(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОПИРДНКЛРБОКСАМИДОВ
Изобретение относится .к способу получения новых соединений бензопиранкарбоксамидов общей формулы .0. -NH-CiHz - CiH СН М X где X - атом водорода или оксигрупп R - атом водорода или галогена, циклогексил или фенил;, п - целое число, равное О или 1 в случае, когда X - оксигруппа, . эта группа находится в цис-положени относительйо группы соединений О . - ci - БН-ен. г - обладаюй их гиполипемическими свойства Способ основан на известной в ор нической химии реакции взаимодействия эфиров карбоновых кислот с первичным или вторичным рмином с полУч нием амидов ll . Цель изобретения - получение новых соединений - бензопиранкарбокса дов, обладающих биологической актив ностью. Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы -ON C-O-Y где R,n и X имеют вышеуказанные значения;У - низший алкил, подвергают вза имодействи.К) с 2-пропениламином в среде органического растворителя. Процесс предпочтительно проводит при температуре кипения реакционной среды в подходящем растворителе, предпочтительно эта-ноле, с использованием от 4 до 6-кратного избытка 2-проренамина. . Соединения общей,формулы I характеризуются свойством подавления липогеноза у млекопитающих, например снижения уровня содержания холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих. Пример 1. 6-Хлор-3,4-дигидроN-(2-пропенил)-2Н-1-бёнзопиран-2-карбоксамид;Раствор 3,1 г 6 хлор-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты в 15 мл тионилхлорида нагревают с
обратным холодильником 45 мин. Затем отгоняют избыток тионилхлорида и остаточную жидкость отбирают в SO мл метиленхлорида. К перемешиваемому раствору каплями добавляют раствор 2,5 г 2-пропвнамина в 10 мл метиленхлорида. Рвзультирукяцую смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем промывгиот водой/ сушат %SОд и растворитель отгоияйт. Соединение I а виде блодножелтого твердого вещества с т.пл. 112,5-114 С получают путем колоночно хроматографии твердого продукта чере силикагель с использованием растворителя 1 3 {смесь тетрагидрофурана, этйлацетата и ексана при объемном соотношении 4:30:66)в качестве элюента с последующей перекристаллизацией продукта из метиленхлорида и гексана
Пр ИМе р 2.. 3,4-Дигидро-М-(2-пропеНил)-2Н-1-бензопИран-3-карбоксамид
Раствор 10,4 г метилового эфира 2Н-бензопиран-3-карбоновой кислоты в 50 мл метанола, содержащего 300 мг Катализатора палладия на угле, подвергают Гидрогенизации в аппарате Парра 1.5 ч при начальном давлении 3,09 ати. Затем смесь фильтруют через.слой цеолита (товарный знак), из фильтрата отгоняют растворитель, и продукт подвергают вакуумной дистилляции с получением к етилового эфира 3,4тдигидро-2Н-1-бензопиранкарбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости, т. кип. 8б-88С при давлении 0,001 Торр.
Раствор- 5 г полученного соединения и 5.,7 г 2-пропена шна в 50 мл этанол подвергают нагреванию с обратным холодильником 6 сут. Отгонка растворителя с последующей обработкой продукта древесным углем и перекристаллизацией обработанного продукта из эфира гексана дает целевое соединение S виде белых кристаллов, Т.пл. 114,5-115,50с.
При мер 3. 3,4-Дигидро-М-(2прооенил)-2Н-1-бензопиран-2-1 арбоксалмя.
Соединение получают в виде белых кристаллов с т. пл. 76-77 С из этилового эфира хромаН-2-карбоновой кислоты и 2-пропенамина аналогично примеру 2. .
П р и м 6 р . 4. 3,4,-Дигидро-6фенил-Нг(2-пропенил)-2Н-1-бензопиран-2-карб|ОКсамид.
Ссадинеяйе получают в виде белого
с вердого веиества,т.пл. 123-124 С из
.этилового эфи)й 3,4-дигидро-6-фенил2Я-1 бензопиран 2-карбоновой кислоты
и 2-П)ро.пенамина аналогично примеру 2
.Пример 5. б- Циклогексил3,4-дигидро-Н-(2-пропенил)-2Н-1бвнэЬпиран-2-карбоксамидi
Соединение 131олучают в виде белых крийталлов с т.пл. 93-94С аналогично примеру2 из этилового эфира
6-циклОгексил-З,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты и 2-пропенамина.
Пример 6. 6-Хлор-Э,4-дигидрО-М-(2-пррпенил)-2Н 1-бензопиран-3карбоксамид.
К перемешиваемой, нагреваемой с обратным холодильником смеси 50 г З-хлор-6-гидроксибензальдегида и 62 мл акрилонитрила в 50 мл воды каплями на Протяжении трех часов добавляют раствор 12,8 г гидроокиси натрия в 120 МП воды. Затем добавляют дополнительно 62 мл акрилонитрила и перемешиваемую смесь нагревают с обратным холодильником 2ч, после чего оставляют стоять при комнатной температуре на ночь. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, прокывают водой и сушат с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола. Раствор фильтруют и охлаждают с получением 6-хлор-3,4дигидро-4-гидрокси-(2Н)-1-бензопиран3-карбонитрила в виде твердого ве1-дества. Смесь полученного соединения с 250 мл метанола, содержащего 2мл серной кислоты, нагревают с обратным холодильником 4 сут и растворитель отгоняют. Результирующий- остаток хроматографируют на силикагеле с использованием растворителя в 3 в- качестве элюента. Полученный на выходе продукт подвергают вторичный хроматографической очистке и перекристаллизовывают из эфира с получением метилб-хлор-2Н-1-бензопиран-3-карбоксИлата в виде светло-желтых игл с т.пл. 106-109 С.
700 мг такого соединения растворяют в 75 мл этйлацетата и раствор обрабатывают водородом (2,11 ати) в присутствии катализатора (10% палладия на угле) 8ч. Затем реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют с получением метил-6-хлор-З,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата в виде желтой жидкости.
Смесь 500 мг полученного выше соединения, 5 мл 2-пропенамина и 25 мл этанола нагревают с обратным холодильником 18 ч. Затем отгоняют растворитель и остаток отбиргцот в метиленхлориде, растирают вместе с гексаном и охлаждают с получением твердого вещества. Твердое вещество вторично растворяют в этаноле, раствор пропускают через короткую колонку с силикагелем и из элюата, отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из метиленхлоридагексана с получением целевого.соединения в виде белых игл -с т.пл. 171171,5°С.
Пример 7. 6-Хлор-гидрокси-N-(2-пропенил)-2Н-1-бензопиран-2-карбОксамид (цис-изомер).
Раствор 512 г этилового эфира 6-хлор 3,4-дигидро-4-гидрокси- Н- бензопиран-2-карбоновой кислоты (по.лученного обработкой этилового эфира 6-хлор-З, 4-дигидро-4-окси-2Н-1-бенз6 пиран-2-карбон6вой кислоты борогидридом натрия), 570 мг 2-пропенамина и 20 мл этанола перемешивают при ком натной температуре 72 ч, затем перемешивают 3 ч при нагреве на парово бане. Отгоняют растворитель и остато кристаллизуют из метиленхлорида-гексана с получением целевого соединени в виде белых кристаллов с . 129130,, Пример 8. Испытания с целью определения степени ингибирования ли погенеза, характерного для соединени полученных в примерах 1-7, проводят в соответствии со следующей общей ме тодикой. Тканевые срезы (200 мл печени , 150 мг для жировой ткани) инкубируют при 37°С 2 ч со встряхиванием в 3 мл бикарбонатного раствора Кребса-Рингера, содержащего ионы кальция в концентрации, равной половине нормальной, 60 мкмоль глюкозы/ 0,5 мкКи глюкозы-0 0,30О мк ед. инсулина и 5% диметилсульфоксида (ДМСО). Испытываемые соединения присутствуют в концентрации 100 мг на 1 мл инкубационной смеси. Инкубирование прекращают добавлением 0,25 мл 1 н.серной кислоты. Инкубационную смесь экстрагируют 26 Г4Л хлороформа метанола(2:1 по объему). Экстракты промывают.по Фолчу, подвергают воздушной сушке и производят подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике с добавлением 15 мл счетной текучей среды (две части толуола, содержащего 0,4 вес./об.% продукта на одну часть Тритона Х-100) . Испытания проводятся с тройным дублированием и сопровождаются контрольными испытаниями, для которых все ингредиенты, пропорции и условия были теми же, за исключением отсутствия испытуемого соединения. Из полученных данных рассчитан процент ингибирования синтеза липидов, характерный для исгалтуемых соединений. Результаты приведены.в табл. 1. Та б л и ц а Продолжение табл.1 Пример 9. Влияние соединений примеров 1 и 2 на уровень содержания холестерина и триглиперидов в крови млекопитающих определяют следующим путем. В соответствии с йетодикой Шурра гиперлипемию индуцируют у крыс внутрибрюшинной инъекц1 ей Тритона Wft-1339 (оксоэтилированный третичнооктилфенольноформальдегидный полимер, фирма Ruger Chemical Со-), причем используют четыре группы по десять белых крыс-самцов расы Sprague-Daw1ёу весом 260-280 г каждая. По прошествии двухнедельного периода стабилизации две группы (1И и IV) подвергают голоданию 24 ч. Затем каждой крысе делают инъекцию полимера в солевой среде (0,15 М раствор хлорИстого натрия, 62,5 мг полимера на миллилитр раствора), при дозирйвке 225 мг полимера на килограмм веса крысы. Две контрольные группы (I и II) также голодают, и каждой крысе, вводят 2 мл солевого раствора. Группы II и IV получают в солевом растворе испытываемые соединения, тогда как группы t и III получают только солевой раствор. Концентрация испытываемого соединения в COJWBOM растворе составляет 8,22 х 10 ммоль/мл. Полная дозировка составляет 0,124 ммоль/кг веса Крысы. Каждая крыса получает две двухмиллилитровые дозы с помсндью желудочной интубации, первую - непосредственно после инъекции полимера, а другую - спустя 20 ч. Голодание продолжается после инъекции полимера. По прошествии 43 ч после инъекции полимера срыс подвергают анестезии, кровь отбирают из аорты абдоминально и центрифугируют. Содержание триглицеридов в плазме определяют по методике Голуба. Результаты приведены в табл. 2 и 3. Сравнение групп I и II показывает наличие эффекта лекарственного препарата по отношению к нормальным крысам. Соединение примера 1 существенно снижает уровень содержания холестерина в сыворотке у нормальных крыс (табл. 2).
Содержание холестерина в плазме
Для групп III и IV характерно нали- существенно снижают уровень содержачие гиперлипемии, причем группа III.ния холестерина. Оба соединения обесконтрольная а группа IV получаетол печивают также существенное снижение
экспериментальный лекарственный пре-уровня содержания триглицеридов в слуларат. Соединения по примерам 1 и 2чае гиперлипемической группы (табл.З),
Содержание триглициридов в плазме
Таблица 2
ТаблицаЗ
