Способ получения производных бензимидазола или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D235/28 A61K31/4184 A61K31/44 A61P1/04 

где Ry, Яд, Rg-и имеют вышеуказанные знaчe ия,

с последующим окислением получаемого при этом соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 0,1 моля 4,6-диметил-2-меркалтобензимидаэола растворяют Б 20 мл воды и 200 мл этанола содержащего 0,2 моля гидроокиси натрия. Затем добавляют 0,1 моля гндрохлорида 2-хлорметил-З,5-диметилпиридина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Образующийся хлористый натрий фильтруют и раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают активным углем. После добавления эквивалентного количества концентрированной хлористоводородной кислоты ;олучают 0,05 моля моногидрохлорида 2- (3, 5--димети)гиридил-2-метилмеркапто-4,6 диметилбензимидазола.

Это соединение растворяют в -хлороформе и подвергают окислению М-хлорнадбензойной кислотой при . Осаждаемую М-лЛорбензойную кислоту фильт.руют и фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и. упаривают в вакууме. После разбавления ацетонитрилом остаток кристаллизуется. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2-(3,5-диметилпиридил-2-метилсульфинил}-i, 6-диметилбензимидазол с точкой плавления 50-55 С.

Пример 2„ Смесь из 22,0 г 2-меркапто-5-ацетил-6-метилбензимидазола и 19,6 г гидрохлорида 2-хлорметил-4,5-диметилпиридина растворяют в 200 t-лп 95%-ного этанола и затем добавляют 8 г гидроокиси натрия в 20 мл воды. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

Образующийся хлористый натрий фильтруют и раствор упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 70%-ного этанола. Получают 10,-б г 2- (4,5-диметилпиридил-2-метилмеркапто)-5-ацетил-6-метилбензимидазола.

Это соединение подвергают окисле-нию как в примере 1. Получаемое соответствующее сульфинильное производное имеет точку плавления .

Примеры 3-30. Аналогично примерам 1 и 2 получают соединения, сведенные в табл. 1.

Для определения степени торможения выделения кислоты желудочного сока проводят опыты на неанестезированных собаках с фистулами, введенными в желудок и двенадцатиперстную кишку. При этом по фистуле, введенной в двенадцатиперстную кишку, подают иссЛедуемые соединения. В начале опытов собакам дают воду в течение 18 ч. Затем собакам делают подкожную инфузию пентагастрина в количестве 14 нмоля/кг/ч в течение 6-7 ч. Каждые 30 мин собирают пробы желудочного сока. Аликвотную долю каждой пробы титруют 0,1 N гидроокисью натрия до рН 7,0. Выделение кислоты определяют в ммолях HVCO мин. Для каждого соединения определяют процент торможения по сравнению с контрольными опытами.

Максимальная степень торможения указана в табл. 2.

Исследуемые соединения (в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозы; вводят в двенадцатиперстную кишку в дозах 4-20 мкмоль/кг после достижения постоянного уровня секретного ответа на введение пентагастрина.

В опытах применяют предлагаемые и известные соединения, указанные в табл. 2.

т а б л и

ц а

В-1

Продолжение табл. 1 .L-..jLJ.I-.L- .......L.L. Продолжение табл. 2 .v- J. ( Л

Продолжение табл. 2

где R. в положении 4 означает водород или метил;30 в положении 5 - водород, метил метокси, ацетил, карбометокси, карбоэтокси или хлор/ водород или метил) v R4 - водород, метил, метокси,эток-35 си или 2-метоксиэтокси,причем R.R, R могут быть одинаковы или различны, одновременно не означают водород и, если два из радикалов R, Кд, R .щ означают водород, то третий не означает метил, или их солей , эакл ичающийся в том,что соединение общей формулы где Ry и R 21 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Jl 1«3VV 9 Cl-( , где Rg, R, R Rg имеют вышеуказанные значения, с последующим окислением получаемого при этом соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР 602118, кл. С 07 О 401/12, 1975.