj H ОШз H 4.50Ш. H H (КШз H 4.51CjH -n H CHj H H 4.52CjH,-n H CHj H 0€Hj a 4.53СдН5 H CHj H OCHj H 4.54HCH OCHj F H H H 4.55HGj Hj F H H H 4.56HСН ОСНз H F H H 4.57HCjHj H H F H 4.58HC HS H F H H

56J

1148564

Продолжение табл. 4 f H H N N CR N CH N N 2-ClH 3-ClH HH HH H .H 3-N02 H 3--N02H flH 2-Cl.H 2-ClH 3-ClH HH 2-Cl6-Cl 2-ClH HH 2-Cl H 2-CH5 H Ти4но-жептая смола 2-CH5 H 2-СНз H Снопаt n t,5628 2-CHsH 2-CHjH 2-CH,H 2-ClH 2-CH5H 2-ClH 2-CHjH Светлокоричневая2-ClH смола

57 4.59Н 4.60Н CHjOCHj Cl 4.61Н CHjOCH, Cl 4.62Н 4.63Н 4.64Н 4.65Н 4.66Н H Cl H 4.67Н J Br H H H H H 4.68Н F H H 4.69Н H H F 4.70Н CHjOCH, Br H H 4.71Н сНгОСН, Br H H 4.72Н CHjpCHj H Br H 4.73Н H Br H CjH, 4.74Н CHjOCHj 4.75Н 4.76Н CH, H H 4.77Н 0% H H 4.78Н H CHjH 4.79Н СНз CHjOCHj 4.80Н CHj H H CH 4.81Н CHjOCHj H CHj H 4.82Н CHjOCHj H HCHjH 4.83Н H 4.84Н C.H,-iHH CHjOCHj 4.85Н

58

1148564 - Продолжение табл. 4

CH CH CH N CH CH N CH N CH CH CH N CH CH N CH N N N CH CH N N CH N 2-CH, H Коричневая смола, n 1,54 50 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-СНз Смола, 1,5735 Вязкое 2-( масло 2-СНз Смола, nj 1,5493 2-Cl 2-СНз 2-СНз Светло2-CH, коричневая 2411 смола 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-Cl HKOj 105т110 2-СНз HNOj 92-95 2-СНз 2-Cl 2-Cl HNQ. 129-134 2-CHs ХА) 2-Cl 2-СНз 2-Cl

59

60

И48564 Продолжение табл. 4

61

НС1

Н Н Н Н

Н Н Н Н

НС1

НС1

НС1

/

Н Н Н Н Н Н

НF

СНэ

t

НF СИ,

НF

,

НF

CjHs

Н Н

НF, 4.121.Н

НF 4.122 Н 4.123 Н

-CjH,-n Н

НF

НF Н

НF

CHjOCH, Н

НF CHj,OGHj Н

НС1 Н

НС1

Н .4.128 Н

НС1

CHj

НС1

CjHs 4.130 Н

НС1

Н

НС1

СИ.

НС1

с,н, 4.134 Н

НС1

СзН,-п

НС1

GHjOCBj Н 4.135tt CHjН

FН 4.136 CHj

НС1

CjHs

Н Н 4И37 Н

НС1

СА ей.

НН 4.139 Н

62

П48564

Продолжение табл. 4

2-СНз

Н

N N

Смола, п 1.5600 2-ОСНз

б-ОСН, 2-ОСНз 6-ОСНз

сн 2-СНз

N Н

смола п 1.5718

2-СНз

Н

N:

2-СНз

Н

СИ N

2-СНз

Н

2-СНз

Н

сн

2Ч:Нэ

. N

Н

2-СНз

Н

сн

Смола

2-СНз

Н

N

2-СНз Смола

сн

Н

2-СНз

Н

N

2-СНз

Н

СН

2-СНз

Н

N

2-CHj

ВысокоСН

Н вязкое

3-СНз

Н

N масло

3-СНз

Н

N

3-СНз

Н

N

S-CHj

Н

СН

З-СН,

СН

Н

з-т,

Н

сн сн сн

З-СНз

Н

НШ, 131-140

2-СН5

Н

N

2-СГ

-Смола,

Н п 1,5631

2-СНз

HNOj 124-126

СН

и

2-СН

Н

N

-Смола,

63

64

1148564 Продолжение табл. 4

65

66

1148564

Продолжение табл7

67

68

1148564 Продолжение табл. 4

Продолжение табл. 5

71 i 5.43 Cjl.-n 5.44 CjH.-n 5.45 .46 CjH.-i 5.47 2-ОСНз 5;48 5.49 5.51 2-ОСНэ 5.52 CjII, 5.53 2-ОСНэ 5.54 ij 5.55 2-ОСНз 5.56 5.57 CjH,-1 CHjCjH,-i -(CKj)(CH,), -(СНг)-Сснр -(CHj)-,-, -(CH,)-(енр,H11СзН,-п

72 Продолжение табл. 5

-h 6-ОСН 6-ОСН 6-OCH 6-ОСН (COOH) (COOH) ., HNO, MnXMO,) COQH)j ZnClj HCl ZnCl, 103-106 Желтая смола n 1,5476

73П4856474

Продблжёние табл. 5

75

1148564

Продолжение табл. 5.

77

ILZIIZILIOIIIZEII

1

2-СН,

СгНу

CjH7-n 2--СНз

2-СН а

2-СНз

GH,

, 2-CHj

СН. 2-С11з

СИ, 2-СНз

C,Hj 2-СН,

СгВ

1148564 Продолжение табл. 5

в

Масло ХБ)

СН п 1,5580

N

N

73-75

К

93-95

N

59-62

пд 1,5751

СН

HNO,

N

103-105

HNO.

СИ

126-128

Таблица 6

«f8

79 6.29H HC,Ry-nC R 6.30H RCjR,-nCHj 6.31СНз H HCjHjCjR 6.32HH HC H -nCRj 6.33Cl H 6-ClC R -nR 6.34Cl 6-ClCjRT-nR 6.35H RШзR 6.36F HRR 6.37H RC Rj-nR 6.38H ,-nR

80

148564 Продолжение табл. 6

10

11 CjR,-n R R CgR CjR,-n C,R,-n CjH,-n CjHi-n CjRs 103-109 №(Шз) N CjRi-h CR RN CRj , N 13 CH C,Hj-n N ,-n CH RCR

83

84

IГ48564 Продолжение табл. ёГ

85

, 86 .

1148564 Продолжение табл. 6

Т а б л и ц а 7

Н

Н

Н Н Н Н Н

Н Н

.1

СН

.2

СН,

Н

Н

.3

Н

СН,

CHj

Н

.4 СН,

СН,

Н

Н

.5

СН,,

еНз

Н

СН,

.6

CHj

GHj

СН,

к

Н

.7

€1

6-С1

в СНз

СН.

.8 GHj

Н

CjHs

Н

Н

.9 СН J

Н

Н

Н

.10

CjHy

6-СНз СН,

CHj

СН

.41

Н

,

с,н.

Н

Н

.12

с,н,

Н

Н

C2«s

Н

.13

Н

Н

Н CjHs

122-124

HNOj, MnCNO,)

Масло, п 1,5782

CuCl.

(СООН)2

HNOj

HCi

87

Н Н СН,

CjHy Н

Н Н Н Н

С.гН; Н

М onj СД-п Н

НН

Н Н Н Н Н F Н Н

«

Н Н Н Н Н И

Н Н

Н

и

% Н

С1 С1 С1 С1 СН,

Н Н Н Н

Н

Шз

и

Н

Н Н Н Н

Н

Н

NOj Н

Н

Н

б-СР,

сн.

Н 5-СРз

88

1148564 Продолжение табл.7

Fed,

HNO,

Н CuClj

119-121

1/2 CuSO

105-107

6-С1

6-С1

5-С1 5-С1

116-118 101-103

89

RIS H CHj H H H H 5-Cl H H H 2-СНз H H 2-СНэ H Cl 6-Cl Cl H H H CH.

90

Продолжение табл. 7

Ri6 ТВ.18

RI CHj 3 CH} CHj H CHj CHj CHj H Cl H Шз CH, H H CH, H H H H H H CHj N H CHj N Mn(NO,)2 H N

93

94

1148564 Продолжение табл. 8

95 iIJfZriiniLE

НН

F Н Н Н Н Н Н Н Н Н.

Н F Н Н Н Н Н Н Н Н

2-СНз Н Н Н

НН

а-СН,

С1Н

2-СИз

С1Н

2-СН, Н

С1Н

2-СН Н

С1Н

2-СН, Н

FН

2-еН- Н

FН

2-CHj Н

FВ 2-СНз Н

2-СН,

FН

Н

Н С1 Н СНз Н Н N

1148564

Ц-.

Продолжение табл. 8

Коричневая

сн

Н Н Н Н Н Н Н Н. Н Н

Н смола

N N

Н

Н

Коричневая

сн

Н смола

N

Н

СИ

Н

127-137

N

Н

СН

Н

N

Н

СН

Н

п Ь5673 107-108 IIlL-IiniliL-ZiLZ

1

.J

97 9.72-С15-Ci ННС1 Н лл1 9.82-С1Н НС1С1 Н СН Н СН 9.92-С1Н С1НН 6-С1 CH 9.10ЗгС15-С1 С1НН 9.112-GI6-ei ННС1 9.123-CHj5-СНзННН 9.132-СНз S% Н 9.142-С1Н НСНзВ 9.152-ei5-С1 С1НИ 9.162-С1Н GIС1С1 5-С1 В 9.172-С1Н НС1С1 Н Н 6-СНзН 9.182-СЙз5-СНзСНзИН 9 о 192-СНз6-CHjHНCHj Н Н 9.202-Cl6-Cl ННШз Н Н 9.213-NO Н ННС1 Н Н 6-CHj№ 9.22НН С1НС1 6-С1 СН 9.23Н Н CHj НВг 9.24НН СНзНВг 6-С1 СН 9.252-С1Н НН.С1 9.262-С1Н ННС1 9.272-С1Н НИР 9.282-С1Н ННF 9.292-С1Н ННF 9.302-С1Н ННС1 9.312-С1Н ННС1

1148564

- .

Продолжение табл. 9 СН СНоН С,Н, Н N CuCl, Н сн (€OOH),j СНз CgHj Н N HNO, CjHj и СННС1 CjHs Н СНРеС1з Н Н С,Н5 Н CjHff Н NНШз CjHs ,Н НCuCl, CjH,-n Н CjH,-n Н CHjН CHjСзН,-п CjHj Н пд 1,5787 Н. СНзН 146-154 п,Ш7 СНз п 1,5781 140-141 NHNO,

99

45 Н С1 10. tН to.2Н Н С1 10.3Н Н СИз 10.4Н Н СНа 5-CHj 10.5Н 10.6Н 10.7Н 10.8Н Н 10.9Н Н 10.10iZ-Cl Н НС1 10.112-С16-С1Н 10.123-С1НН 10.132-С16-G1Н НС1 10.142-CHjН« 10.15 2-сНз е-снд ™з и 10.16 2-Cllj Н СНз Н 10..17 2-С1 5-С1 С1 Н Н 10.182-G1 5-С1 Н Н С1 10.192-С1 6-С1 С1 С1 С1 10.202-С1 НCCH CHi) Н 10.212-СН5 Н()2 Н 10.22НННН Н

100V

1148564

vTa6nHua 10

N НN НN НСН N 5-Cl N e-Cl N HN HCH HN HN HN HN HN HCH HN HN 6-ClN H ,N 6-Cl CH HN HN HCH CHj ifoCNOg: СН, СН, CjHy C+Hj-n CjH,-i CH, СНз (Т.пл.59-60С) СНз (COOH), СзН,-п СзН,-п. CH СНз CHj CHj C.,HS ,rn CjHif-n С s CsH,-n CH, CHj ОТ, CH, СэНт-i CH, CH, CH, 3

103П48564104

,Продолжение табл. .10

1051148564106

Продолжение табл. 10 В качестве противомикробных средств при защите растений физиологически безупречными неорганическими и органическими кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, (хлористо-, бромисто- или йодистоводородная, серная, фосфорная, фосфористая, азотная, уксусная и щавелевая кислоты, при определенных условиях галоидводо одные жирные кислоты (трихлоруксусная) или сульфокислоты в частности бензолсульфо- и метансульфокислота. В качестве биологически активного действующего начала лекарственного средства, таким образом, могут использоваться фа| мацевтически применимые минеральные кислоты, например,гало идводородные (хлористо-, бромистоШ1И йодистоводородная кислота), азот ная, серная или фосфорная кислота, фармацевтически пригодные алифатические моно- и при определенных условиях гидроксилированные дикарбо новые кислоты, например уксусная, фумаровая, малеиновая, яблочная или винная, и алифатические или аромати ческие сульфокислоты, т,ё, низшие алкановые кислоты или при определен ньвс условиях замещенные бензолсульфокислоты (метан-, этан-, бензол-, п-толуоп- и п-бромбензол-сульфокисл та) а также сульфаминовые кислоты, нап1жмер Ц-циклогексилсульфаминовая Образованные металлами комплексные соединения формулы (I) состоят органической молекулы и неорганичес кой или органической металлической соли, например галогенидов, нитратов, сульфатов, фосфатов, тартратов и т.д.,меди, марганца, железа, цинка и других металлов различной валентности . При комнатной- температуре соединения- формулы (1) являются устойчивыми маслами, снопообразными или твердыми веществами, обладающими щ ативомикробшфш,на:пример противогрибковыми у растений, и фармакологическими свойствами, особенно противогрибковыми, противссудорожными и снимающими чувство тревоги и бесп койства. В связи с этим, эти соедин ния можно использовать, с одной сто роны, в сельском хозяйстве для борь бы с фитопатогенными микроорганизма ми и, с другой стороны в качестве противогрибковых, и/или противосудо рожных, а также успокаивающих биологически активных веществ, входящих в состав лекарственных препаратов, служащих для борьбы с грибками, паразитирующими на теплокровных животных и/или для лечения различных форм эпилепсии, а также состояний, при которых ощущается страх, различные напряжения и возбуждения, и маниакальных психических заболеваний. Применяя средства, в которых в качестве биологически активных веществ используются соединения формулы (I) , можно задержать развитие или уничтожить микроорганизмы, паразитирующие на растениях или на их частях (плоды цветы, листья, стебли, клубни, корни), не повредив растения. При этом биологически активные вещества особенно эффективны против фитопатогенных грибков, принадлежащих к следуюпр1м группам: Ascomyceten (например, Venturia, Podosphaera, Erysiphe, MohiEinia, Uncinu a); Basidioaiyceten (например роды HemiEeia, Rhizoctonia, Puccinia); Fungi imperfect (например, Botrytis, HeCminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora u Aiternaria). Кроме того, соединения формулы (I) можно применять в качестве протравливающего средства для обработки посевного материала (плоды, клубни, зерна), а также черенков растений для запшты от грибкового заражения. г Соответствующие изобретению биологически активные вещества используются также в противомикробных средствах, . . Эффективность средств на основе соединений формулы (I) была подтверждена при обработке зерновых культур (пшеница, ячмень, рожь, овес, рис, сорго и родственные им культуры), свеклы (сахарная и кормовая свекла), плог дов и фруктов, содержащих косточки и семечки (яблони,, груши, сливы, персики, миндаль, вишни), а также ягод (земляника, малина и ежевика), бобовых растений (бобы, фасоль, чечевица, горох, соя), масляничных культур (рапс, горчица, мак, оливы, подсолнечник, кокос, клещевина какао, земляной орех), огуречных растений (тыква, огурцы, дыни), волокнистых растений (хлопок, лен, конопля, джут), цитрусовых плодов (апельсины, лимоны, пампельмусы, мандарины), овощей (шпинат, салат кочанный, спаржа, капуста 109 различных сортов, морковь, лук помидоры, картофель, перец), лавровых растений (авокадо, корица, камфора) или различных растений, таких как маис, табак, орехи, кофе, сахарньй тростник, чай, виноград, хмель, бананы, природный каучук, а также декоративных растений (композиты). Биологические активные вещества формулы (I) наносят на подлежащую обработке поверхность растения или на участок растений одновременно или последовательно с другими биологически активными веществами,например удобрения, средства-посредники для введения микроэлементов или другие препараты, влияющие на рост растения, а также гербициды избирательн го действия, инсектициды, фунгициды, бактерициды, нематЬ1дады, моллюскоциды и смеси нескольких препаратов с другими обычными для техники составления рецептур материалами-носителями, поверхностно-активными веществами или другими добавками. В качестве носителей и добавок, твердых или жидких, используют нетоксичные вещества, такие как природные или реге нерированные материалы минерального происхождения, растворители, диспер гаторы, смачиватели, препараты,, способствующие, удержанию наносимой рецептуры на обрабатываемой поверхност загустители или связующие. Наиболее часто в сельском хозяйстве применяется способ нанесения биологически активного.вещества формулы (1) или агрохимического сред ства на пораженное растение на листву. Однако биологически активное вещество формулы (I) может проникать в растение и через корневую систему при нанесении на поверхность грунта (системное действие). Согласно этому способу участок произрастания пропитывают жидким веществом или вносят его в почву в твердом виде, например в форме гранулированного про; дукта. Кроме того, соединения формулы (1) могут быть нанесены на зерно пропитыванием его жидкой рецептурой содержащей биологически активное вещество, или опьшиванием порошкообразной твердой рецептурой. В особых случаях возможны и другие способы нанесения, например целенаправленная обработка стеблей растения или почек. Поэтому соединения формулы 64 (I) выпускаются промьшшенностью в виде способных эмульгироваться концентратов, пригодных для нанесения паст, растворов, способных распыляться непосредственно или требующих разбавления, разбавленных эмульсий, смачивающихся порошков, растворимых порошков,средств для опьтивания,гра- нулированных продуктов, а также капсул в полимерньк материалах. Количество нанесений и доза применяемого препарата определяются степенью поражающего воздействия на соответствующий возбудитель. Обычно применяют от 5 мг до 50 г активного ве-щества (АБ) на 1 га. Оптимальным является расход от 100 г до 2 кг АВ/га, предпочтительно 200 - 600 г АВ/га. Агрохимическое средство, содержащее наряду с биологически активным веществом формулы (д) при определен ных условиях твердое или жидкое вспо гoгaтeльнoe вещество, готовят тщательньм перемешиванием и/или перемальшанием действующего начала с наполнителем, таким, например, как растворитель, твердое вещество - носитель и при определенных условиях также с поверхностно-активным веществом. В качестве растворителей применяются ароматические углеводороды, предпочтительно фракции Се- С,. как, например, смесь ксилолов или замещенные нафталины, сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутил- или диоктилфталат, алифатические углеводороды циклогексан или парафины,спирты или: гликоли, также их йростые и сложные эфиры, в частности этанол, этиленгликоль, монометиловый или этиловый простой эфир этиленгликоля, кетоны, например циклогексанон, сильно полярный растворитель, такой как Ы-метил2-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид, а также при определенных обстоятельствам: эпоксидированное растительное масло, например, кокосовое или соевое,или вода. Твердым носителем служит порошок из природного минерала, такого как кальцит, таЛьк, каолин, монтмориллонит или аттапульгит. Для улучшения физических свойств можно добавить тонкодисперснзда кремнекислоту или тонкодисперсный полимеризат. В качестве зернистого поглощающего носителя гранул служат материалы пористой структуры, например пемза, битая че111. репица, сепиолит или бентонит. Материалом-носителем, не имеющим сорбцио ных свойств, служит, например, кальцит или песок. Кроме того, применяют множество предварительно гранулированных материалов неорганического или органического происхождения, особенно доломит, а также измельченные растительные остатки, В качестве поверхностно-активных соединений применяют неионогенные, катионо- и/или анионоактивные поверх ностно-активные вещества с хорошими эмульгирующими, диспергирующими и .смачивающими свойствами, и их смеси в частности водорастворимые мьша -(соли щелочных, щелочноземельных металлоЬ и незамещенные или замещенные аммониевые соли высших жирных кислот (C p-CjJ, например натриевые или калиевые соли масляной или стеариновой кислоты, или смеси жирных кислот природного происхождения, получаемые из кокосового или галлового масла, и метиллауриновая соль жирной кислоты), а также водорастворимые синтетические ПАВ, особенно жирные сульфонаты, жирные сульфаты, сульфированные производные бензймидазола или алкиларилсуль фонаты. Жирные сульфонаты или жир. ные сульфаты - это соли щелочных, щелочноземельньк металлов или незамещенные или замещенные соли, в составе которых имеется алкильный остаток с 8-22 атомами углерода, прич алкал и алкильная часть включает, н пример, натриевую или кальциевую соль лигнинсульфокислоты, эфиры додецилсерной кислоты или смесь сульфатов жирных спиртов на жирньк кислотах приройного происхождения, а также соли зфиров серной кислоты и сульфокислот аддуктов, образо ванных жирным спиртом и окисью этилена Суль фированные производные бензймидазол содержат, предпочтительно 2 группы судьфокислоты и один остаток жирной кислоты с С-атомами. Алкиларил сульфонатами являются, например, нат-50 риевые, кальциевые или триэтанолами- новые соли додецилбензолсульфокислоты, дибутилнафталинсульфокислоты или :продукта конденсации нафталинсульфокислоты с формальдегидом. Тон- 55

кие соответствующие фосфаты представлены, например, солями эфиров,- образованных фосфорной кислотой и аддукпример, стабилизаторы, средства, препятствующие пенообразованию, регуляторы вязкости, связующее средство. 64 том п-нонилфенола-(4-14)-окнси этилена. Неноннъгми ПАВ являются, во-первых, образованные простым полиглик.олевым эфиром производные алифатических или циклоалифатических спиртов, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот и алкилфенолов, которые могут содержать 3-30 группировок простог;о гликолевого эфира, 8-20 атомов углерода в (алифатическом) углеводородном остатке и 6-18 атомов углерода в ал-, кильном остатке алкилфенола, во-вторых, водорастворимые аддукты полиэтиленоксида, содержащие 20-250 группировок простого эфира этиленгликоля, и 10-100 группировок простого эфира пропиленгликоля, и полипропиленгликоля 5 этилендиаминополипропиленгликоля и алкилполипропиленгликоля с 110 атомами углерода в алкильной цепи (названные соединения содержат на 1 единицу пропиленгликоля 1-5 единиц этиленгликоля)5 в-третьих, нонилфенолополиэтоксиэтанолы, простой полигликолевый эфир касторового масла, аддукт полипропишена и полиэтилейокеида, трибут -шфеноксиполиэтоксиэтанол, полиэтиленгликоль и октилфеноксиполиэтоксиэтанол, в-четвертых;, сложный эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбит.а, такой как полиоксиэтиленсорбиттриолеатаКатионные ПАВ - это прежде всего четвертичные аммониевые соли, содержащие в качестве N-заместителей по меньшей мере один алкильный остаток с 8-22 атомами углерода, а в качестве других эаместителей - низшие,-при определенном условии галоидированные алк1-ш-, бензил- или низший оксиалкильньш остаток. Б качестве солей применяются преимущественно галогениды, метилсульфаты или этилсульфаты, например стеарилтриметиламмонийхлорид или бензилди(2-хлорэтил)этиламмонийбромид. Рецептура агрохимического состава, %: АВ по формуле (I) 0,1-99 (предпочтительно 0,1-95)-, твердые или жидкие вспомогательные вещества 1-99,9 (предпочтительно 5-99,8) в том числе ПАВ 0-25 (особенно 0,1-25). Агрохимическое средство может содержать также другие добавки для получения специальных эффектов, насредство, способствующее удержанию рецептуры на обрабатываемой поверхности, а также удобрение и другие действующие начала. Указанное средство выпускается , промышленностью в кондентрированном виде и разбавляется потребителем Противогрибковые свойства соединений по формуле (I) могут быть исследованы и определены, например, в пробирке обычными способами микробиологическото исследования, например установлением токсичного воздействия упомянутых соединений на штамм грибков, паразитирующих на теплокров ных животньгк;, а именно Trychophyton raentagryphites, Microsporum canis, Sporotrichum schenkii, AspergiEEus fumigatus u CanUida albicauSj a также на живом организме (на морских свинках) путем воздействия на экспериментально зараженные з астки кожи на спинке грибком Trychophyton, например Т. rubrum, после приема через рот или местного нанесения. Эффективность противосудорожного действия соединений формулы (1), а тагсже их пригодных в фармацевтическ отношении кислотно-аддитивных солей подтверждается испытаниями их на живом организме например, на мышах, посредством теста на появление судо рог под воздействием пентатетразола при дозировке 10-tOO мг на t кг при приеме через рот или при электрошоке, также при дозировке tO100 мг/кг при приеме через рот. Эффективность действия на успокоение ощущения тревоги, подтверждается испытаниями на мЫшах -и других небольших животных по и Quatr.e Plagues (доза примерно от 10 до 100 мг/кг при приеме через рот), свидетельствующими о способности новь соединений препятствовать развитию мании. . . Таким образом, соединения формулы (1) и их фармацевтические кислотно-аддитивные соли можно приме. нять для местной и системной борьбы с грибками, паразитирующими на теплокровных животных, или же системного лечения различных форм эпилепсии, состояний страха и напряженности, а также психических состояний, обусловленных манией, в особен ности в качестве действующего начал в фармацевтических препаратах для энтерального, парентерального местного введения. Дозировка действующего начала зависит от вида теплокровного животного, его возраста и индивидуального состояния, а также от способа применения. В обычном случа е, для теплокровного существа весом около 75 кг при приеме через рот безопасная суточная доза составляет около 50-500 мг при разделении ее на несколько одинаковых частичных доз. Фармацевтические препараты содержат, например, приблизительно - 80% (предпочтительно 20-60%) действую- , щего начала. Соответствующие изобретению фармацевтические препараты для введения через желудочно-кишечный тракт или .подкожно изготовляют, н апример, в таких формах однократной дозировки, как драже, таблетки, капсулы или суппозитории и ампулы, путем обычного смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилнзации. Так, фармацевтические препараты для .приема через рот получают, комбинируя действующее начало с твердыми носителями, полученную смесь при необходимости гранулируют и смесь или гранулят после добавления вспомогательньк веществ перерабатывают на таблетки или зернышки драже. Подходящими веществами-носителями являются наполнители, в частности сахар, например лактоза и сахароза, манннт или сорбит, препарат целлюло зы и/или фосфат кальция, например трикальцийфосфат или динатрийфосфат, Связующее средство, такое как крахмальный кдейстер из крахмала, получаемого из кукурузы, пшеницы, риса или картофеля, желатина, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпиррол щон, и/или средства, способствующие разрыхлению композиции, например указанные сорта крахмала, карбоксиметилкрахмал, полйвинилпирролидон, сетчатые структуры которого сшиты между собой поперечнь1ми связями, агар, альгиновая кислота или ее соль (альгинат натрия). Вспомогательными средствами в первую очередь служат регулятор текучести и смазывающее средство, например, кремнекислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли (стеарат магния или стеарат кальция и/или поли- тиленгликоль) . Зернышки драже покрывают слоем, если необходимо, устойчивым против действия желудочного сока, причем применяют среди пр чих концентрированные растворы сахара, содержащие при определенных уело ВИЯХ гумиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана; растворы лака в надлежащих органических растворителя или смесях растворителей или раствор препаратов целлюлозы (фталат ацетилцеллюлозы или фталат оксипропилметил целлюлозы). Таблетки или покрытия драже могут содержать красители или пигменты для идентификации их или для отличия различных доз действую щих начал. Фармацевтические препараты, пригодные для приема через рот, могут вьшускаться в виде капсул из желатины и в виде мягких закрытых капсул из желатины с добавлением мягчителя например глицерина или сорбита.Разъе ные капсулы для приема через рот могут содержать активное начало в форме гранулята, например, в смеси с на полнителями, такими как лактоза, свя зующим средством, как крахмал,и/или средством, способствующим скольжению, так тальк или стеарат магния а при определенных условиях и со стабилизаторами. В мягких капсулах действующее начало предпочтительно ;содержится в растворенном ипи суспе дированном виде в подходящих жидкое тях, например жирных маслах, вазели новом масле или жидких полиэтиленгликолях, причем можно добавить стабилизаторы. Фармацевтические препараты, применяемые дпя введения через прямую кипгку, выпускаются в виде суппозиториев, состоящих из действующего начала в сочетании с основной массой, в качестве которой применяются например, триглицериды природного или синтетического происхождения, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли и высшие алканолы, а также в виде ректальных желатино вых капсул, содержащих активное начало в сочетании с основной массой, которой служат жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновъгй углеводород. Для парентерального введения при меняются водные растворы действующего начала в водорастворимой его форме, например в виде водорастворимой соли, суспензии действующего начала, в частности соответствующие масляные суспензии для инъекций, причем применяют подходящие липофиль- ные растворители или лекарственную среду, твердые масла, например, сезамовое, или синтетический сложный эфир жирной кислоты, такой как этилолеат или триглицериды, а также водные суспензии для инъекций, содержащие вещества, повьшаюпр1е вязкость, например, натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и при определенных условиях стабилизаторы. Фармацевтические препараты для местного применения выпускаются в виде кремов, мазей, паст, пен, тинктур и растворов, которые включают 0,5 - 20% действующего начала. Кремы представляют собой эмульсии типа масла в воде, включающие более 50% воды. В качестве масляной основы используют жирные спирты, например, лаураловый, циталовый или стеариловый; жирные кислоты, в 4acTHOcTHj пальмитиновую или стеариновую; носки от жидких до твердых: изопропилмиристат, шерстяной жир (ланолин) или пчелиный воск, и/или углеводороды (вазелин (петролатум) или вазелиновое масло). Эмульгаторами служат поверхностно-активные вещества с гидрофильными свойствами, например неионные эмульгаторы:образованный жирнойкислотой сложньй эфир полиспиртов или присоединенные к ним аддукты окиси этилена, например сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты, простой эфир, образованный полиоксиэтиленом и жирным спиртом, сложный эфир, образованный полноксиэтипеном и жирной кислотой; или соответствующие ионные эмульгаторы; соли сульфата жирных кислот, образованные щелочным металлом, например натрийлаурилсульфат, натрийцетипсульфат или натрийстеарилсульфат, которые применяют обычно в присутствии жирных спиртовJ в частности перилового или стеаринового спирта. Добавкой к водной фазе являются средства, препятствующие высыханию крема, например многоатомные спирты - глицерин, сорбит, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль, а также консервирующее средство, отдушки и т.д.

Жирные мази являются безводными и содержат в качестве основы, в частности, углеводороды, например парафин, вазелин и/или жидкие парафины, а также природные или частично синтетические жиры, например тригли- дерид жирной кислоты, входящей в состав кокосового масла, или отвержденные масла - гидрированное арахи совое или касторовое, и кроме того, частичные сложные эфиры жирной -кислоты глицерина; моно- и дистеарат глицерина,, и улучшающие восприимчивость к воде жирные спирты, эмульгаторы и/или добавки. . /

Пасты представляют собой кремы и мази, содержащие порошкообразные компоненты, способные поглощать продукты секреции, также как окиси металлов, например окись титана или окись цинка, а также тальк и/или силикат алюминия, связывающие влагу или жидкое отделяемое.Пены выбрасывают из резурвуара, находящегося под избыточным цавлением, и представляют собой жидкие эмульсии типа масла в воде в форме аэрозоля, причем в качестве расширительной добавки используют галоидированные углеводороды, такие как низшие хлорфторалканы, например дихлоридметан и дихлортетрафторэтан. Масляной фазой служат углеводороды, например вазелиновое масло, жирные спирты - цетиловый, сложный эфир . жирной кислоты, изопропилмиристат и/или др-угие, подобные парафину или воску вещества. В качестве эмульгаторов используют смеси с преобладающими гидрофильными свойствами, такие как сложный эфир жирной.кислоты, обрзованньш полиоксиэтиленом к со1 битом (Tweens), а также смеси с преобладающими липофильными свойствами,.на- . пример сложный эфир сорбита и.жирной кислоты (Spans). Эмульгаторы содержат также обычные добавки, в частности консервирутоЕве средство и т.д.

Тинктуры и растворы содержат в большинстве случаев водно-этанольную основу, к которым добавляют полиспирты, например глицерин, гликоли, и/или полиэтиленгликоль в качестве средства, удерживШощего влагу для снижения ее потери за счет испарения и вещества, способствующие компенсации утрачиваемых жировьк веществ, такие как сложный эфир ipao кислоты

с низшим полиэтиленгликолем, т.е. с растворимыми в водной смеси липофильными веществами, служащими заменой жировым веществам, извлекаемым из кожи этанолом, а также в случае необходимости другие вспомогательные вещества и дополнительные средства.

Фармацевтические препараты для местного применения готовят,например, растворением или суспендированием действующего начала в базисном материале или в части его. С целью получения раствора д ействующее начало, как правило, растворяют в одной из фаз до эмульгирования; с целью получе1 ия суспензии действующее начало после эмульгирования смешивают с частью базисного материала, после чего добавляют остаток средства для составления рецептуры.

Пример 25. Составы агрохимического средства, содержащего АВ по ормуле (I).

Эмульсия, вес.%:

Действующее начало по табл. 1-10 25 40 50 Кальций додецилб ензолсульфонат 5 86 Полиэтиленгликолевый эфир касторо- вого масла (30 моль окиси этилена:) 5 - Трибутилфеноилполиэтиленгликолевый эфир (30 моль окиси этилена) - 124 Циклогекс нон - 15 20 Смесь ксилолов 65 25 20 Путем разбавления водой готовят мульсии любой концентрации.

П р и м ер 26, Растворы, вес.%:

Действующее начало

потабл. 1-10 30 10 5 95

Монометиловьй эфир

этиленгликоля20 - - Полиэтиленгли;коль (молекулярньй

вес (MB) 400)- 70 - 2-Метил-2-пирро-.

лидон- 20 - Зпоксидированноекокосовое масло - - 1 -5 Бензин (,Т.Ш1. 160190°С)- - 94 Растворы пригодны для применения виде мельчайших капель. 119 Пример 27. Грануляты,в Действующее начало по табл.1-105 Каолин.94 Тонкодисперсная кремнекислота 1 АттапульгитДействующее начало растворяю в метиленхлориде, полученным р ром опыляют носитель и затем р ритель выпаривают в вакууме. Пример 28, Средство дл опьшйвания- вес,%: Действующее начало по табл. 1-10 2 Тонкодисперсная кремнекислота1 Тальк97 КаолинГотовое для употребления ср получают тщательнь1м смешивание териала носителя с действующим чалом. Пример 29. Смачивающи порошок, вес.%: Действующее начало по табл. Т-to25 50 Натриевое производное лигнине ульфоната55Лаурилсульфат натрия3 Натрий днизобутилнафталинсульфонат - 6 Октйпфенолполиэтиленгликолевыйэфир- 2 (7-8 моль окиси : . этилена) Тонкодисперсная кремнекислота 5 tO Каолин62 27 Действующее начало тщательн мешившот с дополнительньвии веще и перемальгаают в мельнице. Пол смачиваю ф1йся порошок, которьй можно разбавлять водой до сусп любой концентрации. Пример 30. Эмульгирую концентрат, вес.%:Действующее начало по табл. t-10to ОктилфенОлполиэтиленглнколевый эфир (4-5 моль окиси эти, лена)3 Кальцийдодецилбензолсульфояат 3 Полигликолевый эфир касторового масла (35 моль окиси этилена) 4 Циклогексанон 30 Смесь ксилолов 50 Из этого концентрата путем разбавия его водой можно приготовить льсии любой концентрации. Пример 31. Средство для опыания, вес.%: Действующее начало по табл. 1-10 Каолин Действующее начало смешивают с ителем и перемалывают на мельнице. Пример, 32. Гранулированный дукт, получаемый щприцеванием, .%: Действующее начало по табл. 1-10 10 Натрийлигнинсульфонат 2 КарбORсиметилцеллюлоза1Каолин 87 Действзпощее начало перемещивают ополнительными веществами, разывают и увлажняют водой. Эту смесь трудируют и затем высушивают в душном потоке. Пример 33. Гранулят, состояиз гранул, покрытых оболочкой, .%: Действующее, начало по табл. 1-10 3 Полиэтиленгликоль (MB 200)3 Каолин94 Тонко помолотое действукнцее нао равномерно наносят на увлажный полиэтиленгликолем в смесие каолин. Пример 34. Концентрировансуспензия, вес.%: Действующее начало по табл. t-iO 40 3 тил ен гликоль 10 Нонилфенилполиэтиленгликоль6 (15% окиси этилена Лигнинсульфат натрия 10 Карбоксиметилцегаполоза121 3 7%-ный водньш раствор формальдегида 0,2 Силиконовое наело в виде 371-ной водной эмульсии .Os8 Вода. 32 Тонко измельченное действующ начало тщательно перемешивают добавками. Из концентрата сусп можно путем разбавлен водой суспензии любой концентр Пример 35. Получение цевтических препаратов. Состав (А-Хлоршенокси)-фенил -2-(1 1-шидазолилметил)4-э тилдиохссолан5,0 Вазелин45,0 Парафиновое масло 19,6 . Цет1товьш спирт 5,0 Воск . пчелиньш 3,0 I Сорбит- сесквиолеат 5,0 Сложный эфир п оксибензойной кислоты 0,2 Вода деминерализованная . До 100,0 Жировые вещества и эмульгат совместно сплавляют, консервир средство растворяют в воде и р вводят в расплавленную шровую при повьшенной температуре с обр нием эмульсии. После охлаждени пензию замешивают с одной част жирового расплава в эмульсию. Пример 36. Кремы, вес 2- п-ОСлорфенокси)-: -фенилЛ-2-(1-имидазолилметил)-4-этил- -1,3-диоксолан 10,0 Изопропилпальмитат 8,0 Цет1-шпальмитат U 5 Силиконовое масло 1000,5 Моностеарат сорбита 3,0 Полисорбат 60 -3,5 1,2 Пропш1енглй- . коль-РН ;20,0 Полимерисат акриловой кислоты 0,5 Триэтаноламин Вода деминерализованная - До 100,0 Продукт полимеризации акрил кислоты суспендируют в смеси д рализованной воды с Т,2-пропил глизсрлем. Затем прибавляют при мешивании Триэтаноламин, в рез 64 те чего образуется слизь. Смесь изопрошшпальмитата, цетнлпальмитата, силиконового масла, моностеарата сорбита и полисорбата нагревают до 75 С и при перемешивании замешивают одновременно нагретую до 75 С слизь. Охлажденную до комнатной температуры основу крема применяют затем для изготовления концентрата с действующам началом. Концентрат гомогенизируют с помощью проточного гомогенизатора, после чего прибавляют к осно не порциями. Крем, вес.%; (Хлорфенокси)-фенилЗ-2-(1-имидазолилметил)-4-этил- -1 ,3-диоксолан 5,0 Цетилпальмитат РН 2,0 Цетиловый спирт РН 2,0 Смесь трнглицеридов насыщенньсс . 5,0 жирных кислот средней степени жирности Стеариновая кислота 3,0 Стеарат глицерина РН 4,0 Цетомакрогол-1000 1,0 Микрокристаллическая целлюлоза0,5 1,2-ПропШ1енгликоль дистиллированньш 20,0 Вода деминерализованнаяДо 100,0 Цетиловый спирт, цетилпальмитат, смесь триглицеридов, стеарийовую кислоту и стеарат глицерина сплавляют. Микрокристаллическую целлюлозу диспергируют в части Воды. В остаточной части воды растворяют цетомакрогол и пропиленгликоль, при перемешивании прибавляют слизь.- Затем жировую фазу прибавляют при перемешивании к водной фазе и продолжают перемешивать на холоде. Затем действующее начало растирают с частью основы и растертую массу замешивают в оставшееся количество крема. Пример 37. Гидрогель (прозрачдьй) ,вес.%1 2-fп-Хлорфенокси)-фенил J-2-(1-имидазолилметил)-4-ЭТШ1дноксолана5Пропиленгликоль 10-20 Изопропаноя 20 Оксипропилметштцеллюлоза . 2 ВодаДо 100 Оксипропилметилцеллюлозе дают набухнуть в воде. Действующее нача растворяют в смеси из изопропанола и пропиленгликоля. Затем раствор активного, вещества смешивают с наб шим производным целлюлозы и дополн тельно смевгавают с арсматизирующей добавкой (О,1%). Пример 38. Пенообразуюпще аэрозоли, вес./ь: (Хлорфенокси)-фенил3-2-(1-имидазолилметил)-4-этил-1,3-диоксолана 1,00 Цетиловый спирт РН 1,70 Парафиновое масло густое1,00 Из опропилмиристат 2,00 Цетамакрогол 2,40 Моностеарат сорбита 1,50 1,2-Пропш1енгликоль-РН5,00 Метилпарабен 0,18 Пропилпаребен 0,02 Хемодерн-314 0,10 Вода деминерализованнаяДо 100 Цетиловый спирт,парафиновое ма изопропилмиристат, цетомакрогол и стеарат сорбита сплавляют Метилпропилпарабен растворяют в горяче воде. Затем расплав и раствор пер шивают. Действующее начало суспенд руют в прппиленгликоле, замешиваю в основу. Затем добавляют хемодер и воду до окончательного весового количества. Алюминиевые сосуды дл единичной дозировки, снабженные в тилем, заполняют смесью (по 20 мп каждый) и образующим аэрозоль газ (под давлением). Пример39. Капсулы желат вые. Состав для tOOO капсул, г: (Фенбкси)-фенйл}-2- l-(1H-t,2,4-триазолил)-метил г1,3-диоксана 200 Лактоза молотая 100 Активное вещество и лактозу (т чайшеГо помола) перемешивают. Пол ченный порошок просеивают и порци (по 0,20 г каждая) заполняют жела новые капсулы. Пример 40. Таблетки. Состав 1000 таблеток,содержащих по 25мг активного вещества каждая, г: 424 (Фенокси)-фенил -2- 1-(1Н-1,2,4-триазолил)-метил -1,3-диоксана Лактоза Крахмал пшеничный Полиэтиленгликоль 6000 Стеарат магния Вода деминералиДо насыщения зованная Все твердые составные части сначала перетирают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем перемешивают активное вещество, лактозу, т.альк, стеарат магния и половинное количество крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и полученную суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды и смесь в случае необходимости при добавлении воды гранулируют. Гранулят высушивают при в течение ночи, протирают через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессуют таблетки диаметром около 6 мм с двусторонней вьтуклостью. Таблетки, содержагцие по 100 мг действующего начала каждая (1000 таблеток) , г: (Фенокси)-фенил -2-{ 1-(1H-1,2,4-тpиaзoлил) -метил -1,3-диоксанаЛактоза Крахмал пшеничный Полизтиленгликоль-6000Тальк Стеарат магния Вода деминерализоДо HacMaeваннаяния Все тверд составные части сначала протирают через сито с ячейками диаметром 0,6 мм. Затем примешивают активное вещество,,лактозу, тальк, стеарат магния и половинное количество крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полизтнленгликоля в 100 мл воды, смесь гранулируют при добавлении воды. Гранулят высушивают при 85 С в течение ночи,претирают через сито с ячейками шириной 1j2 мм и прессуют в таблетки диаметром около 6 мм с двусторонней вогнутостью. Таблетки, содержащие по 75 мг действующего напала каждая (1000 таблеток), г: 2-fn-(фенокси) феннл -2 1-(1Н-1,2,4-триаэолил)-метил -153 ДиоксанаЛактоза Пшеничный крахмал Полиэтиленгли- / коль-6000 Стеарат магния Вода деминерализованнаяДо насыщения Все твердые составные части снача ла протирают через сито с ячейками шириной 0,6 t-iM. Затем замешивают активное вещество, лактозу, тальк, стеарат магния и половинное количество крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и полученную суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды и смесь после добавления воды гранулируют. Гранулят высушивают в течение ночи при 35°С, протирают через сито с ячейками шириной 1,2 мм и прессуют таблетки диа метром около 6 мм с двусторонней вог иутостью., Аналогичным образом можно.приготовить также фармацевтические препараты, содержащие другие активные вещества, перечисленные в табл. Пример 41, Действие на Рисcinia graminis на пшенице . Остаточно-защитное действие. Растения пшеницы через 6 дней после посева опрыскивали рабочим раствором (l4, 25 и 50%-ным) смачивающегося порошка (разбавленньй водой) по примеру ;29, содержащего 0,06% АВ по табл, 1-10. Через 24 ч обработанные растения заражали суспензией уредоспор грибка. После инкубации в течение 48 ч при 95-100% ньй соотносительной влажности воздуха и приблизительно инфицированные растения выставили в теплице приблизительно при 22 С/Развитие пустул ржавчинного грибка оценивали через . 12 дней после заражения. Системное действие. К растениям пшеницы через 5 дн. после посева выливали рабочий водный (25, 50 и 75%-ный) раствор смачивающегося порошка по примеру 29, содержащего 0,006% действующего вещества по табл. 1-10 (в расчете на объем почвы) . Через 48 ч обработанные растерия заражали суспензией уредоспор грибка. После инкубации в течение 48 ч при 95-100%-ный относительной влажности воздуха и приблизительно инфицированные растения выставляли в теплице приблизительно при 22С. Развитие пустул ржавчинного грибка оценивали через 12 дней после заражения. Соединения по табл. 1-10 показали хорошее действие против ржавчинных грибков Puccinia. Необработанные зараженные контрольные растения имели 100%-ное поражение ржавчинными грибками . Результаты приведены в табл. 11. .Т . а б л и ц а 1 Остатрчно-защитное действие (поражение,%)

127 Продолжение табл. 11

128

1148564 Про рлжение табл. П

Кроме того, соединение 6,8 в указанных препаратах показало гголное подавление ржавчинных грибков рода

-4 О

О О 2 1

856430

Puccinia при расходуемой дозе 0,006%, Соединение № 6.8 испытывали в виде гранулята по примеру 27. Испытания показали хорошее системное действие этого соединения 1ротив ржавчинных грибков рода Puccinia (0% поражения).

Пример 42. Действие против CercQspora arachidicoEa на растениях земляного ореха.

Растения земляного ореха высотой 10-15 см опрыскивали рабочим (25%-ным раствором смачивающегося порошка, по примеру 29 содержащего 0,02% действующего вещества по табл. 1-10.водной 5 (40 и 50%-ной эмульсией по примеру . 25)и водным 95%-ным раствором по примеру 26. Через 48 ч испытуемые растения заражали суспензией конидий грибков. Инфицированные растения инкубировали в течение 72 ч приблизительно при 21С и высокой влажности воздуха и выставляли в теплицу до появления типичных пятен на листьях. Фунгицидное действие оценивали через 12 дней после заражения на основе количества и размеров образовавшихся пятен..

По сравнению с необработанными инфицированными контрольньгда растениями (количество и размеры пятен 100%) растения земляного ореха, обработанные АВ по табл. 1-10, имели значительно меньшее поражение от Cercospora.

Результаты приведены в табл. 12. Таблица 12

3

о 1

О

о о

о

133

Поражение, % при обработке весцеством

Содержвннз, по примеру 29 40%25%-ным

134

1148564

Продолжение табл.12 по примеру 25 г-ньм150Ж-ным по примеру 26 95%-ным Пример 43. Действие против Erysiphae graminis на ячмене. . Остаточно-защитное действие. Растения ячменя высотой около 8 с опрыскивали рабочим 25 и 75%-ным рас твором смачивающегося порошка по примеру 29, содержащего О,Х)2% действу ющего вещества по табл. 1-10 и водHbw (80 и 5%-ным раствором по примеру 26. Через 3-А ч обработанные растения опыляли конидиями грибков. Инфицированные растения помещали в теп лицу приблизительно при и оценивали поражения с грибками через 10 дней. Системное действие. Растения ячменя высотой около 8 см поливали рабочим (50%-ным раствором смачивающегося порошка, со0-4

30

Продолжение табл, 12

О

О держащего 0,006% действующего вещества по табл. 1-10 (в расчете на объем почвы). При этом обращали внимание на то, чтобы раствор не попадал на части растений, находяи ихся над поверхностью почвы. Через 48 ч обработанные растения опыляли конидиями грибков. Инфицированные растения помещали в теплицу приблизительно при 22С и оценивали поражение грибками через 10 дней. Соединения формулы (l) показали хорошее остаточно-защитное и системное действие против грибков -Erysiphae, Результаты приведены в табл. 13. Необработанные зараженные контрольные растения имели 100%-ное поражение от грибков. Таблица 13

137

О О

0-5 О О 3.51 3.52

0-3 3.54 0-4 3.55 О О 3.127

4-5

0-3

.4.77

3-5

0-4

.5-7

138

1148564

Продолжение табл. 13

О .

0-2 0-4

О 2-5

О .0 0-3

2-5

0-3 0-3

5-6

о

0-3

0-5

О

0-5

2-3

О О О О

2-5

О

О

2-5

О 3-6

О О О О О О О

3-6

О

О

О

О

0-3

О О О

5-8

О

О

3-5

0-2 2-3

О

, t О

4-5

139

Соединения 3.164, 4.50 и 6.8 показали вьфажениое системное действие (0% поражения) при концентрациях до 0,006%.

Пример 44. Остаточно-защитное действие против Venturia inaeguatis.

Черенки яблони с молодыми побегами .BpteHoft ТО-20 см опрыскивали рабо4i t{75%-H№i). раствором смачивающегос порошка, по примеру 29, содержащего 0,06% соединения по табл. 1-10 и

Пример 45. Действие против Botrytis cinerea на фасоли.

Остаточно защитное действие.

Растения фасоли высотой около 10 см опрыскивали рабочим (25, 50 и 75%-ным раствором смачивающегося

140

11А8564 Продолжение табл. 13

водным (95 и 10%-ным раствором по примеру 26. Через 24 ч обработанные растения заражали конидиями грибков. Затем растения инкубировали в течени 5 дней при 90-100%-ной относительной влажности воздуха и на 10 следующих дней помещали в теплицу при 20-24°С. Поражение струнами оценивали через 15 дней после заражения. Результаты приведены в табл. 14.

Необработанные инфицированные побеги показали во всех опытах 100% поражения от Venturia. .

, Таблица 14

порошка по примеру 29,содержащего 0,02% АВ по табл. 1-10 и водной (40%-ной) эмульсией по примеру 25. Через 48 ч обработанные растения заражали суспензией конидий грибков. После периода инкубации инфицированных растений в течение 3 дней при

143

144 Таблица 16

1148564

Продолжение табл. 16