Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1983 года по МПК C07D233/84 A61K31/4164 A61P7/02 A61P29/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных меркапт имидазола общей формулы (0}n-1R где по меньшей мере один из остатко R и R2 означает незамещенную пирид или тиенил-группу, а другой в соответствующем случае означает замещен ную низшим С - С алкоксилом или галогеном с атомным номером не более 35 фенильную группу, RJ - водород или низший алкил, п - равно 0,1 или 2, - С2 низший алкил, или к их кислотно-аддитивным солям, обладающим ценными фармакологическими свойствами. Известна реакция присоединения меркаптанов по связям в среде органического растворителя в присутствии основного катализатора Цель изобретения - синтез новых соединений, проявляющих противовоспалительное, антиноцицептивное и/ил антитромботическое действие, а такж действие, тормозящее синтез простаг ландиной. Поставленная цель достигается сп собом получения производных меркапт имидазола вышеуказанной формулы (1 I заключающимся в том, что соединение формулы . где X -- меркаптано-группа , или его соль подвергают взаимодействию с С 2 С низшим алкеном и полученное соединение формулы (Т) выделяют в виде суль фенил- или сульфонилпроизводного, или пиридил-N-оксида, или в виде сол ,П р и м е р 1. Через суспензию 10 4-фенил-5- (3-пиридил }-имидазолин-2-тиона в 90 мл диметилформамида и 3 мл дииз-опропиламина пропускают по порциям в течение 1 ч 25 г этилена. Смесь перемешивают в автоклаве с мешалкой 6 ч при комнатной температуре Затем концентрируют до половины, выл вают в смесь воды со льдом и перемешивают 3 ч, до тех пор, пока не выкристаллизуется в масляном виде оса док. Кристаллы отсасывают, дополнительно промывают водой и перекриста лизовывйют из изопропанола/петролей ного эфира. Получают 2-этилтио-4- .5 )-фенилт5(.4 )- (3-пиридил )-имидазо с т.пл. 195-198°С. Аналогичным образом, исходя из 3 г 4,5-бис-{2-тиенил)-имидазолин-2-тиона и 10 г этилена получают 2-зтй тио-4,5-бис- (2-тиенил )-имидазол с т.пл. 209-210, выход 0,9 г(27% теоретически и исходя из 4 г 4(3)- п-фторфенил)-5 (4 )- (2-тиенил))-имидазолин-2-тиона и 12 г этилена получают 2-этилтио-4(5 )- (п-фторфенил -5(4)-(2-тиенил )-имидазол с т.пл. 160-163, выход 2,1 г (49,6% теоретически. Пример 2. Аналогично описанному в примере 1 способу подвергают взаимодействию 10 г 4-фенил-5-(3-пиридил )-имидазолин-2-тиона с 37,5 г пропилена в присутствии 3 мл диизопропиламина. Получают смесь из 2-пропилтио-4(5 )-феыил-514)-(З-пиридил)- имидазола и 2-изопропилтио-4(5 )-фенил-5 , 4 ) - (.3-пиридил) -имидазола , которая плавится приблизительно при .. Эту смесь можно разделить посредством фракционированной кристаллизации из изопропанола/гексана. Получают 3,3 г (28,2% теоретически ) 2-пропилтио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол с т.пл. 143-144°и 2,6 г (22,2% теоретически ) 2-изопропилтио-4 (5 )-фенил-5 (4 )- (З-пиридил )--имидазола с т. пл. 182-184 . Аналогичным образом, исходя из 4,5 г 4(5)-(п-метоксифенил -5(4)-(4-пиридил)-имидазолин-2-тиона и 20 г пропилена получают изомерную смесь из 2-изопропилтио-4(5)-(п-метоксифенил )-5(4)- (,4 пиридил )-имидазола с т.пл. 207-209°, выход 1,0 г (21% теоретически), которую можно отделять и исходя из 2 г 4 (.5).-(п-фторфенил )-4- (4-пиридил)-имидазолин-2-тиона и 8 г пропилена получают изомерную смесь из 2-изопропилтио-4(5)-(п-метоксифенил )-5 (4 )- 14-пиридил )-имидазол с т.пл. 263-264°, выход 0,62 г(26,7% теоретически), которую ;4ожно отделять. Примерз. К суспензии 8 г 2-этилтио-415)-фенил-5(4)-(З-пиридил 5 имидазола в 400 мл хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям раствор 6,3 г 85%-ной м-хлорбензойной кислоты в 70 мл хлороформа. Образовавшийся раствор оставляют стоять в течение ночи и затем последовательно промывают раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола/петролейного,эфира. Получают 2- . , -этансульфинил-4(5 )-фечил-5(4 )-ЛЗ-пиридил -имипазол с т.пл. 162-164. Выход 4,0 г (47,2% теоретически . Аналогичным образом, исходя из 8 г 2-этилтио-4(, 5 )-(п-фторфенил -5 (,4 )-(2-тиенил)-имидазола, получают 2-этансульфинил-4(5 )-(п-фторфенил)-5 (4 )-(2-тиенил )-имидазол с т.пл. 143-145°, выход 6,6 г (78% теоретически) и, исходя из 0,5 г 2-пропилтио-4(5 )- 1п-метоксифенил)-5-(4)- (4-пиридил )-имидаэола, получают 2-пропансульфинил-4(, 5) - ( п-метоксифенил )-5 UI-14-пиридил)-имидаэола с т.пл. ISO-lSl , выход 3,4 г Ii50% теоретически) . П р и м е р4, К 1,0г 2-этансуль финил-4 Is ),-фенил-514) - (З-пиридил )-имидазола прибавляют 8 мл уксусной кислоты и 0,38 мл 30% перекиси водо рода и перемешивают в течение ночи при 70° . Охлаждают, нейтрализуют натровым щелоком и отсасывают. Получают 0,62 г (.55,1% теоретически) 2-этансУльФонил-4 5l-фeнил-5((1 -oкcид6пиpидиниoJ-имидазола с т.пл. .2О8-210,выход 4,1 г (45,б%теоретически . П р и м е р 5. 15 г 2-этилтио-4(5 -фенил-5(4 )-(З-пиридил)-имидазолт суспендируют в 15 мл этанола и поС15едством прибавления этанольной соляной кислоты значение рН доводят до 1, при этом образуется прозрачный раствор соли, которую можно осадить посредством прибавления диэтилового эфира, Дкгидрохлорид 2-этилтио-4{5)-фенил-5 (.4)-(3-пиридил Ьимидазола от сасывают и перекристаллиэовывают на этаноле. Плавится при 176°, выход составляет 17,1 г (90% теоретически Аналогичным образом можно полу чить 2-ЭТИЛТИО-4 (.5 }-фенил-5 (4)-(З-пи ридил )-имидазол-бисметансульфонат с т.пл. 150-152°, выход 27,0 г (93,7% теоретически ). Пример 6. 5,6г 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил -имидазола растворяют в 150 мл тетрагидро фурана. Затем прибавляют 8,5 г сырой гфиблизительно 85% ) м-хлорбензойной кислоты. Реакционную смесь пере мешивают 6 ч при 70°С. Избыток м-хло бензойной кислоты можно затем восст новить при комнатной температуре гид рюсульфитом или диметилсульфитом. Растворитель значительно спускают в вакууме. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме и хроматографи руют на 90 г силикагеля сперва при помощи хлороформа/сложного эфира уксусной кислоты (1:1) и затем уксу ным эфиром в качестве растворителя. Фракцию сложного эфира, уксусной кис лоты собирают, упаривают досуха и кристаллический остаток перекристал лизовывают (из этанола.) . Получают . 2-этан-сульфонил-4.5 )-фенил-5 (4 )- (3 -пиридил )-имидазол, т.пл. 190-192. Выход 5,0 г (74,5% теоретически). Аналогичным образом, исходя из 1 г 2-этилтиО-4(5)-(п-фторфенил)-5 (4 )-(2-тиенил )-имидазола, получают 2-этансульфонил-4(5 )-(п-фторфенил )-5 U )-(2-тиазол )-имидаз.ола с т.пл. 180-182, выход 0,4 г (38,1% теоретически ). В случае предлагаемых фармацевтических препаратов, которые содержат соединения формулы 1 или П или фармацевтически совместимые соли их,речь идет о таковых для кишечного, как перорального. или ректального, или парентерального введения,а также для локального применения для теплокровных, которые содержат фармакологическое биологически активное вещество индивидуально или вместе с фармацевтически используемой осно вой. Дозировка биолргичесби активного вещества зависит от вида теплокровного, возраста и индивидуального состояния, а также от вводимого вида. В обычном случае примерно на 75 кг веса теплокровного или пероральном применении примерная суточная доза составляет примерно 30300 мг, предпочтительно в виде нескольких одинаковых частичных доз. Новые фармацевтические препараты содержат, примерно 10-80%, предпочтительно примерно 20-60% биологически активного вещества. Фармацевтические препараты для кишечного или перентерального применения представляют собой, например, в таких формах дозиметрических единиц, как драже, таблетки, капсулы или свечи, ампулы. Их готовят известным образом, например,с помощью конвенционных способов смещения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические пре-. параты для перорального применения можно получать благодаря тому, что биологически активное вещество комбинируют с твердыми основами, полученную смесь пранулируют, и смесь или гранулят, если желательно или необходимо, после добавки пригодных вспомогательных веществ перерабатывают в таблетки или ядра драже. Пригодными основами являются в особенности наполнители, как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит .-. или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или вторичный фосфат кальция, далее, связующие, как крахмальный клейстер, при применении, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатины, траганта, метилцеллюлозы и/или поливинилпиролидона,и/или,если желательно, смазки ( Spren.gm i ttel , как вышеуказанные крахмалы, далее карбоксиметильные крахмалы, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, как альгинат натрия. Вспомогательными средствами в первую очередь являются регулирующие текучесть средства и смазки, например, кремниевая кислота, тальк, сТгеариновая кислота или ее соли, |Как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже снабжаются пригодными при известных условиях устойчивыми к желудочному соку покрытиями, причем используют концентрированные растворы сахара, которые при этих условиях содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/и«и двуокись титана, лаковые растворы в при10годных органических растворителях или смесях растворителе, или, для получения устойчивых к желудочному соку покрытий, растворы пригодных целлюлозных препаратов, как фталат ацетилцеллюлозы или Фталат оксипро15пилметилцеллюлозы. К таблеткам или к покрытиям драже могут добавляться красители или пигменты, например, для идентификации или для отличия различных доз биологически активных

20 веществ.

Другими перорально используемЬми фармацевтическими препаратами являются разъемные капсулы из желатины, а также мягкие, закрытые капсулы из

25 желатины и пластификаторы, как глицерин или сорбитол. Разъемные капсулы могут содержать биологически активное вещество в виде гранулята, например, в смеси с наполнителями, как

30 лактоза, связующие, как крахмал, и/или мягчители, как тальк или стеарат магния, и при известных условиях со стабилизаторами, В мягких капсулах биологически активное вей;ество пред35почтительно растворено или суспендировано в пригодных жидкостях, как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, принем также могут быть добавлены стабилизаторы.

40

В качестве ректально используемых фармацевтических препаратов принимают во внимание, например, свечи, которые состоят из комбинации биологически активного вещества с основной

45 массой свечей. В качестве основной массы свечей пригодны, например, природные или синтетические триглицеридаа, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Да50лее, могут применяться также желатинозные ректёшьные капсулы, которые содержат комбинацию биологически активного вещества с основной массой, в качестве основ принимают во внима55ние, например, триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды .

Для перентерального применения пригодны в первую очередь водные

60 растворы биологически активного вещества в водорастворимой форме, например, в виде водорастворимой соли, далее, суспензии биологически активного вещества, как соответстйующие масляные суспензии для инъекций.

65

причем используют пригодные липофильные растворители или индиферентные основы лекарственных препаратов, как жирные масла, например, сезамол, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или водные суспензии для инъекций, которые содержат повышающие вязкость вещества, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и при известных условиях также стабилизаторы.

В качестве локал.но используемых фармацевтических препаратов в первую очередь принимают во внимание кремы, мази, пасты, пены, настойки и растворы, которые содержат примерно 0,520% биологически активного вещества.

Кремы представляют собой эмульсии масло в воде, которые содержат более чем 50% воды. В качестве масляной основы применяют в первую очередь жирные спирты, например, лауриловый, цетиловый или стеариловый спирт, жирные кислоты, например, пальмитиновую или стеариновую кислоту, воски от жидких до твердых, например, изопропилмистат, шерстяной воск или пчелиный воск и/или углеводороды, например, вазелнны (петролатум ) или парафиновое масло. В качестве эмульгаторов принимают во внимание поверхностно-активные вещества с преобладающими(гидрофильными свойствами, как соответствующие неионные эмульгаторы, например, сложные эфиры жирных кислот с многоатомньми спиртами или их аддукты с этиленоксидом, как сложный полиглицериновый эфир жирной кислоты или полиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир жирной кислоты (твин), далее, простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных спиртов или сложные полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, или соответствующие ионные эмульгаторы, как соли щелочных металлов сульфатов жирных спиртов, например, лаурилсуль фат натрия, цетилсульфат натрия или стеарилсульфат натрия, которые обычно применяются в присутствии жирных спиртов, например, цетилового спирта или стеарилового спирта.

Добавками к водной фазе являются, между прочим, средства, которые уменшают высыхание крема, например, многатомные спирты, как глицерин, сорбит пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоли, далее, консерванты, душисты веществгГ и т.д.

Мази представляют собой эмульсии вода в масле, которые содержат до 70% примерно 20-50% воды или водной фазы. В качестве жировой фазы принимают во внимание в первую очередь углеводороды, например, вазелины, парафиновое масло и/или твердые парафины, которые для улучшения связывания с водой содержат пригодные гидроксильные соединения, как жирные спирты ил их сложные эфиры, например, цетиловы спирт или спирты шерстяного воска, с ответственно шерстяной воск. Эмульга торами являются соответствующие липофильные вещества, также как сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами (Spans ), например, сорбитанолеа и/или сорбитаниэостёарат, Добавками к водной фазе являются средства для удержания илажностн, как многоатомные спирты, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбнт и/или полиэтиленглнколь, а также консерванты, душ стые вещества и т,д. Жирные мази безводны и содержат в качестве основы.в особенности угле водороды, например,парафины, вазелин и/или жидкие парафины, природные или полусинтетические жиры, например, триглицерид кокосовой жирной кислоты или отвёржденные масла, например, Г1)дрнррванное арахисовое или касторо вое масло, неполные сложные эфиры жирной кислоты с глицерином, например, глицерин-моно- и дистеарат, а также, например, -упомянут ле в связи с мазями, повышакицие способность к поглбщению воды жирные спирты, эмуль гаторы и/или добавки. Пасты представляют собой кре( « мази с секретоабсорбирующими порошко образными составными частями, как окислыМеталлов, например, окись титана нли окись цинка, далее, тальк и/или силикаты алюминия, задачей которых является связывать имеющуюся влагу или секреты. Пены выделяются из сосудов под давлением и представляют собой находящиеся в аэрозольной форме жидкие эмульсии масло в воде, причем в качеугтв е вспенивающего агента применя ются галогенированные углеводороды, как хлорфтрр(низшие)алканы, например, дихлорфторметан и дихАортетрафторЭтан.В качестве масляной фазы применяют углеводороды, например, парафиновое масло, жирные спирты, например, цетиловый спирт, сложные эфиры жирных кислот, например, изопропилмиристат, и/цли другие воски. В качестве эмульгаторов прим-2няют смеси таковых с прьобладающими гидрофильными свойствами,-как сложные полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот (твины), и таковые с преобладающими липофильными свойствами как сложные сорбитановые эфиры жирных кислот (Spans/. К ним добавляют обычные добавки, как консерванты и т.д. Настойки и растворы обладают чаще всего водно-этанольной.основой, к которой добавлены многоатомные спирты, например, глицерин, гликоли, и/или полнэтилеиглнколь, в качестве средств для поддержания влажности н для предотвращения испарения, и обратно замасливающие вещества, как сложные эфиры жирных кислот с низшими полиэтилен ликолями., т.е. растворимые в водной смеси липофильные вещества в качестве замены для удаляемых с кожи с помощью этанола жировых веществ, и, если необходимо, другие вспомогательные вещества и добавки. Приготовление локально применяемых фармацевтических препаратов осуществляется например, путем растворения или суспендирования биологически активного вещества.в основе или в ее части, если необходимо. При переработке биологически активного вещества в виде раствора его, как правило, растворяют эмульгированием в одной из обеих фаз ,при переработке в виде суспензии его смешивают после эмульгирования с частью основы и затем к остатку добавляют полученную смесь.г Предлагаемый способ позволяет применять соединения формул I и П и солей таких соединений с солеобразующими свойствами для лечения воспалений, в первую очередь воспаЛительных хронических заболеваний ревматической группы нозологических форм, особенно хронических артритов.

Способ получения производных мер каптримидазола общей формулы тиенилгруппа, а другой в соответствующем случае - замещенная низшим С - Сд-алкоксилом или галогеном с атомным номером не более 35 фенильная группа Rj - водород или низший алкил/ п - 0,1 илн 2; R - низший С - - Сд-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы (П) Л {О)„-БФ (I) Ss 1где по меньшей мере один из остафкоц Rj - незамещенная пиридил- йош где X - меркаптогруппа или его соль подверггиот взаимодействию с низишм 02 - С алкеном и полученное соединение t вьще- g ля1от в виде сульфинил- или сульфЪнилпроизводного, или пиридил-Нгоксида, или в виде соли.