.Изобретение относится к способу получения новых 2-дезоксиртрептаминаминогликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых полезных соединений, -расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Д9стигается путем синтеза последних, основанного на извес тной реакции восстановительного алки лирования tlj. Предлагаемые антибактериальные агенты представляют собой, ряд 2-дезоксистрептаминйминогликозидов, в которых аминогруппа, находящаяся в положении 1, замещена алкильной группой. Такие соединения являются эффек тивньлми при борьбе с различными грамположительными и грамотрицательными бактериальными инфекциями и отличаются пониженной токсичностью по сравнению с исходными аминогликозидами. Предлагается способ получения 2 дезоксистрептаминаминогликозидов общей формулы II ЙНг-ННВ Шг О-Л -О алкил, замещенный 2-5 гидиль ными группами; - С -Су-алкил замещенный 1-5 оксильными группамид - С -Су-алкил, неэамещемный или щенный 1-5 гидроксильньмн группаамино- или гидроксильная rpyntia; водород или гидрокснльная г руппа при условии, когда R - аминогруппа, а R - водород, С;,-Су-гшкил, по крайней мере, один из углеро
дов которого имеет гидроксильную i ynny; - водород или С -алкял, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы Ц
в-Ijr-R
НгВН-В
-0/О Ч 0 -( )Нг
) НО
.
HOHjC;-4 -OR х
НО
WH-B
R
де R
имеют указанные значения
fL
- окси- или MHR группа; - выбран из группы, включающей
формил и ацетилу R - выбран из группы, включающей
водород, формил и ацетил, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом формулы
,10
О CH-R или О
,8
о10
где R
чения, в присутствии цианоборгидрида натрия в реакционно-инертном растворителе при температуре от комнатной до 90°С с последующим удалением формильных или ацетильных групп гидролизом при температуре от комнатной до 90°С или взаимодействием с гидразинсм при температуре около .
Соединения формул 1 и И могут существрвать в различных конформациях. Обычно каждое кольцо находится в форме кресла, и каждая из групп заместителей расположена экваториально по отношению к кольцу.
Гликозидная связь между гексопиранозильным кольцом и кольцом 2-дезоксистрептамина обычно является oL связью по отношению ,к последнему.
Дополнительный ркси-замещенный алкильный заместитель у аминогруппы в положении 1 имеет один или более оптически активных центров, и каждый может быть в R или S конфигурации или может присутствовать в смеси оптических изомеров.
при оценке соединений как антибактериальных агентов in vitro проводят определение минимальной концентрации ингибирующей (М.И.К.) испытуемого соединения в подходящей среде, в которой удается наблюдать рост конкретных микроорганизмов. В чашки с агарной средой, в каждой из которых находится HcnHTyeNroe соединение в определенной концентрации, инокулируют стандартное число клеток испытуемого микроорганизма, и затем каждую чашку инкубируют в течение 24 ч при . Затем чашки исследуют на предмет присуствия или отсутствия роста бактерий, и вычисляют соответствующее значение М.И.К. Микроорганизмы, исследованные в настоящем испытании, включают штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus niirabilis, Pseudomonas aerupinosa, Staphу I ococcus aureu and Streptococcus faecalis.
Оценку in vivo осуществляют путем подкожного введения соединений мышам зараженным штаммом Escherichia coli. -Каждое соединение вводится в различных дозах группе мышей, и его активность определяют как уровень, при котором оно дает 50% защиты от леталького исхода от Escherichia col i за 72 ч.
Предлагаемые антибактериальные соединения можно вводить человеку отдельно, однако обычно их принимают в смеси с фармацевтическим носителем выбранным в соответствии q, обычным способом-введения и стандартной фармацевтической практикой. Например, их можно вводить орально в форме таблеток, содержащих такие инертнйе наполнители, как крахмал или лактозу, отдельно в капсулах, в смеси с наполнителем, в форме элексиров или суспензий, содержащих отдушивающие или окрашивающие агенты. Их можно .вводить парентерально, например внутривенно, внутримьЕиечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше использовать в форме стерильных водных растворов, которые могут содержать и другие растворенные вещества, например достаточное количество соли или глюкозы для получения изотоничного раствора.
При введении препарата пациентам, следует учитывать, что дневная доза антибактериального соединения будет сопоставимой с дозой аминогликозидных антибактериальных агентов, уже находящихся в употреблении, т.е. 0,1 - 50 мг/кг (в разделенных дозах) при парентеральном введе нии или 10 100 мг/кг (в разделенных дозах) при оральном введении.
Хроматографию в тонком слое осуществляют на пластинках с двуокисью кремния, используя указанную систему растворителя. Пятна проявляют после сушки пластин напылением 5%-ного раствора третбутилгипохлорита в циклогексане, сушки пластин при в течение 10 мин в вентилируемом сушильном шкафу, охлаждения, и напыления раствора крахмал-иодид калия.
Пример 1. 1-N (S) -2,3Диоксипропил канамицин А.
3,3,6 - Три- ГТ е- формил-канамицин А (100 мг; 0,18 ммоль) , D -глицеральдегид (31,6 мг; 0,36 ммоль) и цианоборгидрид натрия (33 мг;0,52 ммоль) растворяют в водном метаноле (10 мл метанола; 2 мл водал) и уста(гавливают рН 6,0 с помощью 5 н. сол ; ной кислоты. Раствор вьщерживают пр комнатной температуре в течение 40 Затем растворитель выпаривают при по ниженном давлении и остаток обрабаты вают 1н. гидро6кисы() натрия, после чего оставляют его при комнатной те inepaxype еще на 20 ч. После концент рирования при пониженном давлении ;остаток хроматографируют на колонке ионообменной смолой Амберлит С6-5 (NHf форма), используя в качестве .растворителя градиент гидроокиси ам мония повышающейся концентрации О 0,1н., в результате чего получают 1 N C(S)-2,З-диоксипропилД канами цйи А (66 мг} 67%),Rf 0,27 в 1 М в ном растворе хлористого натрия (кан мицин А дает значение Rf 0,21), Rf 0,70 в метаноле; 0,88 волной гидроо си аммония 1:2 (канамицин А дает Rf 0,70) . . Найдено: С 40,1; Н 7,0; N 8,3 941 N4. 2HiC03 вычислено: С 40,5; Н 6,8; N 8,2. Образец превращают в летучее тет ра- N -ацетип-нона-0-триметилсилнль ное производное путем обработки уксусным ангидридом в метаноле при ко натной температуре в течение 24 ч, после чего подвергают взаимодействш со смесью гексаметилдисилаэана и тр метилхлорсилана 2:1 при комнатной температуре в течение 24 ч. Найдено: 1285. без одной группы CjHgOSi дает m/e 1285.. Пример 2.1- М- t(S)(R)2,3,4-ТриоксибутилЗканамицин А. Раствор 3,3,в-три - N - формилканамицина А (100 мг; 0,18 влloль), D -эритрозы (107 мг; 0,90 ммоль) и цианоборгидрида натрия (66 мг; 1,02 ммоль) в смеси метанола (10 мл) и во ды (2 мл) при рН 6,0 нагревают при в течение 50 час Раствор концентрируют при {Пониженном давлении. .Остаток растворяют в 10%-ном гидразингидрате (12 мп), рН 6,0 раствора устанавливают ледяной уксусной кисло той и затем раствор кипятят с обратньм холодильником в течение 6 ч. Рас творитель выпаривают при пониженном давлении, .а полученный ocTiaTOK хрома тографируют на колонке с Амберлитом CG5О аналогично примеру 1. Зате основную фракцию, содержащую продукт хроматографируют на колонке с Сефадексом СМ25 (NH форма), промывая ее градиентом гидроокиси аммония, в результате чего получают 1 - N Г(5)(R)2,3,4-триоксибутил канамицин .А(37 мг; 36%), R 0,29 в метаноле; 0,88 гидроокиси аммония 2:2 (канамицин А, R f 0, 32). найдено: С 41,6; Н 6,6; N 7,9 С4аН44М4-0 |42НаСО.. Вычислено: С 40,5; Н 6,8; N 7,9. -пример 3. 1 - N - (SySj (R)2, 3, 4,5-TeтpaoкcипeнтилJ -кангили.цин А.- Получают аналогично примеру 2,. однако в качестве исходного соединения используют 0-рйбозу. Получают Rf 0,68 в метаноле; 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, R.C 0,70). Пример 4. 1-N -T(S)(R) 3,4,5-ТриоксипентилЗканамицин А получают аналогично примеру 2, однако в качестве исходногхэ соединения используют 2-деокси- D -рибозу. Rf 0,68 в метаноле; 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, ,70). Пример 5. 1 - N - Г(5) (R) (R)(R)2,3,4,5,б-ПентаойсиГексил канамицин А получают аналогично примеру 2, однако в качестве исходного соединения используют D -глюкозу, R$ 0,55 в метаноле; 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, Re 0,71). Пример 6. 1-N- (R) (S) tl()2, 3, 4,5-TeтpaoкcипeнтилJ канамицин А получают .аналогично примеру 2, однако в качестве исходного соединения используют D-арабинозу, Rf 0,34 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:1 (канамицин А, R 0,49). Пример 7. 1 - N 1(5) (R)(R) 2,3,4,5-Тетраоксипентил кангшицин А. Раствор 3,3,6-три- N формил-канамицина А (100 мг; 0,18 ммоль), Dксилозы (79 мг; 0,53 «моль) и циаиоборгидрида, натрия (44 мг; 0,68 ммоль) вводе (10 мл) при рН 4,6 нагревают при в течение 31/2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 н.соляной кислоте (10 мл) и перемешивают при в течение 16 ч. Затем растворитель упаривают, а остаток хроматографируют на колонке с ионообменной смолой Амберлит CG50 (NH форма). Причем градиентное злюирование проводят с повышением кднцентрации гидроокиси аммония от О до 0,2 н., в результате чего получают 1 - N - (SHR) (R) 2,3,4, 5-тетраоксипентил канамицин А(56 мг; 51%), R{ 0,59 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, R 0,66). Пример 8. 1 - N -(R)(S) (S) 2,3,4,5-Тетраоксипентил1канамицин А получают аналогично примеру 7, однако в качестве исходного соединения используют L-ксилозу. R 0,34 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, R 0,50). Пример 9. 1 г- N - r(R) (R) (S) 2,3,4,5-Тетраоксш1ентил канамицин А получают аналогично примеру 7, одна-, ко в качестве исходного соединения используют L-рибозу, R 0,38 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:1
(канамицин А, R 0,51), m/e (полевая есорбция) М+1 найдено 619.
Пример 10. l-N-r(R)(R) (R)2,3,4,5-Тетраоксипентил канамицин получают аналогично примеру 7, однако в качестве исходного соединения используют О-ксилозу, R 0,37 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:1 (канамицин А, Rf 0,48).
Пример 11. 1 -N-f( 5)2,3иоксипропилДканамицин В..«
Раствор D-глицеринового альдегида (45 мг; 0,5 ммоль в метаноле (1 мл) обавляют к раствору 2,3,З(б тетраМ-формил-канамицина В (100 мг; 0,17 ммол) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл). К перемешиваемому, раствору обавляют цианоборгидрид натрия (20 мг; 0,3 ммоль) , рН 6,0 устанавивают с помощью 5н.соляной кислоты, и полученный раствор перемешивают при омнатной температуре в течение ночи. 20 Затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток помещают в 5н.соляную кислоту, и раствор оставляют на ночь при комнатной темературе. Устанавливают рН раствора 25 6,0 с помощью раствора гидроокиси натрия, а затем.полученный раствор роматографируют на колонке с АмберлитоМ Сб50, как указано в примере 1. После лиофилизации соответствующей Q фракции получают 1-N- (S) 2, 3-диоксипропил}канамицин В (53 мг; 56%). Rf 0,51 в 3 М водном растворе хлористого натрия (канамицин В, R 0,42). RjO,54 в метаноле: 0,88 гидроокиси ,5 аммония 1:1 (канамицин В, R 0,58). асс-спектрометрический метод полеой десорбции дает сильный М+1 пик при m/e 558. Для C H -lNsOa .
Пример 12. )(R) 2,3,4-Триоксибутйл канамицин В полу- 0 чают аналогично примеру 11, однако в качестве исходного соединения используют D-эритрозу. R 0,60 в ЗМ растворе хлористого натрия (канамицин В, Rг 0,45).,45
П р им ер 13. 1 - N - (S) (S) t R)2,3,4,5-Тетраоксипентил канамицин В получают аналогично примеру 11, однако в качестве исходного соединения используют D-рибозу, R 0,3 в 2М 50 растворе хлористого натрия (канамицин В, R 0,2).
Пример14. l-N-r(S)(R) 3,4,5-ТриоксипентилЗканамицин В получают аналогично примеру 11, однако в к4честве исходного соединения используют 2-дезокси- D-рибозу, R 0,3 в 2м растворе хлористого натрия (канамицин В, RP 0,2).
Пример 15. 1-N- (S) (R) (R) (R)2,3,4,5,6-Пентаоксигексил ка- 60 намицин В получают аналогично примеру 11, однако в качеству исходного соединения используют D-глюкозу, R 0,25 в метаноле: 0,88 гидроокиси ам мония 1:1 (канамицин В,, Rf 0,42). 65
Пример 16. 1 - N ,3-Диoкcи-2-oкcимeтилeнпpoпилJ канамицин В получают аналогично примеру 11, однако в качестве исходного соединения используют 01-2-оксиметил-2,3-0изопропилиден-глицериновый альдегид, R 0,55 в ЗМ растворе хлористого натрия (канамицин в; R 0,42), m/e (полевая десорбция) M+l найдено 588. Для C,j2 О.,з М + 1 588.
Пример 17. 1 - N -(R)2,3ДиoкcипpoпилJканамицин В получают аналогично примеру 11, однако в качестве исходного соединения используют L-глицериновый альдегид. По данным тонкослойной хроматотрафии продукт идентичен продукту, полученному в примере 11.
П р и м е р 18. 1 - N ,3Диокси-2-пропил канамицин А.
3,З,б ,-Три-м-формил-канамицин А (200 мг; 0,36 ммоль), диоксиацетон (9.5 мг; 1,05 ммоль и цианоборгидрид натрия (88 мг; 1,40 ммоль) растворяют в водном метаноле (20 мп метанола, 4 мл воды), и рН 6,6 раствора доводят с помощью 5н. соляной кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем добавляют еще диоксиацетон (95 мг) и цианоборгидрид натрия (88 мг), а рН доводят до 5,5. Кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 24 ч, после чего упаривают растворитель при пониженном давлении Полученный остаток обрабатывают 10 %-ным гидразин гидратом,добавляют уксусную кислоту при рн 6,0(20 мл)и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток хромтографируют на колонке с ионообменной смолой Амберлит CG50 (NH форма) , причем проводят градиентное элюирование с повышением концентраци гидроокиси аммония от О до 0,1 н. Фракции, в которых (по данным ТСХ) содержится продукт, объединяют, упаривают и продукт повторно хроматографируют на колонке с Сефадексом СМ25 (в виде аммониевого иона), проводя такое же элюирование, как и раньше. Получают 1 - N - 11 3-диокси2-пропил}канамицин А (0,11 г; 57%), R 0,40 в метаноле:О,88 гидроокиси аммония 2:1 (канамицин А, R 0,30).
Найдено: С 40,6; Н 6,5; N 8,4.
C,. 2Н COjВычис.пенп: С 40,5; Н 6,8; N 8.2
Пример 19, 1 - N - 1, 3Диокси-2-пропил канамицин В.
Цианоборгидрид натрия (88 мг; 1,40 ммоль) добавляют к раствору 2 ,3,З б -тетра- N -формил-канамицина В (200 мг; 0,33 ммоль) и диоксиацетона (95 мг; 1,05 ммоль) в метаноле(12 мл) и воде (3 мл), доводят рН раствора до 4,5 с помощью 2н.соляной кислоты,и раствор кипятят с обратным
холодильником в течение, 20 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают водой (10 мл). Добавляют гидраэингидрат (2 мл; 60%), рН раствора доводят до 6,0 ледяной уксусной кислотой (2 мл). Полученный раствор кипятят С обратным холодильником в течение ь ч а затем выпаривают до получения смолистого остатка при пониженном давлении. Затем продукт растворяют в воде (8 мл), рН доводят до 5,5 с помощью 0,2 н.соляной кислоты. Раствор хроматографируют на колонке с ионообменно смолой Амберлит CG50 (в форме иона аммония), причем сначала проводят элюирование водой, а затем градиентное элюирование с повышением концентрации гидроокиси аммония до 0,25 н. Фракции, которые по данным ТСХ содержат продукт, объединяют, выпаривают, и продукт повторно хроматографируют на колонке с Сефадексом СМ25 (в фоме аммониевого иона), проводя элюирование как и раньше, в результате чего получают 1 - N - f1,З-диокси-2пропил канамицин В (59 мг; 32%).
R 0,55 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:1 (канамицин В, Rj 0,47 ,37 в 2 М растворе хлористого натрия (канамицин В, R 0,26).
Найдено: С 37.6: н 6,3; N 9,2.
CnHxiiNeO-ia хЗН2х:ог, H,J.O вычислено: С 37,8; Н 6,8; N 9,2%.
Пример 20. 1-N- Г1 окси2-пропил7канамицин В . 2 , 3, З б -тетра- N- формил-канамицин В (200 мг; 0,36 ммоль), оксиацетон {78 мг; 1,05 квлоль) и цианоборгкдрид натрия (88 мг; 1,40 ммоль) растворяют в водном метаноле (20 мл метанола, 4 мл воды), и рН раствора доводят до 6,0 с покющью 5н.соляной кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем добавляют еще оксиацетон (23 мг) и цианоборгидрид натрия (30 мг), после чего продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель выпариваюте при пониженном давлении, а остаток обрабатывают 10%-ным гидразингидратом, доведя рН до 6 ледяной уксусной кислотой (20 мл), и кипятят раствор с обратным холодильником в течение 6 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток хроматографируют на колонке с ионообменной смолой Амберлит CG50 (в форме NHj),-причем проводят градиентное элюирование с повышением концентрации гидроокиси аммония от О JXO 0,1н. Фракции, которые по данным ТСХ содержат продукт, объединяют и выпаривают, в результате чего получают 1 - N - Г1-ОКСИ-2-пропил канамицин В (0,11 г; 50%). R 0,55 в ЗМ растворе хлористого натрия (канамицин В, Rf 0,47) .
найдено: С 39.6: Н 6,8; N 10,5.
C2iH4jNyO x2VaHa.C03. - -
.Вычислено: С 40,5; Н 6,9; N 10,0%.
т/е (полевая десорбция) М+1 найдено 542. Для С21Щ- 5 О-11 М + 1 542.
П р :-и м е р 21. 1 - N - fl-Окси2-пропил канамицин А получают аналогично примеру 20, однако в качестве исходного соединения используют 3,3,б-три - N -vOpмил-канамицин А. Rf 0,3 в метаноле,хлороформе, 8%-ной гидроокиси аммония (4:lt2) (канамицин А, R 0,20).
Пример 22. 1-N EI-OKCH2-пропил}тобрамицин.
б - N -трет-Бутилоксикарбонил5тобрамицин (2,0 г; 3,5 ммоль), оксиацетон (0,78 г; 10,6 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,89 г; 14,0 ммоль) растворяют в смеси метанола (150 мл) и воды (30 мл), рН раствора доводят
0 до 6,0 с помощью 5н. соляной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают трифторуксусной .кислотой (20 мл),
5 перемешивая в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем раствор снова выпаривают досуха-при пониженном давлении, остаток обрабатывают небольшим количеством воды,. рН дово0дят до 6,0 Зн.гидроокисью аммония. Полученный раствор хроматографируют на колонке с ионообменной смолой Амберлит CG50 (в форме NHj), проводя градиентное элюирование гидро5окисью аммония. Фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают и продукт повторно хроматографируют на колонке с Сефадекс СМ25 (в форме аммониевого-иона), проводя элюирование, как и раньше. В результате получшот 1 - N - Г1-окси-2-пропил}тобрамицин (8 мг; 04%). ,68 в Ш растворе хлористого натрия (тобрамицин, . R{ 0,60), m/e (полевая десорбция) М+1 найдено 526. Для С2-( H43N5O-JO М -f
5 II 526.
Пример 23. 1 - N -; (5)2,3Диоксипропил тобрамицин получают аналогично примеру 22,но используя вместо оксиацетона D-глицериновый альдеOгид. R 0,55 в ЗМ растворе хлористого натрия (тобрамицин, RI 0,45), R 0,37 в смеси метанол: 0,88 гидроокись аммония 2:1 (тобргииицин, R« 0,35).
5
Пример 24. 1 - N - ri3Диокси-2-пропилЗканамицин А. 6, N -Ацетил-канамицин А (500 мг; 0,88 ммоль),1,3-диоксиацетон {237 мг 2,64 ммоль) и цианоборгидрид ват-, ия (181 мг; 2,64 ммоль) растворяют вводном метаноле (45 мл метанола, . 5 мл воды) и рН раствора доводят до 6,0 с помощью 2н.сОляной кислоты.
5 Раствор оставляют стоять при комнауНОЙ температуре в течение 3 дней. С помощью тех (метанол, хлороформ/ 1н.гидроокись аммония 4:2:1) обнаруживают два основных компонента: R{ 0,17 и О ,. Раствор выпаривают, и продукты выделяют с помощью ионообменной хроматографии на колонке.с Сефадексом СМ25 (в форме акмонийиона, проводя градиентное элюирова ние с повышением концентрации гидроокиси аммочия. У более медленно выходящего компонента , (который эЛюируют с колонки во вторую очередь) удгшяют защитные группы путем нагревания продукта в Зн. растворе гидроокиси натрия при ВО-ЭО С в течение 4 ч. После нейтрализации и очистки с помощью ионообменной хроматографии на колонке с Амберлитом CG50 (в форме иона аммония/ после элюирования, проведенного/ как и раньше, получают 1 - N - Г1,.3-диокси-2-пропилЗканамицин А/ идентичный продукту, полученному в примере. 18.
Пример 25. 1 - N - 1/3Диокси-2-пропил2канамицин В сульфат.
Раствор 1 - N - 1,З-диоксИ-2пропилДканамицина В (1,64 кг) в воде
Пример
is л) подкисляют до рН 6,4/ добавив концентрированную серную кислоту (0/38 л) в воде (1,64 л). Добавляют древесный уголь (0,15 кг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем отфильтровывают. Фильтровальную лепешку промывают водой (2x0,75 л), объединенный фильтрат и промыэки (8,5 л)добавляют в течение б ч к промышленному метилированнок спирту (70 л) при перемешивании. Выпавшую в осадок сульфатную соль соби| ают фильтрованием и высушивают в вакууме при 50с. Выход 2,46 кг (90% регенерированной активности антибиотика) . Я{0,47 (в хлороформе, метаноле концентрированной гидроокиси аммония, воде 1:4:2:1).
Найдено: С 33/46; Е 6/70; N 8,09.
(H4%N rO-fa 2HiO vl SC-jH OH X X2H2S64. 0 I
Вычислено: С 33/57; Н 6/99 N 8/16.
Результаты испытаний соединений на антибактериальную активность 5 in vitro по предлагаемому способу приведены в таблице.
М.И.К., мг/мя
Продолжение таблицы
R C/j - Су-алкил, замещенный 2-5 гидроксильными группами; ft - С-( - Су -алкил, замещенный 1-5 гидроксильными группами; К - Ц - Cj-алкил, незамещенный или замещенный 1-5 гидроксильными группами; RU - амино- или гидроксильная группа R - водород или гидроксильная группа, при условии, когда амино группа, а R - во род, R° - С4 - С;-алкил, по крайней мере, один из углер дов которого имеет гидроксильную группу; R - водород или С -С -алкил, ил их солей, отличающий с я тем, что соединение форм лы щей водород, формил и ацетил, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом формулы 0 С1Н-Т О-И и 9 to где R ,R и R имеют указанные значения, в присутствии цианоборгидрида натрия в реакционно-инертном растворителе при температуре от комнатной до последующим удалением формильных или ацетильных групп гидролизом при температуре от комнатной до или взаимодействием с гидразином при температуре около 100°С с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли. 15 86512 ПрИ op и тех по призн а к а м 16.06.76 при R -CHaR. где R - с - С, -алКИЛ/ замещенный 2-5 гидроксильными группами.f 28.09.76 g . / R о vrt При R х -да R 1 816 алкил, замещенный 1-5 гидроксильныьш группами. 08.12.76 при R - , где R - (Lf y-aaiкил, один из углеродов которого имеет гидроксильную группу, R - С -С алкил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Неницеску К.Д. Органическая химия, м., 1963, с. 660.
