моль-экв перекиси водорода в при сутствии 2,8 мол.% гидроокиси щелочного металла при температуре 25-50 С Акриламид получают путем обработки соответственной 3-(бензоил)-акриловой кислоты небольшим избытком (5-20%) пентахлорида фосфора в пригодной для этого жидкой среде, напри мер в галоидоалкане, таком как метиленхлорид, при умеренно повышенной температуре (приблизительно при 40 С температуре кипения метиленхлорида) с целью образования хлорида кислоты, который затем превращают в амид путе обработки аммиаком или соответствующим амином , причем в данном случае используют такой растворитель как бензол или толуол при низкой тем пературе, например от -5 до 10 С/ а затем нагревают и температуру поддер живают на уровне комнатной температу Оры или несколько выше, например . 30-40°С, I. По другому варианту акриламид может быть получен следующим образом. Смешанный ангидрид получают путем обработки акриловой кислоты этилхлороформиатом в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, в при годной для этого жидкой реакционной среде, такой как хлороформ или толуол при низкой температуре от -5 до 10 С с последующим подогревом и поддержанием температуры на уровне комнатной температуры или несколько выше с целью обеспечения полноты реакции. Получаемую смесь ангидрида далее подвергают обработке аммиаком или пригодньм для этого амином с целью образования амида. Карбоксамиды со структурой, соответствующей формуле (I), могут быть использованы для регулирова-ния лйпо5енезиса у теплокровных животных, та ких ,например, как комнатные животные Животные в зоопарке, животные, культивируемые в процессе мясного животноводства, животные покрытые шерстью в том числе собаки, кошки, норки, овцы, козы, свиньи, представители крупного рогатого скота, лошади, мулы, ослы, обезьяны и птица. Названный эффект достигается введением животному эффективного количества одно го или смеси из двух или большего числа карбоксамидов через рот или вне желудочного тракта. Эти вещества могут быть введены как таковые или в качестве активных ингредиентов обычных фармацевтически . препаратов. Композиция для ингибирсвания липогенезиса у теплокровных животных содержит карбоксамид, соответствующий формуле (I), а также при емлемый с фармацевтической точки зре ния носитель. ч Метод ингибирования липогенезиса у теплокровных животных состоит во - введении тому или иному животному эффективного количества вещества с формулой (I) или композиции, содержащей это вещество. Вещества и композиции, содержащие названнные соединения, могут быть введены через рот или любым удобным способом, таким как вливание через зонд, интубация, введение в пищу и воду для животного, как добавка к пище и в качестве композиции, специально предназначенной для введения лекарства. Пригодные композиции включают такие формы как растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, таблетки, крупные пилюли, порошки, гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. Для парентерального введения они могут иметь форму раствора, суспензии, дисперсии или эмульсии. Они могут быть введены в форме импланта или в форме препарата с контролируемым рассасыванием. Могут быть использованы инертные и приемлемые в фамацевтическом отношении- носители, такие как вода, пищевое масло, желатина, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк или камедь, причем использованы они могут быть отдельно или в совокупности. Дозировка карбоксамида, необходимая для ингибирования липогенезиса, будет зависеть от использования того или иного конкретного карбоксамида, а также конкретного животного, подвергаемого воздействию препаратом. Однако в общем удовлетворительные результаты получают при введении карбоксамидов в дозировке приблизительно 1-500 мг на 1 кг веса тела животного. Карбоксамид может быть назначен в виде однЬй дозы или в виде последовательно принимаемых в течение дня доз и Доз, принимаемых в течение некоторого периода времени в несколько дней. Для того или иного конкретного животного специальный режим до- зировки должен быть скоординирован в соответствии с индивидуальной потребностью, тем или иным конкретно применяемым карбоксамицом или карбоксамидами, а также профессиональным заключением лица, проводящего назначение или контроль за введением ингибитора. Пример 1. 3-(4-Хлорбензоил)-оксиранкарбоксамид(транс) (1). 3-(4-Хлорбензоил)-акриловую кислоту (1А) получают в виде белого кристаллического твердого вещества с т.пл. 157-158 С по реакции алкилирования Фриделя-Крафтса, хлорбензола с малеиновым ангидридом. В кашицу из 21 г продукта (lA) в 100 мл метилеихлорида добавляют 21 г пятихлористого фосфора. Полученный гомогенный желтый раствор отгоняют при 40°С, а остаток подвергают экстракции бензолом. После охлаждения раствора бензола получают соответствующиП кислоты (1 В). Т.пл. 96-970С. Выход (1 В) 20,7 г, 90%. Продукт (1 В) растворяют в 100 мл бензола, пропускают в раство аммиак. Температура реакционной сме си возрастает от 30 до 55 С. Образующийся осадок отделяют и промываю водой, остаток после рекристаллизации из хлороформа представляет собой 3-(4-хлорбензоил)-акриламид (1с) в виде белой кристаллической массы, Т.пл. с разложением). Выход 8,0 г, 82%. Раствор 3,7 г продукта (1 С), 4мл 30%-ной перекиси водорода и 5мл 0,1н. водного раствора гидроокиси натрия в 100 МЛ метанола на|Гревают до , а затем в течение 2 ч.охлаждают до 25°С. Образовавший ся осадок вьщеляют и промывают этанолом до получения.продукта (1) в виде белого твердого продукта с т.п 218-219 С. Выход 3,5 г, 89%. Анализ. Вычислено, %: С 53,3; Н 3,5: N 6 Найдено, %:С 53,4; Н3,5- .N 6,1 Пример 2. 3-(4-Хлорбензоил -N,N-диметилоксиранкарбоксамид (тра (2). Раствор 21 г продукта (1 -А ) 200 хлороформа охлаждают до . Затем к нему добавляют 14 мл триэтиламина а потом 300 мл толуола. К этой смес температуру которой поддерживают равной Ю-С, по каплям добавляют 10 мл этилхлороформиата. Температур смеси поднимают до 20с и поддержив ют ее на этом уровне в течение 1 ч. Смесь затем подвергают охлаждению до 10°С и при температуре 10°С к рас вору медленно добавляют раствор 5 г диметиламина в 100 мл толуола. Газообразный диметиламин затем пропускают в смесь до прекращения выделения тепла реакции. Смесь фильтруют, из фильтрата отгоняют растворитель до получения твердого продукта, который растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают водой, растворитель выпаривёиот и-после рекристаллизации из этилацетата получают соответствующий N,N-диметиламид (2 А) в виде желтого твердого продукта с т.пл. 117-118 С Выход 6., О г, 38%. Продукт (2) в виде белого твердого вещества с т.пл. 103-104 С полу чают .путем пероксидного окисления продукта (2 А) в соответствии с примером 1. Выход 4,0 г, 65%. Анализ. С 56,8; Н 4,7j N 5,5 Вычислено,% Найдено, %: С 56,7-Н 4,8;N Примерз. 3-(4-Хлорбензоил)-N-метилоксиранкарбоксамид (3)-. Продукт (3) получают в виде белого твердого вещества с т.пл. 160lei C иэ 4-(4-хлорфенил)-N-мeтил-4-оксо-2-бчтенамида путем окисления перекисью водорода в соответствии с примером 1. Продукт {3 А) получают из соответствующей акриловой кислоты и монометилг,мина в соответствии с процедурой, описанной в примере 2. Выход соединения (3) 2,5 г, 50%. Анализ.Вычислено, %: С 55,1; Н 4,2; N 5,9 Найдено, %: С 55,2; Н 4,2j N 5,8 Пример 4. 3-(3,4-Дихлорбензоил)-оксиранкарбоксамид (4). 28 мл тркэтиламина растворяют в 600 мл хлороформа, а затем добавляют- 49 г 3-(3,4-дихлорбензоил)-акриловой кислоты. Полученный раствор охлаждают до и к нему добавляют 42 г этилхлороформиата/ Смесь нагревают до 20°С, перемешивают в течение 1 ч, охлаждают до и газообразный аммиак пропускают в ра.створ при постоянной температуре 0°С до прекращения выделения реакционного тепла. Образующийся осадок собирают, промывают водой, а затем ацетоном до получения 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-2-бутенамида (4 А), твердого белого вещества, т.пл. 208°С (с разложением). Выход 18,0 г, 37%. Продукт (4) получают в виде белого твердого продукта, т.пл. ISS-ieT C, путем окисления (4 А) перекисью водорода способом, описанным в примем ре 1. Выход 1,0 г, 8%. Анализ. Вычислено, %: С 46,2j Н 2,7; N 5,4. найдено, %: С 46,2; Н 2,6; N 5,4 Примеры 5и6. В соответствии с процедурами, описаннымив примере 1, из соответствующих- исходных продуктов получают 3-(4-метилбензоил)-оксиранкарбоксамид (5) в форме вердого белого продукта с т.пл. 209-210 С. Выход 5,0 г, 92%. Анализ. Вычислено, %: С 64,4j Н 5,4 t-ft-t л гл. f Of i. и и/О Найдено, %: С 64,3; Н 5,5j N 6,8 3-(Бензоил)-оксиранкарбоксамид (6), в форме белого твердого вещества т.пл. 174-175 С. Выход 2,0 г, 30%. Анализ. Вычислено, %: С 62,8; Н 4,7 N 7,3. Найдено, %: С 62,9,- Н 4,8; N 7,3. Пример 7. 3-(4-Хлорбензоил)N-(1-метилэтилоксиранкарбоксамид Исходный продукт 4-(4-хлорфенил)N-(1-метилэтил)-4-оксо-2-бутенамид 7 А) получают в соответствии с проедурой, приведенной в предыдущих римерах путем обработки продукта 1 А) с помощью этилхлорформиата и риэтиламина в толуоле при с поледующим добавлением при растора изопропиламина в толуоле. Продукт (7 А) получают в форме вердого вещества с T.nrf. 162-163 С. ыход 8,0 г, 50%. Этот, продукт превращают в проукт (7) путем обработки перекисью одорода в соответствии с процедуой, описанной в примере 1, продукт 7 получают в форме твердого вещества с т.пл. 128-129 С. Выход 1,0 г, 65%. Анализ,
Вычислено, %: С 58,3: Н 5,2- N 5, Найдено, %: С 58,2; Н 5,3; N 5,1 Пример 8. 3-(4-Нитробензоил)-оксиранкар6оксамид (8).
22 г размельченной до тонкого порошка 3-бензоилакриловой кислоты добавляют порционно по 1 г к 11 г дымящейся 90%-ной азотной кислоты при перемешивании в течение 30 мин при температуре , а затем смесь нагревают до , после, чего темпера,туру смеси повышают до , до получения прозрачного раствора. После этого смесь выливают на лед и образовавшееся твердое вещество отфильтррвьшают, промывают водой, сушат (с помощью MgSO) и продукт выделяют перекристаллизацией из этилового спирта, в результате чего получают 3-(4-нитробензоил)-акрильную кислоту (8 А), т.пл. 199-201°С. Выход 3,0 г, 32%.
Продукт (ЗА) подвергают обработке аммиаком в соответствии с процедурой описанной в примере 2 для получения соответствующего амида {8 в). Выход 9,8 г, 45%.
Продукт (8 в) превращают в продукт (8), твердое вещество с т.пл. 165-167°С, путем обработки перекисью водорода в соответствии с процедурой описанной в примере 1. Выход 0,8 г, 45%.
Анализ.
Вычислено, %: С 50,9- Н 3,4 N 11,9
Найдено, %: С 50,9 Н 3,4N 12,1
Пример 9. 3-(4-Хлорбензоил)-N-(2-пропенил)-оксиранкарбоксамид.
Продукт (9) получают в виде твер.дого вещества с т.пл. lOT-llV C из продукта (1 А) и алиламина в соответствии с п эоцедурами, описанными в примере 1. Выход 1,4 г, 56%. Анализ.
Вычислено, %: с 58,8; Н 4,51 N 5,3
Найдено, %: С. 58,9; Н 4,5} N 5,4 Пример 10. 4-Хлорфенил -3-(4-морфолинилкарбонил)-оксиранилметанон (10).
Получают в виде твердого вещества с т.пл. 137-139°С из продукта (1 А) и морфолина путем процедур, описанных в примере 1. Выход 2,8 г, 76%. Анализ.
Вычислено, %: с 56,8 Н 4,7 N 4, Найдено, %: С 56,8; Н 4,8 N 4,7 Пример 11. 3-(4-Ацетамидобензоил) -оксиранкарбоксамид (11).
Размельченную до мелкого порошка смесь из 50 г адетанимида и 38 г малеинсвого ангидрида добавляют в те чение 2 мин при помешивании к кгинице
из 185 г хлорида алюминия в 250 мл дисульфида углерода при , повышают температуру смеси до и перемешивают её в течение 4 ч. Смеси дают стоять в течение 72 ч, затем ее постепенно добавляют к смеси льда и 6 г хлористоводороднойкислоты. Образующееся твердое вещество отфильтровывают и кипятят с метанолом; смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают и фильтруют, получая 3-(4-ацетамидобензоил)акриловой кислоты (11 А). Т.пл. 220225°С. Выход 11,0 г, 95%.
Продукт (11 А) переводят в форму вещества (11), представляющего собой белую твердую массу с т.пл. 206-207 с
в соответствии с процедурами, описанйнми в примере 1. Выход 2,5 г, 50%.
-г
Анализ.
Вычислено, %: С 58,1; Н 4,8; N 11,3
Найдено, %: С 58,0; Н 4,9; N 11,5
Примеры 12-17. С использованием методик примеров 4 и 1 получаKIT следующие соединения:
12.3-(4-Метоксибензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).
Выход 7,5 г, 70%, т.пл. 172-173 С.
Анализ.
Вычислено, %: С 59,7; Н 5,0; N 6,3
Найдено, %:С59,8; Н5,0; N 6,3
13.3-(4-Хлорбензоил)-N-(2-пропинил)-оксиранкарбоксамид (транс)f
Выход 3,3 г, 89%, т.пл. 171-. 173,. Анализ. Вычислено,%: С 59,2; Н 3,8;
Найдено, %: С 59,0; Н 3,8;
N 5,6
14.3-(4-Бромбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).
Выход 0,7 г, 13%, т.пл. 210-211 С. Анализ.
Вычислено, %;С44,4;НЗ,0; N 5,2
Найдено, i: С 44,5; Н3,0; N 5,2 .
15. 3-(4-Фторбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).
Выход 2,9 г, 74%, т.пл. 188,5190,.
Анализ. „. Вычислено, %:С57,4; Н3,8; N 6,7
Найдено, % С 57,3; Н 3,9; N 6,7
16. 3-(2,4-Дихлорбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).
выход 0,4 г, 31%, т.пл. 121-122с. Анализ.
Вычислено, %: С 46,2; Н 2,7; N 5,4
найдено, %: С 46,2; Н 2,8; N 5,3 17. 3-(3-Трифторметилбензоил)-ок сиранкарбоксамид (транс). Выход 0,7 г, 66%, т.пл. 122-123° Анализ. ,: С 51,0; Н 3,1; Вычислено, N 5,4 С 51,2; Н 3,1; Найдено, % N5,3. , Пример 18. Методы испытани демонстрирующие ингибирование липоге незиса. Эффективность соединений,.получа емых в соответствии с данным изобре тением, оценивают путем погружения некоторое время образцов печени живо ного или адипозной ткани в жидкую среду, содержащую радиоактивную глю козу и вещество, являющееся химичес тестом, затем производят извлечение липида из обработанной ткани и опре деляют поглощение радиоактивного углерода с помощью счетчика вспышек. Указанные испытания проводят как на ткани печени, так и на .адипозной тка ни, поскольку у некоторых животных в первую очередь липогенезис происходи в ткани печени, в то время как у дру гих животных липогенезис происходит в адипозной ткани. Животными, подвер гаемыми испытанию, были.свиньи, цыплята и овцы. Срезы ткани (200 мг печени и 150 адипозной ткани) подвергают инкубаци при 37°С в- течение 2 ч со встряхиванием в 3 мл бикарбонатного раствора Кребс-Рингера, содержащего 0,5 н. кон центрацию ионов кальция, 60 мкмоль глюкозы, 0,5 микро-Кюри глюкозы 14с и 300 микроединиц инсулина и 5% диметилсульфоксида (ДМСО). Тестовые соединения добавляют в виде суспензии в ДМСО в концентрации 100 мкг на 1 мл инкубируемой смеси. Икубирование оканчивают после добавления 0,25 мл 1 н. серной кислоты. Полученную смесь экстрагируют общим количеством в 25 мл хлороформа и метанола (2:1 по объему). Экстракты подвергают промывке, сушат воздухом и подвергают исследованию с помощью счетчика вспьпиек для жидкой среды с использованием 15мл счетного жидкого компонента.Данные испытания проводят трижды и сопровождают контрольными испытаниями, в которых все ингредиенты, а также кратности и условия были теми же, за исключением того, что не входил компонент, подвергаемый исследованию. На основе полученных данных производят расчет процента ингибирования синтеза липида у подвергаемых испытанию соединений в каждом из случаев Продукт 1 был исследован в отношении всех животЕ1ых на его ннгибирующее воздействие. Остальные соединения были испитаны только в отношении их воздействия на свиней. На основе данных и других опытов было устанойлано, что ткани печени свиней обладают незначительной липогенной активностью. Точно также из указанных и других опытов был сделан вывод, что адипозная ткань свиней использует глюкозу для липогенезиса, а также является основным участком синтеза жирной кислоты. Данные испытания, полученные при использовании адипозной ткани и глюкозы, приведены ниже в виде процента ийгибирования липогенезиса по сравнению с результатами, получаемыми при контрольных испытаниях, в ко- торых отсутствуют только исследуемые соединения. Продукт Процент ингибирования94 У цыплят главным участком синтеа жирной кислоты является печень. оединение 1 вызывает ингибирование оступления глюкозы в печень на 54%. ЧТО касается овец, то у них больее количество глюкозы поступает в ечень с образованием липидов по равнению с адипозной тканью. Прйдукт 1 ингибирует (на 15%) оступление глюкозы в печень и в адиозиую ткань (на 65%). Формула изобретения Способ получения 3-(бензоил)-окиранкарбоксамидов общ§й формулы . О / К. г -co-dH-CH-do-w. Л де каждый из радикалов R и Rj, о отдельности, представляет собой одород, метил, этил, пропил, пропеил или пропинил, или вместе с расоложенным между ними атомом азота редставляют собой морфолинил; 11 Rj - йодород, хлор, бром, фтор, метил, метоксил, нитро:или ацетамидогруппа;Цл - водород, хлор или трифторме Re- водород или хлор, отличающийся тем, что акридамид общей формулы ff Ri / VdO-OH CH-CO-N/ Z 20662 12 где имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 2,2-мольэквивалентами перекиси водорода в присутствии 2,8 мол.% гидроокиси щелочного металла при температуре , 25-50 С. Источники информации, пpиняtыe во внимание при экспертизе to Фьюзон р. Реакции органических соединений. М., Химия, 1966, с.200.
