Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04 A61K31/4188 A61K31/437 A61P5/30 

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности к способу получения замещенных азотсодержагцнх би- циклических соединений общей фор(СНг)„

(I)

где п - 1, 2 или 3;

R - водород, С,-С -алкил, циано- группа, галоген, карбамоил, С -С -алкилкарбамоил или формил;

R ,, - водород, фенил-С -С -алкил, карбокси-С,-С -алкил, -алкоксикарбонил-С -С -ал- кил, или С -С -алкилтиогруп- па,

или их стереоизомеров, или смеси их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих свойствами ингибиторов ароматазы.

Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Пример 1. Гидрохлорид 5-(па ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими

дазо С1,5-aJпиpидинa.

Раствор 2,0 г 4-(4-хлор-4)- пара- -цианофеиил-(н-бутил)-1Н-имидазола в 50 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота, охлаждают, выпаривают и получают целевое соединение.

Получение исходных соединений.

4-(3-формил-н-пропил)-1-триметил- силилимидазол.

Раствор 1,82 г 4-(3-этоксикарбо- нилпропил)-1Н-имидазола в 30 мл тет- рагидрофурана в атмосфере азота обрабатывают 0,5 г гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) при в течение 30 мин и 1,45 мл триметил силилхлорида при О С в течение 3 ч, Реакционную смесь промывают холодным 0,5 N раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают до сухого остатка. Масло снова растворяют в 100 мл метиленхлорида при -78 С в атмосфере азота и -по каплям прибавляют 12,82 мл диизобу- I тилалюминийгидрида (1.,56 М) . Реак

0

5

0

5

0

5

0

5

д

5

ционнуго смесь перемешивают в течение 5 мин при -78°С, прибавляют 1 мл метанола, затем 10 мл воды и фильтруют

(S

через Celite . Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение .

4- 4-пара-терт-Бутиламинокарбонил- фенил)-4-окси-н-бутил J-1-триметилси- лилимидазол.

В раствор 6,95 г пара-(трет-бутил- аминокарбонил)-бром-бензола, растворенного в 175 мл тетрагидрофурана, при -70°С в атмосфере азота по каплям прибавляют 20,1 мл раствора н-бу- тиллития (2,7 М) в гексане. После проведения реакции в течение 30 мин медленно прибавляют раствор 5,69 (3- формил-н-пропил)-1-триметилсилилими- дазола в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и прибавляют 20 мл хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение.

4-С4-Хлор-4-(-пара-цианофенил)-н- -бутил -1Н-имидазол.

Раствор 4,5 г (пара-трет-бу- тиламинокарбонилфенил)-4-окси-н-бутил -1-триметилсилилимидазола в 50 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение.

Пример 2. Гидрохлорид 5-(па- ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо tl,5-а1пиридина.

Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоил- фенил) -5,6,7 ,8-тетрагидрО11Мидазо tl,5-а пиридина и 1,0 мл оксихлорида фосфора в ЗО мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 1 15 ч, охлаждают и выпаривают с толу- олом. Полученное масло растворяют в 30 мл метиленхлорида, охлаждают до и прибавляют 30 мл охлажденного льдом раствора 50%-ной гидроокиси аммония . Органическую фазу отделяют, сущат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния с этилацетатом получают целевое соединение, которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл 3 N эфирного раствора хлористого водорода и получают гидрохлорид, Т.пл 209-210 0.

Пример 3. 5-(пара-Циакофе нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо С1,5 пиридин.

Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- -5,6,7,8-тетрагидроимидазо Cl,5-аJ пиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл N,N-димeтилфopмa мида нагревают в атмосфере азота при в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10м воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение. Т.пл. 117 - 118°С.

Пример 4. 5-(пара-Циано- фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо t,5-а пиридин.

Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5- -а пиридина и 0,96 г азотистоводоро ной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этил- ацетатом и получают целевое соединение .

Пример 5. Гидрохлорид 5-(п ра-цианофенил)-5-метилтио-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо Cl,5-а пиридина.

Раствор литийдиизопропиламида получают при 0°С в атмосфере азота из-0,6 мл н-бутиллития (2,5 М) и 0,15 г диизопропиламина в 5 мл сухого тетрагидрофурана и переносят в 0,29 г 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроиимидазо tl,5-а пиридина в 10 мл тетрагидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и по каплям прибавляют 0,14 г диметилдисульфида. Через 30 мин ох.паждение прекращают,смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и прибавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяют и органическую фазу промывают холодной 1 N СН1. Водную фазу нейтрализуют и экстрагируют

5

0

5

0

этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и вьтаривают до масла, которое хро- матографируют на силикагеле 5%-ным изопропанолом в этилацетате. Полученное масло растворяют в ацетоне, . обрабатывают 0,1 мл 4 N эфирного раствора НС1 и получают целевое соединение. Т.пл. 204-205°С.

Пример .6. Раствор 3,13 г (4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-3-хлорпроп-1-ил -1-тритилимида- зола в 150 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником 15 ч, охлаждают и прибавляют 150 мл метанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 15 ч и выпаривают до сухого остатка. Остаток экстрагируют смесью серного эфира и воды. Эфирный слой отделяют и промывают 1 N НС1 (2x15 мл). Соединенные водные экстракты доводят до рН 8, экстрагируют метиленхлоридом, который сушат над сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают до белой пены. Продукт кристаллизуют из эфира и получают 1,30 г 5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбо- нилфенил)-6,7-дигидропирроло 1 ,2- -с имидазола. Т.пл. 136-139 С.

Исходные соединения получают слв - дующим образом.

Раствор 6,0 г метил-3-(1Н-имида- зол-4-ил)пропионата и 11 мл триэтил- амина в 31 мл диметилформамида обрабатывают раствором 9,65 г трифенил- метилхлорида в 110 мл диметилформамида в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь вьтивают в 700 г льда, результирующее твердое соединение собирают фильтрованием, перекристал- лизовывают. из эфира и получают 13,83 г метил-3-(1-тритилимидазол-4- -ил)пропионата. ЯМР (CDC1 j) : / 2,75 (мультиплет, 4Н); 3,05 (синглет, ЗН); 6,5-7,5 (мультиплет, 17Н).

Раствор 44,4 ммоль диизобутилалю- минийгидрида в 29 мл толуола прибавляют к раствору 8,79 г метил-3-(1- -тритилимидазол-4-ил)пропионата в 175 мл метилеихлорида при -72°С в атмосфере азота. Через 5 мин реакцию обрывают добавлением 14 мл метанола, а затем 90 мл воды. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и фильтруют через цеолит. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают до жел6

0

I

0

5

того масла, которое хроматографиру- ют на 280 г двуокиси кремния и получют 4,13 г 3-(1-тритилимидазол-4-нл) пропиональдегида в виде масла, ИК (CDC1,): 2830; 2740; 1730 см .

Раствор 25 ммоль н-бутиллития в 10 мл гексана по каплям прибавляют в раствор 3,19 г Ы-трет-бутил-4- -бромбензамида в 250 мл тетрагидро- фурана при 1Q° в атмосфере аргона. Через 30 мин медленно прибавляют раствор 3,74 г 3-(1-тритилимида- зол-4-ил)пропиональдегида в 100 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -70 С в течение 30 мин, оставляют нагреваться до 25°С, перемешивают при 25 в течение 2,5 ч ,и обрывают реакцию избытком насыщенного раствора хлорида ам- мония. Водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом (2x100 мл). Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на 220 г двуокиси, кремния смесью эфира и этилацетата в соотношении 5:1 и получают 4-СЗ-(4-трет-бутиламинокар- бонилфенил)-3-оксипроп-1-ил J-1-три- тилимидазол в виде масла. ИК (CH-j Cl1660 см-4

Раствор 3,21 г (4-трет-бу- тиламинокарбонилфенил)-3-оксипроп- -1-ил1-1-тритилимидазола и 1,5 мл тиоршлхлорида в 50 мл метиленхлорида кипятят с обратным холодильником 1 4 охлаждают и выливают в 50 мл охлаж- денного льдом раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 4-ГЗ-(4-трет-бутил- аминокарбонилфенил)-З-хлорпроп-1- -ил7-1-тритилимидазол в виде белой пены. ЯМР (CDCl:,,): с 1,45 (син- глет,-9Н); 4,30 (триплет, I 6,0 Гц 2Н). .

Пример 7. Раствор 1,25 г 5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил) -6, 7-дигидропирроло 1 , дазола в 10 lyyi тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1ч, охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл хлороформа при и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Вод- ный слой отделяют, промывают хлороформом (3x20 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрованием, выпа- риэанием и хроматографированием на 45 г двуокиси кремния с 5%-ным ра- стйором гидроокиси аммония в этил- ацетате получают масло, которое об рабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают 0,5 г гидрохлорида 5Н-5-(4-цианофе- нил)-6,7-дигидропирроло Г1 ,2-с1имида- зола. Т.пл. 227-228 с.

Пример 8. Раствор 1,29 г 5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-6,7,8,9-тетрагидроимидазо 1,5- -а азепина в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпирвают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и ледяного раствора бикарбоната натрия. Водньш слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом (3x15 мл). Соединенные орга1шческие слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на 26 г двуокиси кремния 5%-ным метанол в метиленхлориде. Продукт обрабатывают 1-молярным эквивалентом фумаровой кислоты в этаноле и получают 5Н-5-(4 -цианофекил)-6,7,8,9-тетрагидроимида 30 1 ,5-aj азепинфумарат, Т, лл. 153- 155°С.

Исходное соединение получают из этил-5-(1-тритилимидазол-4-ил)-1-пен таноата, полученного следующим образом аналогично получению 5Н-5-(4- -трет-бутиламинокарбонилфенил)-6,7- -дигидропирролоГ1,2-с1имидазола из этил-3-(1-тритилимидазол-4-нл)про- пионата.

Раствор 5,6 мл диизопропиламина в 150 мл тетрагидрофурана при -70°С в атмосфере азота обрабатывают 14,5м 2,5 М н-бутиллития в течение 30 мин и по каплям прибавляют 7,2 мл три- этилфосфоацетата. Через 30 мин медленно .прибавляют раствор 10,09 г 3- -(1-тритилимидазол-4-ил)пропионозого альдегида в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют медлен- - но нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 ч и реакцию обрывают избытком насыщенного раствора хлорида аммония. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают до масла (15,35 г), которое хроматографируют на 430 г двуокиси кремния эфиром и получают 9,61 г этил-5-(1-три- тилимидазол-4-ил)-1-пент-2-еноата.

т.пл. se-ss c.

Раствор 9,20 г этил5-(1-тритили- мидазол-4-ил)-1-пент-2-еноата в 460 мл безводного этанола гидрируют с 1,88 г 10%-ного палладия на угле при атмосферном давлении в течероимидазоГ1,5-а пиридина, т.пл. 253- 254 С, получают аналогично примеру 2. Пример 12. Рацемический гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо 1,5-а пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6x250 мм, содержащую связанный с силикагелем бета

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений об0;ей формулы % .у(СН2)

ние 20 мин. Катализатор удаляют филь-ю Циклодекстрин, с использованием смеси воды и метанола в соотношении 7:3 в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо Г1,5-а пиридин. -89,2 и ()-5-(пара-циа- нофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидатрованием через цеолит. Выпариванием получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из гексана и получают 8,64 г этил-5-(1-тритили- мидазол-4-ил)-1-пентаноата. Т.пл. 84-88 с.

Пример 9. Раствор 0,21 г гидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-зто- ксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо 1 ,5-а пиридина в 1 , 2 мл этанола и 1,2 мл IN гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре 15ч, выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, доводят до рН 2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидрофураном. Органическую фазу обрабатываЕот эфирным раствором НС1 и собирают 0,12 г 5-(4-цианофе- нил)-6-карбоксиметил-5,6,7,8-тетра- гидроимидазо 1,5-а пиридина. Т.пл.

209-211°С. I

Пример 10. Раствор 0,80 ммоль

литийдиизопропиламида, полученного из 0,12 мл диизопропиламина и 0,32 мл 2,5 М н-бутиллития, в 6 мл тетрагид- рофурана при 0°С медленно прибавляют к раствору 0,17 г 5-(4-цианофе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5- -а пиридина в 2 мл тетрагидрофурана при -78 С. Через 0,5 ч по каплям прибавляют 0,1 мл бензилбромида. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, реакцию обрывают водой (5 мл),подкисляют IN НС1, разбавляют 20 мл эфира и слои разделяют. Водную фазу доводят до рН 7, экстрагируют этилацетатом (3x15 мл) и органические экстракты сушат над -сульфатом натрия. Фильтрацией и выпариванием получают пену, которую обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают гидрохлорид 5-бензил-5-(4-пианофенил)15

20

25

30

35

40

45

50

30 1 ,5-а jпиридин, d +85,02°. Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл. 82-83 (аморфная) и 218-220 С.

П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

5-бенизл-5-(4-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо П,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 249-251 С;

7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тет- рагидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 253-254°С;

7-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо 1,5-а}пиридин, т.пл. его фумарата 193-195°С;

5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. 181-183°С;

5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагид- роимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175 С;

5-(пара-бром1 ;гнил) -5,6,7,8-тет- рагидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида

5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тет- рагидроимидазо 1 5-а1пиридин, т.пл, его соли фумаровой кислоты 131 С;

5-(пара-цианофенил)-5-метилтио- -5,6,7,8-тетрагидроимидазо П, ридин, т.пл. его гидрохлорида 204 - 205°С;

5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонил- фенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-е ими-5 6,7.8-тетрагидроимидазо 11 , 55 дазол, т.пл. 136-139 С;

...i-y/t

ридина. Т.пл. 249-25ГС.

Пример 11. Ридрохлорид 7- -(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагид5Н-5-(4-цианофенил)-6,7-дигидропирроло 1 , 2-е имидазол, т.пл. 227 - 228°С;

ю

15

Циклодекстрин, с использованием смеси воды и метанола в соотношении 7:3 в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо Г1,5-а пиридин. -89,2 и ()-5-(пара-циа- нофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимида0

5

0

5

0

5

0

30 1 ,5-а jпиридин, d +85,02°. Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл. 82-83 (аморфная) и 218-220 С.

П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

5-бенизл-5-(4-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо П,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 249-251 С;

7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тет- рагидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 253-254°С;

7-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо 1,5-а}пиридин, т.пл. его фумарата 193-195°С;

5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. 181-183°С;

5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагид- роимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175 С;

5-(пара-бром1 ;гнил) -5,6,7,8-тет- рагидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида

5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тет- рагидроимидазо 1 5-а1пиридин, т.пл, его соли фумаровой кислоты 131 С;

5-(пара-цианофенил)-5-метилтио- -5,6,7,8-тетрагидроимидазо П, ридин, т.пл. его гидрохлорида 204 - 205°С;

5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонил- фенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-е ими5 дазол, т.пл. 136-139 С;

дазол, т.пл. 136-139 С;

...i-y/t

5Н-5-(4-цианофенил)-6,7-дигидропирроло 1 , 2-е имидазол, т.пл. 227 - 228°С;

9U

5Н-5-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тет- рагидроимидазо 1,5-а азепин, т.пл. ISS-ISS C;

5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбо- нилметил-5,6,7,8-тетрагидроимида- ,5-aJпиридин, т.пл. 126-127°С;

5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил- -5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. 209-211°С.

Данные по токсичности.

10 самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально вводили хлористоводородньй 5-(пара-цианофе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5- -а пиридин в дозе 0,2 .мг на кг веса тела в сутки и 1,0 мг на кг веса тела в сутки, соответственно. Б печени животных не наблюдалось изменений

Фармакологические испытания.

Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования аро- матазы in vitro изучают следующим образом.

Метод испытания для определения данных по ингибированию ароматазы.

Изготавливают микросомную фракцию из свежих человеческих пладент, подвергают лиофилизации и хранят в дессикаторе при -40 С. Опыт проводят в общем количестве 1 мл 0,05 М кали- ефосфатного буфера (рН 7,4) при Инкубационная смесь содержит 1,135x10 М 4- Cl-андростен-

-3,17-диона, 2,4x10- М NADPH (Sigma, тетранатриевая соль типа III), различные - концентрации 5-пара-циано- фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5- -а пиридина в качестве представительного испытуемого соединения и 226 мкг/мл микросомной энзимной фракции, что соответствует 120 мкг/м микросомного протеина. После 20-минутной инкубации смесь экстрагируют два раза семью объемами этилацетата и объединенные экстракты испаряют до сухости. Полученный остаток вьщеля- ют хроматографией в течение 65 мин на тонкослойных пластинках,предварительно покрытых силикагелем 60, с применением смеси этилацетата и изо- октана (соотношение 70:30 об/об) в качестве системы растворителей. Устанавливают расположение радиоактивных зон пластины и определяют пик- эстрона путем сравнения с -аутентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитывания в цепях

02

10

определения с помощью детектора жидкостной сцинтилляции. В этой системе ни концентрация субстрата, ни NADPH не органичивает скорости реакции. Число отсчитанных импульсов из эстрона вычисляют в присутствии испытуемого соединения и в присутствии каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концентрация (МИК), в присутствии которой получают специфически существенное ингибирование ароматазы, представлена в таблице.

Значение МИК для прив.еденных в таблице соединений примерно в 1000 раз ниже, чем у аминоглутедимида (Merk Index, X, № 443) - высокоактивного ингибитора ароматазы.

40 ф

ормула изобретения

Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы

. (I)

-fCH2) .

где п К,

RO 1,2 или 3;

водород, С -С -алкил, цианогруппа, галоген, карбамоил,

С -С -алкилкарбамоил или

формил;

водород, фенил-С1-С -ялкил,

карбокси-С1-С -альил, С -С -алкоксикарбонил-С ,-0 -алкил

или С -С -алкилтиогруппа,

или их стереоизомеров, или смеси сте- реоизомеров, или их кислотно-адцитив- ных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

144

(СН2)п

1

где R. и R,

15

. имеют указанные значения;

X - галоген;

R - водород или тритильная

группа,

подвергают циклизации и полученное соединение общей формулы (I) выделяют в свобдоном виде или в виде кислотно- аддитивной соли, или соединение общей формулы (I) ,где Ra С,-С4-алкокси- jn карбонил-С -С -алкил, подвергают гидролизу с образованием соединения (I) ,где Ri - карбокси-С -С -алкил или соединение общей формулы (I) ,где R водород и группа находится в js

10

15

;

jn js

380212

положении 5, подвергают взаимодействию с С,. к ил-дисульфид ом с образованием соединения (I), где R - С,-С -алкйлтиогруппа, или соединение общей формулы (1),где R - водород и группа С находится в положении 5, подвергают взаимодействию с фенил-С,-С.-алкилгалогенидом с обра- 10 зованием соединения (I) ,где фенил-С,-С -алкил, или для получения соединений общей формулы (I), где R - цианогруппа, дегидратируют соединение общей формулы (I),где R, - карбамоил, или соединение общей формулы (1),где R - галоген, подвергают взаимодействию с CuCN, или окисляют соединение (I), где RI - фор- мил, или деалканол изируют соединение (I), где R, - С -С -алкилкарбамоил, или полученный рацемат разделяют на оптические изомеры и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.