(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производаых бензопирана формулы 1
О RJX
R-Ci-N-Ph l(
О где R - карбоксигруппа или оксиметил,
Ph - незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или оксигруппой 1,2 фенилен, X - группа формулы -CO-CR,CR2-, где RI- атом водорода, низший алкил или пириДИЛ,
RJ- атом водорода, низкий алкил или фенил или RI и R2 вместе образуют тетраметилен,
RS - атом водорода или Ci-С -алкил, ИНН их солей,
Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.
Способ основан на известной в органической химии реакции щелочного гидролиза сложноэфирной группы или алкоксигруппы 1}.
Целью изобретения является получение новых производных бензопирана формулы 1, обладающих физиологической активностью.
Эта цепь достигается тем, что соединение формулы И
X I О
R-Ph
(II)
где Ph и X имеют указанные значения,
10
R - сложнозтерифицированная оксалоалтногруппа, тригалогенацертаминогруппа или этерифицированная оксиацетиламиногруппа,
15 подвергают щелочному гидролизу.
Процесс предпочтительно нроводят при О - 100° С.
Соли соединения общей формулы (1) представляют собой соли с основаниями, в первую очередь соответствующие применяемые в фарма30цевтике солн, такие,как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, натриевые , калиевые, магниевые или кальциевые соли, аммонийные соли с аммиаком или с такими аминами, как низшие алкиламины или оксинизшие алкиламины, например триэтиламин, триметиламин или да- или три(2-оксиэтил) -амин. Соединения обладают весьма це1гаыми фармакологическими свойствами. В частности, СМИ обладают противоаллергическим действием которое, например, в случае крыс п|зоявляется при дозах приблизительно от 1 до 100 мг/кг при введении через рот при проведении теста на пассивную кожную анафилаксию (РСА-реакция). Кроме того, они вь1зывают торможение иммунологически индуцированного освободжен шстамина, например, из брюшинных клеток инфестиров анных Nippostrongylus brasiliensis . в пробирке крыс. Далее, они обладают большой активностью в различных моделях по сжатию бронхов, как зто может быть показано, например, в дозах, приблизительно от 1 до 3 мг/кг внутривенно на вызванном антителами 1д сжатии бронхов крыс и в дозах примерно менее 1 мг/кг внутривенно на вызванном антитела ш Ig сжатии бронхов;морских свинок. По этой причине соединения формулы 1 могут находить применение в качестве замедлителей аллергических реакций, например при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма, а именно. как вызванная внешними факторами астма, так и врожденная астма, и при лечении таких аллергических заболеваний, как сенная лихорадка, воспаление конъюнктивы, крапивная лихорадка и экзема. Пример 1.3г7 -метоксиоксалиламино-4-метилкумарина суспендаруют в 50 мл 1 н. раствора едкого натра и получешую суспензию перемешивают в течение ч при 30-35°С. Получают прозрачный раствор, подкисляют разбавленной соляной кислотой. Образовавшийся осадок фильтруют на нугче и перекристал лизовывают из ацетона. Получают 2,6 г 4-метш -7-оксалоаминкумарин с т. пл. 236-238 С (с разложением). Натриевая соль плавится при температуре-выше 300°С. Пример 2. 1г 7-оксиацетамидо-4-метилкумарина растворяют в 60 мл ацетона и приготовленный раствор перемешивают лри комнатной температуре в течение 40 ч с 1 г перманганата калия в 50 мл воды. 7-Оксалоамино-4-метилкумарин экстрагируют из решсционной смеси 2 н. раствором гидроокиси натрия и посредством подкисления продукт осаждают. Продукт плавется при 236-238 G (с разложением). Исходный материал получают следующим образом. 8,7 г 7-амшю-4-метилкумарина перемешивают в атмосфере азота в круглодонной колбе с 7,6 т гликопевой кислоты при темпгратуре мас4ляной бани 150-160°С. Приблизительно через 30 мин реакциоьшая масса выкристаллизовывается, ее разбавляют водой, продукт отфильтровывают на нутче, после чего перекристаллизовывают из 200 мл диметилформамида и 100 мл этилового спирта. В результате получает 7-оксиацетамидо-4-метилкумарин с т. пл. 230- , 2544. Пример 3. Исходный материал получают, например, следующим образом. 0,5 г 4-метш1-7-хлорацетнламинокумарин, полученный взаимодействием 4-метил-7-амишсумарина с хлоруксусной кислотой , нагревают 0,55 г ацетата кальция в 20 мл зтанола до температуры дефлегмации в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и наливают в 200 г ледяной воды, окисляют 2 н. соляной кислотой до и фильтруют на нугче. Полученный сырой 4-метш1-7-ацетоксиацетш1аминокумарин перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола, который расплав-. ляется при 264-266°С. 03 г 4-метил-7 -ацетоксиацетиламинокумарина суспендируют в 10 мл 2 н. гидроокиси натрия и перемешивают 3 ч при 40°С. Охлаждают до 20°С, окисляют 2 н. соляной кислотой и отфильтррвывают полученный 4-метш1-7-оксиадетиламинокумарин с т. пл. 252-254°С. Пример 4. 1 г 4-метил-7-трихяорацетоамвдокумарина кипятят с обратньпй холодяльником в 100 ivtfi этанола и 10 мл 25%-ного раствора едкого натра. Этанол отгоняют в вакууме, водный остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой и полученный 4-метш1-7-оксаг1оаминокумарин с т. пл. 236-238°С (с разложением) отсасьгеают. Исходный продукт можно подучить аналогич„Q способу, описанному в примере 1, взаимодействием 7-амино-4-метилкумарина с тркхлорацетилхлоридом. Пример 5. Аналогично описанному в Примерах 1, 3 и 4 способу получают следующие соединения: 1М-этил-7-оксалоамино-4-метш1кумарин с т. пл. 142°С; Ы-метил-7-оксалоамино-4-метилкумарин с т. пл. 162-164°С; 7-оксалоамино-3,4-тетраметилешсумарин, моногвдрат ст. пл. 235° С (с разложением); 7-оксал оам1Шо-23-Яиметш1-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пп. 234-240°С;. 7-оксалоамино-2-фекил-3-метил-4-оксо-4Н-1 -бензопиран с т. пл. 243°С; 7-оксиацетш1амино-4-метилкумарин с т. пл. 253-254°С. 7-оксалоамино-3,4-диметилкумарин с т. пл. 233°С; 6-оксалоамино-4 -метил-7-оксикумарин с т. пп. выше 270 С; 574179 7-оксалоамино-4,6 -диметилкумарин с т. пл. 250251°С (с разложением); 6-оксалоамино-З- (2-пирИдил) -кумарин с т. пл. 240°С (дигидрат, разложение); 8-оксалоамино- 4-метил-7-метоксикумарин с т. пл. 221-222° С; 6-оксалоаминокумарин. Пример 6. Таблетки, содержащие 0,1 г 7-оксалоамино-4-метилкумарина, получают следу- 0 ющим образом. Состав (для 1000 таблеток), г: 7-Оксалоамино-4-метилкумарин Лактоза Пщеничный крахмал Коллоидальная кремневая кислота Стерат магния Нужное коли чество 7-Оксалоамино-4-метилкумарин смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и кол лоидальной кремневой кислотой и полученную смесь просеивают через сито. Другую часть ши яичного крахмала превращают в клейстер с пятикратным количеством воды на водяно бане и указа1шую выше порошкообразную смесь перемешивают с приготовленным клейсте ром до тех пор, пока не образовалась слегка ппастичная масса. Пластичную массу продавливают через сито с отверстиями примерно в 3 мм, высушивают и сухой гранулированный материал еще раз просеивают через сито. Затем к материалу примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стерат магния, после чего из полученной смеси прессуют таблетки по 0,25 г (с нарезкой). Аналогичным способом также могут быть получены таблетки, содержащие по 100 мг одпримерах 1 и 2 соединен ного из указаш1ых в общей формулы 1. Пример 7. Пригодный для ингаляци приблизительно 2%-ный водный раствор соответ ствующего изобретению биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме натриевой соли, можно получить при следующем составе, мг: Биологически активное вещество, например 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин натриевой соли2000 Стабилизатор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты10 Консервирующее средство, например бензалконийхлорид10 Вода свежедисткллированная, до мл 100 Получение. 7 Биологически активное вещество растворяют в свежедистиллированной воде с прибавлением эквимолекулярного количества 2 н. раствора едкого натра. Затем к гтриготовленному раствору добавляют стабилизатор и консервирующее средство. После полного растворения всех компонентов полученный раствор доливают до 10 мл, разливают в бутылки и плотно закуггоривают. Аналогичным способом также можно получать 2%-ные растворы для ингаляции, содержащие другие соед1шения одного из примеров 1-5 в качестве действующего начала. Пример 8. Пригодные для инсуфляции капсулы, содержащие приблизительно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного вещества, могут быть получены , например, при следующем составе: Биологически активное вещество, например 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин, г25 Лактоза тонко перемолотая, мг25 Получение. Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают. Затем полученный порощок просеивают и поршигми по 50 мг помещают в 1000 желатиновых капсул. Аналогичным способом могут быть также капсулы для иисуфлящш, содержащие другие соединения, соответствующие одному из примеров 1-5. Формула изобретения Способ получения производных бензопирана общей формулы I в-о-N-Pitt карбоксигруппа или оксиметил незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или оксигруппой 1,2-фешшен, X - группа формулы -CO-CRpCRj -, де RI - атом водорода, низший алкил или пиридил, - атом водорода, низший алкил или фения или RI и RJ вместе образуют тетраметилен, Вз - атом водорода или Ci ч-апккл, ли их солей, тличающийся тем, что соединение бщей формулы П e Ph и X имеют указанные значения,
7 741797. 8
R - сложноэтерифицированная оксалоами-Источники информации,
ногрупт, тригалогенацетиламиногруп-принятые во внимание 1фи экспертизе
па или этерифицированная оксиацетиламиногрушга, 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента
подвергают щелочному гидролизу и вьвделяют це-5 в органической химии. М., Химия, 1968,
левой продукт в свободном виде или в виде соли.с.365-372.
