Способ получения производных имидазола, их стереоизомеров, смеси стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 A61K31/4184 A61P9/12 

1

Изобретение относится к способу получения производных имидазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - синтез новых соединений - ингибиторов ароматазы,

что является не характерным для данного ряда соединений. .

Пример 1. Гидрохлорид-5-(па- ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо-(1,)пиридины.

см

Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоил- фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо- (1,5-а)пиридина и 1,0 мл оксихлорида фосфора в 30 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом. Результирующее масло растворяют в 30 мл метиленхлорида, охлаждают до 0° и прибавляют 30 мл охлажденного льдом раствора 50%-ной гидроокиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния с этилацетатом получают свободное цела- вое соединение, которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл 3 N эфирного раствора хлористого водорода и получают гидрохлорид, т.пл. 209-210°С.

Пример 2. 5-(пара-Цианофе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а) пиридин.

Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пири- дина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл М,М-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Результирующее масло хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое сое

динение, т.пл. 117-118 С.

Пример 3. 5-(пара-Цианофе нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазоХ1,5-а)- пиридин.

Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфе- дд ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазоХ1,5-а) - иридина и 0,96 г азотистоводородной ислоты в 30 мл бензола выдерживают внедшим охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл ,„ концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение. .Пример 4. Гидрохлорид-5- (пара-цианофенил)-5-метилтио-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина.

Раствор литийдиизопропиламида получают при ОаС в атмосфере азота из 0,6 мл н-бутиллития (2,5 М) и 0,15 г

50

55

Q $ 0

5 0

5

д „

0

5

диизопропиламина в 5 мл сухого тетра- гидрофурана и переносят в 0,29 г 5- (пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1 ,5-а) пиридина в 10 мл тетра- гидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и по каплям прибавляют 0,14 г диметил- дисульфида.

Через 30 мин охлаждения прекращают, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и прибавляют 10мл насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяют и органическую фазу, промывают холодной IN HC1. Водную фазу нейтрализуют и экстрагируют этил- ацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают до масла, которое хроматографируют на силикагеле 5%-ным изопропанолом в этилацетате. Результирующее масло растворяют в ацетоне, обрабатывают 0, 1 мл 4N эфирного раствора НС1 и получают целевое соединение, т,.пл. 204-205°С.

Пример 5. Раствор 1,25 г 5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил) 6,7-дигидропирроло(1,2-с)имидазола в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл хлороформа при и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Водный слой отделяют, промывают хлороформом (3 20 мл) и соединенные органические экстракты сушат над .сульфатом натрия. Фильтрованием, выпариванием и хроматографи- рованием на 45 г двуокиси кремния с 5%-ным раствором гидроокиси аммония в этилацетате получают масло, которое обрабатывают 1 М эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают 0,5 г гидрохлорида 5Н-5-(4-цианофе- нил)-6,7-дигидропирроло(1,2-е)имида- зол, т.пл. 227-228° С. ,

Пример 6. Раствор 1,29 г 5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-6,7,8,9-тетрагидроимидазо(1,5-а)- азепина в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и ледяного раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют метилен- ;хлоридом (3 И5 мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Результирующее ,

масло хроматографируют на 26 г двуокиси кремния 5%-ным метанолом в ме- тиленхлориде. Продукт обрабатывают 1 М эквивалентом фумаровой кислоты в этаноле и получают фумарат 5Н-5-(4- цианофенил)-6,7,8,9-тетрагидроимида- ,5-а)ацепин, т.пл. 153-155 С. Пример 7. Раствор 0,21 г

вещество, которое отфильтровывают сушат. Оно соответствует 5-(паранофенил)-З-карбокси-5,6,7,8-тетра роимидазо(1,5-а) пиридину. ИК-спек (КВг): 1690, 2250 см 1. Остальной раствор кипятят с обратным холоди ником и прибавляют 5 мл 1N СН1. Ч 1 ч реакционную смесь охлаждают и

гидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-эток- ю выпаривают. Остаток экстрагируют

вещество, которое отфильтровывают и сушат. Оно соответствует 5-(парациа нофенил)-З-карбокси-5,6,7,8-тетрагид- роимидазо(1,5-а) пиридину. ИК-спектр (КВг): 1690, 2250 см 1. Остальной раствор кипятят с обратным холодильником и прибавляют 5 мл 1N СН1. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают и

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА, ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ ВЕЩЕСТВ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ @ , ГДЕ Х = ВОДОРОД, П = 1-3,R₁=C_1-4-АЛКИЛ, CN, ГАЛОГЕН, КАРБОМОИЛ,, ФОРМИЛ

R₂ =ВОДОРОД, ФЕНИЛ-C_1-4-АЛКИЛ

КАРБОКСИ-C_1-4-АЛКИЛ

C_1-4-АЛКОКСИКАРБОНИЛ-C_1-4-АЛКИЛ

C_1-4-АЛКИЛТИОГРУППА, ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СМЕСИ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ АРОМАТОЗУ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ С АКТИВНОСТЬЮ, НЕ ХАРАКТЕРНОЙ ДЛЯ ДАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕЩЕСТВ ВЕДУТ ИЗ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОЙ Ф-ЛЫ, ГДЕ X=C(O)OH, которые декарбоксилируют с получением продукта с X=H. В других случаях при разных R₂ проводят следующие превращения: а)сольволиз для перевода R₂=C_1-4-алкоксикарбонил-C_1-4-алкил, в R₂= карбокси-C_1-4-алкил

б) обработку диметилсульфидом для перевода R₂=H в R₂= 5-(C_1-4-алкилтио) и с C₆H₄R₁ в положении 5

в) обработку фенил-C_1-4-алкилгалогенидом для перевода R₂=H в R₂ = 5-фенил-C_1-4-алкил и с C₆H₄R₁ в положении 5

г) дегидротацию для перевода R₁ = карбомоил в R₁=CN

д) обработку солью цианида для перевода R₁=формил в R₁=CN. Получаемые основания превращают в соль или разделяют рацемат на стериоизомеры. Ингибирование ароматазы достигается при концентрации нового вещества 2-30 нмоль/л.

С медленно прибавляют г 5-(4-цианофенил)сикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо(1,5-а)пиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл 1N гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре 15 ч, выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, доводят до рН 2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидро- фураном. Органическую фазу обрабатывают эфирным раствором НС1 и собирают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-6-карбоксиме- тил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а) - пиридина, т.пл. 209-211°С.

Пример 8. Раствор 0,80 ммоль литийдиизопропиламида, полученного из 0,12 мл диизопропиламина и 0,32 мл 2,5 М - н-бутиллития в 6 мл тетрагид- рофурана, при О к раствору 0,17 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина в 2 мл тетрагидрофурана при -78°С. Через 0,5 ч по каплям прибавляют 0,1 мл бензилбромида. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, реакцию обрывают водой (5 мл), подкисляют 1N НС1, разбавляют 20 мл эфира и слои разделяют. Водную фазу доводят до рН 7, экстрагируют этилацетатом (3x15 мл) и органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрацией и выпариванием получают пену, которую обрабатывают 1 М эквивалентом эфирного раствора НС1и получают гидрохлорид 5-бензил-5- (4-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина, т.пл. 249-251 С.

Пример 9. Гидрохлорид 7-(па- ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидромми- даэо(1,5-а)пиридина, т.пл. 253-254 С, получают аналогично примеру 1.

Пример 10. Раствор 1,65 г 5-(пара-цианофенил)-3-этоксикарбонил- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-2)пиридина в 10 мл метанола, содержащий 0,2 г гидроокиси натрия, перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Небольшую порцию раствора подкисляют 2 N HjSO. Осаждается твердое

0

0

5

0

смесью воды и этилацетата. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 5-(пара- цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- 5 дазоО,5-а)пиридин, т.пл. 128-131 С.

Исходное соединение получают следующим образом.

Раствор 2,0 г 2-аминометил-6-(пара- цианофенил)пиридина в 20 мл метилен- хлорида при -15°С в атмосфере азота обрабатывают 1,4 г этилоксалилхлорида. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры свыше 2 ч и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 30 мл оксихлорида фосфора, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 15 ч и выпаривают до сухого остатка. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и раство-. ра бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на 100 г силикагеля этилацетатом и получают 5(пара-цианофенил)-З-этоксикарбонил- имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 1,1 г 5-(пара- цианофенил- 3-этоксикарбонилимидазо(1,5-а)пири- дина в 30 мл этанола гидрируют с г 10%-ного палладия на угле при 1 атм в течение 2 ч, фильтруют и выпаривают до сухого остатка. Результирующее масло экстрагируют смесью воды и этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на 40 г силикагеля с этил- ацетатом и получают 5-(пара-цианофе- нил)-3-этоксикарбонил-5,6,7,8-тетра- гидроимидазо(1,5-а)пиридин.

Пример 11. Рацемический гидрохлорид 5-(пар а-цианофенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонку размером 4,6 250 мм, содержащую связанный с силикагелем бета-цик- лодекстрин, с использованием смеси вода:метанол 7:3 в качестве элюента, со скоростью потока 0,8 мл/мин. От5

5

дельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофе- нил)-5,6,7 , 8-тетрагидроимидазо|(1 ,5-а) пиридин,| л5 -89,2° и (+)-5-(иара- цианофенил)5,6,7,8-тетрагидроимида- эо(1,5-а)пиридин, X) Ј5 4-85,02°.Обз Соединения раздельно растворяют в / 4цетоне и обрабатывают 1 М эквивален- эфирного раствора НС1, получая хлористоводородные соли соответствен- с т.пл. (аморфная) и т.пл. 2l8-220ftC.

Пример 12. Аналогично примеру 10 следующие соединения могут быть |Аолучены декарбоксилированием соответ етвующих 3-карбокси-производных:

5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- (ретрагидроимидазо (1 ,) пиридин, т нч, 581-183°С;

5-(пара-толил)5,6s7,8 тетрагидрО }шидазо(1,5-а)пиридин, т.пл, его гидрохлорида 173-175°С

5(пара-бромфенил)5,6,1,8-тетра- гидроимидазо(1 ,5--а)пиридин, т.пл. его гидрохлорида 216 Cj

5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тет- рагидроимидазоО,5-а)пиридин, т.пл. -его соли фумаровой кислоты; 131°Cj i 5-(пара-цианофенил)-5-метялтио- р ,6,7 ,8-тетрагидроимидазо(1 , )т-г- |ридин,, т.пл. его гидрохлорида 204- |205иС;

5-(пара-цианофенйл)-5-этоксихароо- нил-5,6,7э8-тетрагидроимидазо(,5-а) пиридин;

5- (пара-аминофенил)5,6 s 7,8-тетра гидроимидазо(1,5-а)пиридин;

5Н-5--(4-трет-бутиламинокарбонил- фенил)-6, 7 дигидропирроло( ,,2-с)ими- дазол, т.пл. 136-139°С;

5Н-5-(4-цианофенил)-6,7-дигидро- пирроло(1,2-с)имидазол, т.пл„ 227- 228°С;

5Н-5- (4-цианосЬенил) -6 ,7,8 ,9-тегра- гидроимидазо(1,5-а)азепин, т,пл. 153- 155°С;

5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонип метил-5,6,7 58-тетрагидроимидазо( (1,5-а)пиридин, т,пл„ 126 127°С;

5г(4-цианофенил)-6-карбоксиметил- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. 2Q9-211°C; 5-бензил-5,4-цианофенил-5,6,7,8- тетрагицроимндазо()пиридин, т.пл. его гидрохлорида 49 251°С;

7-(нара-цианофенил)-5,6 , 7,8-тетре - гидроимидазо()пиридин5 т.пл. его гидрохлорида 253-254 С;

0

5

о

5

5

0

0

7(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,3- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его фумарата 193-195 С.

Метод испытания для определения данных по ингибированию ароматаэы.

Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования арома- тазы in vitro можно продемонстрировать следующим образом.

Изготавливают микросомную фракцию из свежих человеческих плацент по иг- стному методу. Полученную таким образом микросомную фракцию подвергают лиофилизации и хранят в дессикэ- торе при -40 С.

Опыт проводят в общем количестве 1 мл 0,05 М калиеоюсфатного буфера (jH ) при 37 С. Инкубационная смесь содержит 1,135 М 4- 14с андростен-3,17-диона (New England Naclear, SA 59,7 mCi/mmoie) 2, М NADPH (Sigma, тетранатриевая соль типа Ш)э различные концентрации 5- пара цианофенил-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо 1 ,5-а пиридина в качестве представительного испытуемого соединения и 226 мг/мл микросомиой энзимной фракции, что соответствует 120 мкг/мл микросомного протеина, как установлено по известному него-, ду. После 20-минутной инкубации смесь экстрагируют два раза 7 объема- пи этилацетата и объединенные экстракты испаряют до сухости. Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 мин на тонкослойных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60, с применением смеси этилацетата и изооктана (соотн. 70:30 об/об) в качестве системы растворителей. Устанавливают расположение радиоактивных зон пластины и определяют пик эстрона путем сравнения с аутентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силика-- геля переводят в пробирки отсчитыва- ния в целях детекции с помощью детектора жидкостной сцинтилляции. В этой системе ни концентрация субстрата на NADPH не ограничивает скорости реакции. Число отсчитанных импульсов из экстрона вычисляют в присутствии испытуемого соединения и в случае каждой концентрации испытуемого соединения ,

Минимальная концентрация, в случае которой получают специфически сущест15 qeHHHj,

подвергают декарбоксилированию с выделением целевого продукта или для получения соединения общей формулы I, где R2 - карбоксиалкил, где алкокДанные по токсичности.

10 самцам и 10 самкам крыс в течение 13 нед. перорально вводили хлористоводородный 5-(пара-цианофенил)-5,6,

7,8-теграгвдроимидаэо 1,5-а)пиридин в 20 си и алкил содержат,„о 1 - 4 атома угле- дозе 0,2 и 0,1 мг на 1 кг веса тела-

рода, подвергают сольволиэу, или для получения соединения общей формулы, где R4 - 5-(Сн-С4-алкилтио) и замес- R, присоединен к положев сутки соответственно. В печенях животных не наблюдалось изменений.

Формула изобретения

Способ получения производных ими- дазола общей формулы

(СН2)П-. (I)

о 1ЈП 1

де п R,

R 1-3;

цианогруппа, С,-С4 -алкил, галоген, карбамоил или фор- мил;

водород, фенилалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, карбоксиалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбонилалкил, где алкокси и алкил содержат 1-4 атома углерода, или С -С4 -алкилтио,

п,

R, и

R имеют

указанные знаqeHHHj,

подвергают декарбоксилированию с выделением целевого продукта или для получения соединения общей формулы I, где R2 - карбоксиалкил, где алкокси и алкил содержат,„о 1 - 4 атома угле- -

0 си и алкил содержат,„о 1 - 4 атома угле- -

5

о

рода, подвергают сольволиэу, или для получения соединения общей формулы, где R4 - 5-(Сн-С4-алкилтио) и замес- R, присоединен к положетитель

0

5

нию 5, соединение общей формулы I, где RJ водород, подвергают взаимо- действшр с диалкилдисульфидом, или для получения соединения общей формут лы I, где Rt - 5-(фенил-С -С4-алкил) и заместитель CfeH4-R, присоединен к положению 5, соединение общей формулы I, где R.JI - водород, подвергают взаимодействию с фенил-С килгалогенидом, или для получения соединения общей формулы I, где R, - цианогруппа, соединение общей формулы I, где R, - карбамоил, подвергают дегидратации, или соединение общей формулы I, где R - галоген, подвергают взаимодействию с солью цианида, или соединение общей формулы I , где R, - формил, окисляют, или полученное свободное основание превращают в соль, или полученный рацемат разделяют на индивидуальные изомеры и выделяют целевой продукт.