I
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных бензопирана общей формулы
R-C-N -PVi- Х « О Я. О
альдегидной и оксиметильной группы в карбоксильную группу .
Целью изобретения является получение новых производных бензопирана, обладающих антиаллергической активностью.
Цель достигается тем, что соединение общей формулы
или их ангидриды, или соли, например хромовая кислота, двуокись хрома бихромат калия,, перманганат калия, двуокись магния, феррат калия, йодат натрия, периодах натрия или тетраацетат свинца. Взаимодействие с этими окислителями |; происходит обычнЕлм путем, например, в среде такого инерного растворителя, как ацетон, уксусная кислота, йй идин или вода, или в смеси {предпочтительно водной) инертниос растворителей при нормальной температуре или в необходимых случаях при охлаждении или нагрева нии, например при температуре приблизительно от О до 100°С. Окисление предпочтительно осуществляют соединением марганца IV или марганца VII, например перманганатом Кс1лия, в среде органического растворителя-, такого, как водный пиридин или водный ацетон, при комнатной температуре.
Пример 1. 1г 7-оксиацетамидо-4-метилкумарина растворяют в 60 м ацетона и перемешивают с 1 г перманганат а калия в 50 мл воды при комнатной температуре в течение 40 ч. 7-Оксалоамино-4-метилкумарин экстрагируют 2 н. раствором едкого натра и осаждают посредством подкисления. Продукт плавится при 23б-238с (с разл.).
Исходный продукт получают следующим образом.
8,7 г 7-амино-4-метнлкумарина перемешивают в атмосфере азота в крулодонной колбе с 7,6 г гликолевой кислоты при температуре масляной ISO-ieO C. Приблизительно через 30 мин реакционная масса, кристаллизуется. Ее разбавляют водой, продукт отфильтровывают на нутче и перекристаллиэовывают из 200 мл диметилформамида и 100 мл этанола.Получают 7-оксиацетамидо-4-метилкумарин, т.пл.253254С.
Пример 2. 2,1г 7-метоксиацтиламино-4-метилкумарина растворяют в iSO мл ацетона, к раствору добавляют раствор 2 г перманганата калия в 100 мл воды и перемешивают 48 чпри комнатной температуре. Раствор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, остаток извлекают горячим ацетоном, экстракт снова выпаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин, т. пл. 249-25а с.
Исходный продукт получают следующим образом.
10 г 7-аминокумарина перемеышвают с 13,7 г метоксиуксусной кислоты и нагревают до 160:°С в течение 1 ч. Затем охлаждают и перекристаллизовывают из смеси одинаковых частей диметилформамида и этанола. Получают 7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин, т.пл. 168-171 0.
Примерз. Аналогично примерам 1 и 2 можно получить следующие соединения:
7-оксалоамино-4,6-диметилкумарин т. пл. 250-251°С (с разл.);
7-метоксиоксалиламино-З,4-тетраметиленкумарин, т. пл. 231-232с;
7-оксалоамино-З,4-тетраметиленкумарин, т. пл. 235 С (с разл.);
б-метоксиоксалиламино-3-(2-пиридил)-кумарин, т. пл. 240-242с (с разл.) ;
7-метоксиоксалиламино-3-ацетил-4-оксикумарин, т. пл. 205-206°С,
6-оксалоамино-З-(2-пиридил)-кумарин, т. пл. 240°С (дигидрат, с разл
8-метоксиаксалиламинокумарин, т. пл. 222-223°С,8-оксалоамино-4-метил-7-метоксикумарин, т. пл, 221-222°С;
7-метоксиоксалиламино-4,6-диметилкумарин, т. пл. 222-225 с;
7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумрин, т. пл. 250-252°С;
6-метоксиоксалиламинокумарин, т. пл. 239-241°с;
7-метоксиоксалиламино-З,4-диметилкумарин, т. пл. 258-260°С,
7-этоксиоксалиламино-4-метилкумарин, т. пл. 218-220с,7-оксалоамино-З,4-диметилкумарин т. пл. 233° С,7-мeтoкcиoкcaлилaминo-4-мeтил-N-этилкумарин, т. пл. 136-138°С,
7-оксалоамино-4-метил-N-этилкумарин, т. пл. 142°С,7-метоксиоксалилаг 1ино-Н/ 4-диметилкумарин, т, пл. 164-165с,
7-оксалоамйно-М, 4-диметилкумарин т. пл. 162-164°С;
8-метоксиоксалиламино-4-метил-7-метоксикумарин, т. пл. 228-229°с;
6-метоксиоксалиламино-4-метил-7-оксикумарин, т. пл. 210С;
6-оксгшоамино-4-метил-7-оксикумарин, т. пл. выше 270°С;
б-метоксиоксалиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-бензопиран, т. пл. 242244с;
6-оксалоамино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т. пл. выше
7-метоксиоксгшиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т. пл. 228229 с/.
7-оксалоамино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1 бензопиран, т. пл. 234-240с,7-метоксиоксалиламино-2 фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т. пл. 239С/
7-оксалоамино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Р -1-бензопиран, т. пл. 243°С I Пример 4.12,3г 4-метил-7-оксалоаминокумарина суспендируют в 500 мл метанола. К суспензии прибавляют 7,5 г триэтаноламина и кипятят до получения прозрачного раствора, .который концентрируют в вакууме. Полученная триэтаноламмониевая соль :4-метил-7-оксалоаминокумарина плавится при 141-142°с. Аналогичным методом получают диэтаноламмониевую соль с т. пл. 197-199с и моноэтаноламмониевую соль с т. пл. 206-208 с. Пример 5. О,6 г 7-ГЛИОКСИЛамино-4-метилкумарина растворяют в 20 мл пиридина, к раствору прибавляют раствор 1 г перманганата калия в 10 мл воды и перемешивают при комяат ной температуре в течение ночи. Раст вор отфильтровывают, фильтрат конце рируют в вакууме, несколько раз пе-. рекристаллизовывают в пиридине. Полу чают 7-оксалоамино-4-метилкумарин, т. пл. 23б-238С. I Исходный продукт можно получать, например, следующим образом. К 3,5 г 7-амино-4-метилкумарина прибавляют 1,5 г винной кислоты и н ревают приблизительно 1 ч до 180СПосле охлаждения перекристаллизовывают продукт в пиридине и получают диамид, N ,N - 7- (4-метилкумарил)-1-винной кислоты, т. разл. вьпие 250 Диамид N ,N - 7-(4-мeтилкyмapил)-L-виннoй кислоты (2,3 г) растворяют в безводном пиридине, к раствору прибавляют 3,2 г тетраацетата свин ца и перемешивают приблизительно 48 ч. Затем отфильтровывают, концен рируют 7-глиоксиламино-4-метилкумарин, температура разложения которого выше 220°С, и хроматографически изолируют на глиноземе. Пример 6. Таблетки, содерж ttwe 0,1 г 7-оксалоамино-4-метилкума рина, получают следующим образом. Состав (для 1000 таблеток)„ г: 7-Оксалоамино-4-метилкумарин100Лактоза50 Пшеничный крахмал 73 Коллоидальная кремниевая кислота 13 Стеарат магния 2,0 Тальк 12 Вода Нужное ко личество 7-Оксалоамино-4-метилкумарин сме шивают с частью пшеничного крахмала с лактозой и коллоидальной кремниевой кислотой и полученную смесь про сеивают через сито. Другую часть пшеничного крахмала превращают в клейстер с пятикратным количеством воды на ВОДЯНОЙ бане и указанную выше порошковую смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образуется слабая пластичная масса. Последнюю продавливают через сито с отверстиями примерно 3 мм, сушат и сухой гранулят еще раз просеивают через сито. После этого примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магния и полученную массу прессуют в таблетки по 0,25 г (с риской для разламывания). Аналогично можно также получать таблетки по 100 мг одного из указанных в примерах 1 и 2 соединения общей формулы I. Пример 7. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие примерно 25 мг соответс. зующего изобретению биологически активного вещества, можно получить, например, при следующем содержании компонентов, г I Биологически активное вещество, например 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин25Лактоза тонкоперемолотая. 25 Получение. Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают . Затем полученный порошок просеивают через сито и порциями по 50 Мг помещают в 1000 желатиновых капсул. Пример 8. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие приблизительно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного . вещества, можно получить например,О при следукидем содержании компоненто.з, г: Биологически активное вещество, например 3,4-Диметил-7-оксалоаминокумарин25Лактоза тонкоперемолотая25Получение. Биологически активное вещество и лактозу тгяательно перемешивают. Затем полученный порошок просеивают и порциями по 50 мг наполняют 1000 желатиновых капсул. Аналогичным способом можно получить также капсулы для инсуффляции, содержащие другие соединения из примеров 1 и 2. Формула изобретения 1. Способ получения производных бензопирана общей формулы О Яг . и ( .V R-C-N где R - карбоксигруппа или низший алкоксикарбонил; Ph - незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшей гшкокси- или оксигруппой 1,2-фенилен;X - группа формулы -COCRj CR где R - атом водорода, низший гшкил, фенил, пиридил или низший алканоил;Rj - атом водорода, низший алкил фенил или оксигруппа или R и Rj вместе обозначают Сэ- С. алкилен; Ra - атом водорода или низший а или их солей, отличающи с я тем, что соединение общей форму л ЕЛ , II П R-C-N-vPli;, , О где R - формил, оксиметил или низ ший алкоксиметил/ Ph, имеют вышеуказанные значения, подв гают окислению и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли . 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление соединения формулы I1 проводят соединением марганца tV или марганца VII, например перманганатом калия. 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят в среде водосодержащего органичес;Кого растворителя, например водного ацетона или водного пиридина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Бюлер К. и Пирсон Р. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с. 238.
