Способ получения производных бис(4-(1-хиназолинил-4)-пиперидил)-алканов Советский патент 1977 года по МПК C07D239/94 A61K31/498 

.Н

Н

Q Q

СН-(СНг)п-(СН)т

RI

R

где R, Ri, п и m имеют вышеуказанные значения, при температуре от О до 160°С.

Процесс проводят предпочтительно при температуре 20-100°С, в среде органического растворителя, например изопропанола.

Процесс можно проводить в инертной атмосфере, например в азоте. Процесс проводят в присутствии средства, связывающего кислоту, например карбоната натрия.

В качестве органического растворителя используют бензол, эфир или алканол с 1 - 6 атомами углерода, например изопропанол. Соединения формулы I получают в свободном виде или их кислотно-аддитивные соли. В качестве кислот для образования солей соединений формулы I используют метансульфокислоту, азотную, малеиновую, фумаровую или соляную кислоты.

Соединения формулы I можно получать в виде их гидратов.

Пример 1. 1,3-Бис-{4- 1-(6,7-диметилхиназолинил-4) -пиперидил }-пропан.

Смесь 5,0 г 4-хлор-6,7-диметилхиназилина, 2,73 г 1,3-бис-(пиперндил-4)-пропана, 25 мл изопропанола и 3,0 г карбоната натрия разогревают в течение 3 час с обратным холодильником, после этого фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме до небольшого объема. Обрабатывают безводным диэтиловым эфиром и получают свободное основание 1,3-бис{4- 1 - (6,7 - диметилхиназолинил - 4) - пиперидил }-пропан, которое затем растворяют в насышенной хлористым водородом смеси из хлороформа и этанола и к этому прибавляют диэтиловый эфир, причем получают дигидрохлорид 1,3-бис-{4- 1-(6,7 - димeтилxинaзoлинил-4)пипepидилl}-пpoпaнa; т. пл. выше 270°С.

Полученная соответствующим образом соль диметансульфоната 1,3-бис- {4- 1 - (6,7-диметилхиназолинил-4) - пиперидил }-пропана плавится при 170°С.

Соль тетрагидрохлорида вышеуказанного соединения плавится при 165°С (с разложением) .

Пример 2. 1,3 - бис-{4- 1-(6,7 - диметоксихиназолинил-4) -пнперидил } -пропан.

Смесь 5,0 г 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина, 2,31 г 1,3-бис-(пиперидил-4)-пропана, 50,0 мл изонропанола и 2,5 г карбоната натрия нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, после этого отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме до образования масла. Полученное масло обрабатывают 100 мл безводного диэтилового эфира, и получают твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и кристаллизуют из смеси этанол - вода в соотношении 95:5,

получают 1,3-бис- - (6,7 - диметоксихиназолинил-4)-пиперидил }-пропан, который плавится при 140°С и при 149-151 °С.

Свободное основание вышеуказанного соединения растворяют в смеси 30 мл хлороформа и 30 мл этанола, к полученному при этом раствору прибавляют насыщенный хлористым водородом этанол до нолучения сильно кислого раствора. Получают при этом кристаллы,

10 которые отфильтровывают и промывают два раза этанолом, получают 1,3-бис-{4- 1-(6,7-диметоксихиназолинил - 4) - пиперидил }-пропана, который плавится при 240°С (с разложением).

15 Пример 3. 1,3 - бис-{4- 1-(6,7 - этилендиоксихиназолинил-4) -пиперидил } -пропан.

A.Получение сложного метилового эфира 3,4-этилендио.ксибензойной кислоты. Раствор 4,20 г сложного метилового эфира 3,4-дигид0 робензойной кислоты в 10 мл метанола смешивают с 7,0 метоксида натрия, после чего прибавляют 15,0 г 1,2-дибромэтана. Полученную смесь нагревают в течение 24 час с обратным холодильником в атмосфере азота,

5 после этого смесь охлаждают, фильтруют, выпаривают в вакууме и полученное масло растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор снова фильтруют и хроматографируют на 100 мл силикагеля, причем элюируют хлороформом и

0 получают сложный метиловый эфир 3,4-этилендиоксибензойной кислоты, который плавится при 43-45°С.

Б. Получение сложного метилового эфира 6-нитро-3,4 - этилендиоксибензойной кислоты.

5 К раствору 5,0 г сложного метилового эфира 3,4-этилендиоксибензойной кислоты в 5,0 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям 5,0 мл 70%-ной азотной кислоты при 50-60°С. Потом выдерживают реакционную

0 смесь при 55°С в течение 1 час, после этого охлаждают и прибавляют 50 мл смеси из льда и воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают сложный метиловый эфир 6-нитро-3,4-этилендиоксибен5 зойной кислоты, который плавится при 115- 118°С.

B.Получение сложного метилового эфира 6-амино-3,4 - этилендиоксибензойной кислоты. Смесь 6,0 сложного метилового эфира 6-нит0 ро-3,4-этилендиоксибензойной кислоты, 150 мг 5%-ного палладия на угле и 20 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют при начальном давлении в 2,10-2,80 кг/см без наружного нагрева. Через 4 час фильтруют реакционную смесь, разбавляют 80 мл смеси из льда и воды, перемешивают в течение получаса и отфильтровывают образовавшийся осадок, после чего промывают водой и сушат, и получают сложный метиловый эфир 6-амино-3,4-этилен0 диоксибензойной кислоты, который плавится при 73-77°С.

Г. Получение 6,7-этилендиоксихиназолин4(ЗН)-она. Смесь 2,0 г сложного метилового эфира 6 - амино - 3,4 - этилендиоксибензойной

5 кислоты и 6 мл 99%-ного формамида нагревают в течение 1,5 час с обратным холодильником, после этого охлаждают, разбавляют 5 мл воды и отфильтровывают образовавшийся осадок. Этот осадок промывают водой, сушат и получают 6,7-этилендиоксихиназолин-4(ЗН)он, который плавится при 275°С.

Д. Получение 4-хлор-6,7-этилендиоксихиназолина. Смесь 25,3 г 6,7-этилендиоксихиназолин-4(ЗН)-она и 50 мл хлорокиси фосфора нагревают в течение 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и при перемешивании прибавляют 1 л льда. После добавляют концентрированный аммиак, затем экстрагируют полученную смесь хлороформом и хроматографируют раствор хлороформа через 300 мл силикагеля, при этом элюируют хлороформом. После выпаривания продукта элюирования получают 4-хлор-6,7 - этилендиоксихиназолин, который плавится при 169-174°С.

Е. Получение 1,3-бис-{4- 1-(6,7 - этилендиоксихиназолинил-4) -ииперидил } -пропана.

Аналогично примеру 1 получают дигидратдигидрохлорид 1,3-бис-{4- 1-(б,7-этилендиоксихииазолинил-4) -пиперидил } -пропана, который плавится при 238-240°С.

Пример 4. Получение 1,3-бис-{4- 1-(2-метил-6,7 - этилендиоксихиназолинил-4)-пиперидил }-пропана.

A.Получение сложного метилового эфира 2-(а - диметиламииоэтилиденамино) -4,5-этилендиоксибензойной кислоты. К полученной при перемешивании смеси из 15,2 г К,1М-диметилацетамидя и 40 мл хлорокиси фосфора прибавляют 35,0 г сложного метилового эфира 6-амино-3,4 - этилендиоксибензойной кислоты, причем выдерживают температуру при 40- 45°С. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 час при 40-60°С, после этого прибавляют лед, затем обрабатывают .концентрированным аммиаком, экстрагируют хлороформом и выпаривают; получают масло сложного метилового эфира 2-(а-диметиламиноэтилиденамиио) - 4,5 - этилендиоксибензойной кислоты.

Б. Получение 2-метил-4-хлор-6,7-этилендиоксихиназолин-4 (ЗН)-она. Смесь 12 г сложного метилового эфира 2-(а-диметиламиноэтилидеиамино) -4,5-этилендиоксибеизойиой кислоты, 12 г хлорида аммония и 100. мл жидкого аммиака нагревают в тугоплавкой трубке в течение 10 час до 110°С. Аммиак выпаривают, и полученное твердое веш,ество промывают несколько раз водой, после чего сушат и получают 2-метил-4-хлор-6,7 - этилендиоксихиназолин-4(ЗН)-он, который плавится при 275°С.

B.Получение 2-метнл-4-хлор-6,7-этилендиоксихиназолнна. Аналогично примеру ЗД получают 2-метил-4-хлор-6,7 -этилендиоксихиназолин, с точкой плавления 168,5-169,5°С.

Г. Аналогично примеру 1 получают дигидрохлорид 1,3-бис-{4- 1 - (2-метил - 6,7 - этилендиоксихиназолин-4) - пиперидил }-пропана, который плавится при 270°С (с разложением).

Пример 5. Получение 1,3-бис-{4- 1-(6,7,8триметоксихиназолинил-4) - пиперидил }-пропана. Смесь 3,42 г 4-бензилтио-6,7,8-триметоксихиназолина, 1,05 г 1,3 - бис(пиперидил-4) пропана и 15мл изопропаиола нагревают в течение 18 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и кристаллический продукт отфильтровывают 1,3-бис-{4- 16,7,8 -триметоксихиназолинил-4)-пиперидил }пропан, дигидрохлорид которого плавится при 110°С (с разложением).

Пример 6. Получение 1,3-бис-{4- 1-(6,7,8триметоксихиназолинил - 4)-пиперидил }-пропана. Аналогично примеоу 5, применяя 2,4 г

4-метокси-6,7,8 - триметоксихиназолина вместо 4-беизилтио-6,7,8-триметоксихиназолина и нагревая смесь в течение 16 час, а не 18 час, получают 1,3-бис-((6,7,8 - триметоксихииазолинил-4)-пиперидил } -пропан, дигидрохлорид

которого плавится при 110°С (с разложением) .

Пример 7. Получение 1,3-бис-{4- 1-(2хлор-6,7 - диметоксихиназолинил - 4) - пиперидил }-пропана. В колбу снабженную мешалкой и обратным холодильником и продутую азотом, помешают смесь 2,0 г 2,4-дихлор-6,7диметоксихиназолина, 1,92 г 1,3-бис-(пиперидил-4)-пропана, 2,01 г карбоната натрия и 25 мл диоксана и нагревают в течение 4 час.

Твердое вешество отфильтровывают и промывают смесью хлористым метиленом и хлороформом. Фильтрат выпаривают и получают сырой продукт, который обрабатывают простым эфиром. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и хлористого метилена, получают 1,3-бис-{4- 1-(2-хлор-6,7 - диметоксихиназолинил-4) - пиперидил }-пропан, который плавится при 210-212°С.

Пример 8. Аналогично предыдущим примерам получают следующие соедииеиия:

1,3-бис-{4- 1-(6,7 - диметокси-2 - метилхиназолинил-4)-пиперидил }-пропан; т. пл. 148- 149°С; 1,3-бис-{4- 1-(6 - метоксихиназолинил-4)ПИперидил }-пропандигидрохлорид; т. пл. 249°С (с разложением);

1,3-бис-{4- 1-(6 - хлорхиназолинпл - 4)-пиперидил }-пропаи; т. пл. 162-163°С; т. пл. дигидрохлорида 246°С (разложением);

1,3-бис-{4- 1 - (хиназолинил-4)-пиперидил }пропаи; т. пл. 128-129°С; т. пл. дигидрохлорида выше 270°С.

1,3-бис-{4- 1-(5 - метоксихииазолинил-4)-пиперидил }-пропан; т. пл. 223-225°С;

1,3-бис-{4- 1 (7 - нитрохиназолинил-4)-пипер1 дил }-пропан; т. пл. диметансульфоната 90-95°С (разложение);

Бис-{4- 1-(6,7 - диметилхиназолинил-4)-пиперидил }-метаи; т. пл. днметансульфоната

285-286°С;

Бис-{4- 1-(7 - нитрохиназолинил - 4)-пиперидил }-метан; т. пл. 212-213,5°С;

Бис-{4-- 1-(6,7,8 - триметоксихииазолинил-4)пиперидил }-метан; т. пл. дигидрат диметансульфоната 206-207 С;

Бис-{4- 1 - (6,7 - диметоксихиназолинил - 4)пиперидил }-метан; т. пл. диметансульфоната 283-284° С;

Бис-{4- 1-(6 - метоксихиназолинил - 4)-пиперидил }-метан; т. пл. диметансульфоната 269-27РС;

Бис-{4- 1 - (6 - хлорхиназолинил-4) - пиперидил }-метан; т. пл. дигидрохлорида 266- 269°С (разложение);

Бис-{4- 1 - (7 - хлорхиназолинил-4) - пиперидил }-метан; т. нл, диметансульфоната 284- 286°С;

1,2-бис-{4- 1-(7 - нитрохиназолинил-4)-пииеридил }-этан; т. пл. 218-220°С;

1,2-бис-{4- 1-(6,7 - диметилхиназолинил - 4)пиперидил }-этан; т. пл. диметансульфоната 247°С (разложение);

1,3-бис-{4- 1-(7 - хлорхиназолинил-4) - пиперидил }-пропан; т. пл. гидратдигидрохлорида 110°С (разложение);

1,3-бис-( - (6,7 - дихлоохиназолинил - 4)пиперидил)-пропан; т. пл. 204-205°С;

1,2-бис-{4- 1-(7 - трифторметилхиназолинил4)-пиперидил1)-этан; т. пл. диметансульфоната 245-247°С;

1,3-бис-{4- 1-(7 - трнфторметилхиназолинил4)-пиперидил)-пропан; т. пл. диметансульфоната 181 -185°С;

1,3-бнс- ( - (6 - нитпохиназолинил-4) -пиперидил }-пропан; т. пл. дигидрохлорида 262- 265°С (разложение);

1,3-бис-{4- 1-(2 - метил-6.7,8 - триметоксихиназолинил - 4) - пинеридил } - пропан; т. пл. 147°С;

1,3-бис-{4- 1 - (6.7 - метилендиоксихиназолинил-4)-нинерилил1}-пропан; т. пл. диметансульфоната 272°С (разложение);

1,3-бис-((6 - метилуттиязолиннл-4)-ниперидилЦ-нропан; т. пл. 130,5°С;

1,3-бис-((7,8 - диметилхиназолинил - 4)нинеридил)-пропан; т. пл. дигидрохлорида 280-285°С (разложение);

1,3-бис-{4- 1-(7 - метилхиназолинил-4)-пиперидил }-пропан; т. нл. диметансульфоната 215-220°С (разложение);

. 1,3-бис-{4 - 1-(6,8 - дихлорхиназолинил - 4)пинеридил }-пропан; т. пл. дигндрохлорида 230-240°С;

1,3-бис-{4- 1-(7 - метоксихиназолинил-4)-пиперидил }-пропан; т. пл. диметансульфоната 165°С;

1,2-бис-{4- 1-(6 - метоксихиназолинил-4)-пиперидил }-этан; т. пл. дигидрохлорида 272°С;

1,2-бис-{4- 1-(7-метилхиназолинил - 4)-нинеридил }-этан; т. пл. диметансульфоната 238- 243°С;

1,2-бис-{4- 1-(7 - хлорхиназолинил - 4)-пиперидил }-этан; т. пл. 213°С;

1,2-бис-{4- 1 - (7 - метоксихиназолинил - 4)пинеридил }-этан; т. нл. диметансульфоната 272-273° С;

1,2-бис-{4- 1-(6 - хлорхиназолинил-4) - пиперкдил }-этан; т. пл. 229°С;

1,2 - бис-{4 - 1-(6,7 - диметоксихиназолинил4)-пинеридил }-этан; т. пл. 247°С (разложение) ;

1,2-бис-{4- 1 - (7,8 - диметилхиназолинил-4)пиперидил }-этан; т. пл. диметансульфоната 232-234°С;

1,2-бис-((6 - нитрохиназолинил-4)-пиперидил }-этан; т. пл. 226-228°С.

Формула изобретения

Способ получения производных бис-{4- 1(хиназолинил-4) -пиперидил } -ал,канов формулы I

iClkJff-iCRJm RR,

где R и RI - одинаковые или различные, атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода;

Y - атом водорода, хлора или брома или алкил с 1-4 атомами углерода; п - равно О, 1, 2, 3 или 4; т - равно О или I;

YI, УЗ и УЗ - одинаковые или различные, атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил с I-4 атомами углерода, алкокси- или алкилтиогрунпа с 1-3 атомами углерода, нитро- или трифторметилгруппа, причем максимально два из заместителей YI, Y2 и YS - нитро-, алкилтио- или трифторметилгрупна и если один из заместителей YI, Y2 или УЗ третичный бутил, то оба других заместителя не означают третичный бутил у соседнего атома углерода,

или два из заместителей УЬ У2 и УЗ вместе 6,7-метилендиокси- или 6,7-этилендиоксигруппа, третий заместитель - атом водорода,

отличающийся тем, что соединение формулы II

П

где УЬ УЗ и УЗ имеют вышеуказанные значения,

Q-атом хлора, брома или алкокси-, фено,кси-, бензилокси-, алкилтио-, фенилтио- или бензилтиогруппа,

подвергают взаимодействию с соединением формулы П1

Н

О

CH-(CH2)nRгде R, Ri, tt и m имеют вышеуказанные значения, при температуре от О до 160°С. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом раство-5 рителе, например изопропаноле, и в присутствии средства, связывающего кислоту, например карбоната натрия. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от 20 до 100°С.