Способ получения производных бензопирана или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D311/18 A61K31/352 C07D311/24 C07D311/26 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных бензопирана общей формулы У I НИИ R-(-)( где R - карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, оксиметил или низший алкоксиметил; водород, низший алкил, фенил,20 пиридил или низший алканоил; водород, низший.алкил, фенил, пиридиЛ или оксигруппа f R - водород или низший алкил; R, - водород, низший алкил, низ- 25 шая алкокси- или оксигруппа; или их солей, когда R-карбоксигруппа, которые обладгиот биологической активностью и могут найти применение в медицине. 30

Известны производные бензо- -пирона общей формулы где R Я2 - алкил, обладающие физиологической активностью, которые получают взаимодействием соответствующего эфира 7-метокси-8-хлорметилхромон-2-карбоновой кислоты с амином общей ФОРМУЛЫ Ri и RO где к и Rg имеют вышеуказанные зна-. чения, в среде органического растворителя,, в присутствии триэтиламина при температуре кипеиия реакционной смеси . Целью изобретения является получение новых соединений формулы I или il, расширяющих ассортимент соединений, которые могут найти применение в качестве биологически активных ве ществ. Предлагается способ получения со единений формулы 1 или II, который заключается в том, что соединение формулы l-C-N- j (01} Уг где R, R о, и R,j имеют вышеуказанные значения Yi-rpynna CRg-CRj-Y или -CO-CR , а Y. - в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или YI - водород, а Yg - группа -0-CRj-CRJ.-YoИЛИ -0-CO-CR.J. CR2-Y4 , или YI - группа -CO-R/j, а Y - группа -0-CO-CHy -Rj , или Yj - группа -СО-CH Rj, а Yj - группа -O-CO-Rg, причем RJ и Rrt имеют вышеуказанные значения, Ya - в соответствующем сл чае функционально модифицированная карбоксигруппа, а Y4 в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или его таутомер подвергают внут римолекулярной циклизации, а соединение формулы I, где R - карбоксигруппа, выделяют в виде свободной Кислоты или соли. Циклизацию соединения формулы Щ где Y - группа CR2 или СО-CR -CR2.-Y , а Y2 - в соответствую щем случае этерифицированная в прос той или сложный эфир оксигруппа или YJ водород, а Y;5 группа -0-CO-CRi CR(2-Y4 , или Yj - группа -CO-CHgR а Y2 - группа -0-CO-R2, или Y группа -COR2 и Y. - группа -О-СО-СН проводят предпочтительно в присутст вии основного средства конденсации. Циклизацию соединения формулы II где YJ - группа -CRj2 CR4-Y2ИЛИ СО-CR -CR -Y,, а Ул - в соответствую щем случае этерифицированная в прос той или сложный эфир оксигруппа или YJ; - водород и Y2 - группа -0-СО-CRj( или -0-CR2 , про водят предпочтительно в присутствии кислого средства конденсации. Процесс ведут предпочтительно в органическом растворителе, таком, кай низшая алкановая кислота, низши алканол, динизший алкиловый или низ Ш1$1 алкиленовый эфир или динизший алкйлкетон. Про4десс ведут предпочтительно при температуре от -25 до +125 С. Соединения формулы I или 11 обла дают ценнЕлми фармакологическими свой ствами. В частности, они обладают противоаллергическим действием, кЪторое, например, в случае крыс проявляется при дозах приблизительно от 1 до 100 мг/кг при введении через рот при проведении теста на пассивную кожную анафилаксию. Кроме того, они вызывают торможение иммунологически индуцированного освобождения гистамина, например, из брюшинных клеток инфестированных NippostronguEus brasi iensis в пробирке крыс. Далее они обладают большой активностью в различных моделях по ежа-, тию бронхов, как это может быть показано, например, в дозах приблизительно от 1 до 3 мг/г (внутривенно) на вызванном антителами FgE сжатии бронхов крыс и в дозах примерно менее 1 мг/г (внутривенно) на вызванном антителами 8дЕ сжатии бронхов морских свинок. По этой причине соответствующие соединения формулы I могут находить применение в качестве замедлителей аллергических реакций, например, при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма (вызванная внешними факторами или врожденная), и при лечении таких аллергических заболеваний, как сенная лихорадка, воспаление конъюктивы, крапивная лихорадка и экзема. Пример 1.5,8г м-метоксиоксалиламинофенола суспендируют в 50 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. К при(готовленной суспензии в течение 5 мин прибавляют 4,6 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты. После затухания реакции, сопровождающейся слабым экзотермическим эффектом, реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч 30 мин при комнатной температуре и 1 ч 30 мин при 30-4ч,0°С. Затем ее выливают в ледяную воду, отфильтровывают на нутче и промывают холодной водой. Получают 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин, т.пл. 248-251 0. Исходный продукт можно получить следующим образом, 5,45 г м-аминофенола растворяют в 40 мл этилового эфира уксусной кислоты при 55-с. При 40 С быстро прибавляют по каплям 8 г монометилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты, причем температура внутри реакционной смеси повышается до 60 С. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин и 3 ч перемешивают при комнатной температуре, фильтруют на нутче и суспендируют в 2 н. растворе соляной кислоты. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную массу снова фильтруют на нутче и высушивают в вакууме. Получают м-метоксиоксалиламинофенол, т.пл. 228-230с. Пример 2. Зг 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарина суспенируют в 50 мл 1 н. раствора гидрокиси натрия и полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч 30 мин при 30-35 0. В результате реакции получают прозрачный раствор, который подкисляют разбавленным раствором со ляной кислоты. Образовавшийся, осадок отфильтровывали на нутче, после чего продукт перекристаллизовывают из ацетона. Таким образом получают 2,6 4-метил-7-оксалоаминокумарина, т.пл 236-238 С (с разложением). Натриевая соль полученного соединения плавится при 300°С. Пример 3. 6,7г 5-метоксиоксалиламина салицилового альдегида (получен из 5-нитросалицилового альдегида в результате восстановления нитрогруппы и конденсации монометиловым эфиром хлорангидрида щавелевой кислоты) в 65 мл абсолютного этанола смешивают с 4,б г метилового эфира 2-пиридилуксусной кислоты и 1,4 г пиперидина и нагревают 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до и фильтруют на нутче. Получают 6-метоксиоксалиламино.-3-(2-пиридил)-кумарина, т.пл. 240242°С (с разл.). Пример 4. 1,4г вводят в 60 мл тетрагидрофурана. Затем медленно прибавляют 9 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты. Темпе ратура внутри смеси при этом повыша (ется до 52 С. Затем ее перемешивают в течение 2 ч при- 40с до полного растворения натрия. К темно-красном мутному раствору прибавляют по каплям в течение 15 мин 6 г 2-ацетокси -4-метоксиоксалиламинобензоилхлорид в 50 мл тетрагидрофурана и нагреваю 18 ч с обратным холодильником. Далее суспензию охлаждают, фильтруют на нутче и остаток на фильтре растворяют в ледяной воде. Раствор слег ка подкисляют 1 н. соляной кислотой и фильтруют на нутче образовавшийся осадок. Полученный желтый продукт обрабатывают метанолом, отсасывают и высушивают. Получают З-ацетил-4-окси-7-метоксиоксалиламинокумарин, т.пл. 205-206°С. Исходный материал можно получить следующим образом. 41,4 г 4-аминосалициловой кислоты растворяют в 420 мл ацетона. При охлаждении льдо к- приготовленному раствору прибавля . ют по каплям 18,3 монометилового эф ра хлорангидрида щавелевой кислоты в 120 мл ацетона. Суспензию молочного вида нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч,охлаждают и выливают в 300 мл ледяной воды, затем фильтруют на нутче и высушивают. 31,2 г этой 4-метоксиоксалоаминосалициловой кислоты (т.пл. 229 23lc) нагревают с обратным холодильником 4 ч с 600 мл бензола и 300 мл ангидрида уксусной кислоты. Раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан - диэтиловый эфир и из метанола. Полученную таким образом 2-ацетокси-4-метоксиоксалиламинобензойную кислоту переводят в хлорангидрид кислоты путем взаимодействия в диоксане с пятйхлористым фосфором. Пример 5. 4,25 г 2-окси-4-метоксиоксалиламинопропиофенона, полученного из 2-окси-4-ацетиламинопропиофенона путем омыления хлористым водородом в уксусной кислоте и конденсации с монометиловым эфиром хлорангидрида щавелевой кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч с 2,4 г бензоилхлорида и 17 г карбоната калия в 380 мл ацетона. Ацетон отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют ледяную воду. . Нерастворившийся, продукт отфильтровывают на нутче, промывак)т последовательно охлажденньом льдом, разбавленным раствором едкого натра и водой и высушивают в вакууме. Получают 7-метоксиоксалиламино-2-фенил-3-метил-4-оксобензопиран, т.пл. . Пример 6. 1,5 г натрия растворяют в 50 мл метанола. Последний удаляют в вакууме. Оставшийся метила.т натрия суспендируют в 15 мл диметил|формамида и прибавляют к раствору. 13,24 Г 2-метокси-4-метоксиоксалил;аминопропиофенона (полученного из 2-окси-4-метоксиоксалиламинопропиофенона ,и метилйодида) в 130 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем при 5°С добавляют по каплям 3,7 г этилового эфира уксусной кислоты в 10 мл диметилформа мида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре., Смесь выливают на лед, слегка подкисляют и фильтруют на нутче.Этот продукт растворяют в йодистоводородной кислоте, в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, выливают в небольшое количество ледяной воды, доводят до щелочной реакции посредством концентрированного раствора едкого натра и затем 3 ч перемешивают при комнатной температуре. Выделившуюся натриевую соль 2,3-диметил-7-оксалоамино-4-оксо-4Н-бензопирана отсасывают и высушивают в вакууме. Температура плавления ее выше 290°С. Пример 7. Аналогично способам, описанным в примерах 1-6, можно получить следующие соединения: 7-метоксиоксиоксалиламино-4,6-диметилкумарин, т.пл. 222-225с; 7-оксалоамино-4-метил-кумарин, т.пл. 236-238°С (с разл.).; натриевая соль, т.пл. выше 300 С; 7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумарин, т.пл. 250-252°С; 6-метоксиоксалиламинокумарин, т.пл. 239-241С; 7-метоксиоксалиламино-З,4-диметилкумарин, т.пл. 258-260°С; 7-этоксиоксалиламино-4-метилкума рин,т.пл. 218-220®С; 7-этоксиоксалиламино-5-метилкума рин, т.пл. 218-2200С; 7-оксалоамино-З,4-Диметилкумарин т.пл. 233°С; 7-(4-метилкумарин-7)-аминооксали амино-4-метилкумарин, т.пл. выше 300°С; 7-мeтoкcиoкcaлилaминo-4-мeтил-N-этилкумарин, .т.пл. 13б-138с; 7-оксалоамино-4-метил-М-этилкума рин, т.пл. 142°С; 7-метоксиоксалиламйно-4-метилкумарин, т.пл 164-1б5°С; 7-оксалоамино-4-диметилкумарин, т.пл. 1б2-164°С; 8-метоксиоксалиламино-4-метил-7-метоксикумарин, т.пл. 228-229°С; б-метоксиоксалиламино-4-метил-7-оксикумарин, т.пл. выше 6-оксалиламино-4-метил-7-оксикумарин, т.пл. выше 7-оксалоамино-4 , 5-диме1илкумарин т.пл. 250-251с; 7-метоксиоксалиламино-З,4-тетра 1етиленкумарин, т.пл. 231-232°С; 7-оксалоамино-З,4-тетраметиленку марин, т.пл. 235с (с разл.); 6-оксалоамино-З-(2-пиридил)-кум рин , т.пл. дигидрат, (с разл 8-метоксиоксалиламинокумарин, Т.ПЛ. 222-223 С; 8-оксалоамино-4-метИл-7-метокси кумарин, т.пл. 221-222 С; б-оксалоаминокумарин; 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин т.пл. 253-254°С;. 7-метоксиацетйламино-4-метилкумарин, т.пл. 1б8-171С; б-метоксиоксалиламино-2,3-димет -4-оксо-4Н-1-бензопиран, т.пл. 242 2440с; б-оксалоамино-2,З-диметил-4-окс -4Н-1-6ензопиран, т.пл. выше 7-метоксиоксалиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н 1-6ензопиран, т.пл. 228-229 С; 7-оксалоамино-2,З-диметил-4-окс -4Н-1-бензопиран, т.пл. .234-240°С; 7-оксалоамино-2-фенил-3-метиЯ-4-оксо-4Н-1-бензопира1-, т.пл. 243°С Формула изобретения 1. Способ получения производнЕлк б нзопирана общей формулы где R - карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, оксиметил или низший алкоксиметил; К, - водород, низший алкил, фенил, пиридил или низший алканоил; R,2 - водород, низший алкил, фенил, пиридил или оксигруппа; R - водород или низший алкил; R - водород, низший алкил, низшая алкокси- или оксигруппа; или их солей, когда R - карбоксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R, R и R имеют вышеуказанные значения; YJ- - группа -CR CR j-Yg или -СО-С R J--CR Y , а соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или Yj водород, а Y/J - группа -0-CR2 CRj-Yp или -0-CO-CRj. sCRg-Y, , или Yj - группа -CO-R/2., а Y. - группа -O-CO-CH Rj, или YJ. - группа -CO-CH/jRj, а Y/j группа -0-CO-R, причем Rj и R имеют вьшаеуказанные значения, Y - в соответствующем случае функционально модифицированная карбоксигруппа, а Y - в соответствующем случае этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, или его таутомер подвергают внутримолекулярной циклизации и соединение формулы 1,где R - карбоксигруппа,выделяют в виде свободной кислоты или соли. 2.. Способ по п. 1-, отличающийся тем, что циклизацию соединения формулы 1ГГ, где Y - группа или -CO-CRjzCR2.-Y4 , а Y,2 в соответствующем случае зтерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или Y - водород, а Y,2 - группа -O-CO-CR iCRo-Y j , или YJ - группа -CO-CHy2R4, а Y-2 - группа -O-CO-Rg, или YI - группа -COR и Ygгруппа -O-CO-CH jR , проводят в присутствии основного средств-а конденсации. 3.Способ по п. 1, отличаюtu и и с я тем, ЧТО циклизацию соединения формулы ГП, где Y - группа . un i:-CO-Cf{ C.f- , а соответствующем случае этерифицированная в.простой или сложный эфир оксигруппа или- У - водород и Yg группа- -0-CO-CR CR2-Y4 или -0-CR проводят В. ПРИСУТСТВИИ кислого средства конденсации. 4.Способ по пп.-. 1-3, о т л и.ч ,а ю щ и и с я- тем,, что процесс осуществляют в.органическом растворителе, таком,- как низшая алкановая алканол, динизшнй алкиловый или низший алкиленовый эфир или диниэший алкилкетои. с f, - , . S. способ по пп. 1-4, о т л и чающийся тем, что процесс осу-, ществляю при температуре от -25 дЪ +125 с«- « источники информации, принятые во внимание при г(1«спертизе 1. Абторское свидетельство СССР j №405885, кл. С 07 О 311/24, 1971.