Способ получения производных индана Советский патент 1981 года по МПК C07C31/137 C07C29/00 

5 кислоты в форме масла, которое используют неочищенным для продолжения операций. Пример 9. 2-Окси-2-метил l( ,3-Диметил)-5-инданил -уксусная кислота. Реактив Гриньяра, полученный из 3,2 г магния в 75 мл диэтилового эфира и 105 мл йодистого метила в 200 мл диэтилового эфира, по каплям добавляют в охлажденный льдом раство 65,5 г t(l,3-Диметил)-5-инданил -глиоксиловой кислоты в 900 мл диэтилового эфира в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч выливают на 2 кг льда и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и высушивают. После выпаривания растворителя получают 53 г 2-окси-2-метил- (1,3 Диметил)-5-инданилJ-уксусной кислоты, которую используют неочищенной для продолжения операций. Пример 10, 2-Метилен-(1,3 -димeтил)-5-индaнил -yкcycнaя кислота. Раствор г 2-окси-2-метил-(1 ,3 -диметил)-5-инданил -уксусной кислоты в 2,1 л диоксана и 105 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают на 2 кг льда и экстрагируют хлорофор мом. Экстракты промывают водой и высушивают над сульйатом натрия. После выпаривания рпстворителл получают k2 г 2-метилен-Г (1,3 диметил)-5-инда 1 -уксусной кислоты в форме криста лов светло-бежевого цвета. Т, пл. 66 69 С после перекристаллизации из пен тана. Пример 11, 2-Метил-(1,3-диметил)-5-инданилJ-ацетат натрия. 35,5 г 2-метилен-(1,3-Диметил)-5-инданил -уксусном кислоты, растворенные в 350 мл метанола, подвергают гидрированию в присутствии 10 никеля Ренея при ВП С в течение 7 ч под давлением 40 кг. После охлаждения, фильтрования и выпаривания Лил рата получают густое масло белого цвета, которое не кристаллизуется. Затем 21, г этого масла обрабатываю раствором 20 мл этилата натрия, пол ченного из 2 г натрия, растворенного в 20 мл этанола. После выпарив 0 ния растворителя остаток извлекают эфиром и получают 16 г 2-метил-( 1,3 -диметил)-5 инданил -ацетата натрия в виде порошка белого цвета, растворимого в воде. Анализ; потенциометрическое титрование (хлорная кислота). Найдено, м.в.: 239,6 Рассчитано, м.в,: Пример 12, 2-Окси-2-метил- (2-изопропил)-5-инданил |-уксусная кислота. Аналогично примеру 9, но из г 1,(2-изопропил)-5-инданил J-глиоксилосталлизации из изопропанола 39 г 2-окси-2-метил- (2-изопропил)-5 инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета.Т.пл,, Пример 13. 2-Метилен-f(2-изопропил)-5-инданил -уксусная кисло та. Согласно примеру 1П, но используя 21,8 г 2-окси-2-метил-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают 19 г 2-метилен (2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в Форме кристаллоо светло-бежевого цвета. Т,пл. 1 5-148°С, Пример . 2-Метил-1(2-изопропйл)-5 индаиилЗ-уксусная кислота. Раствор 19 г 2-метилен-(2-идопропил)-5 инданил -уксусной кислоты в 250 мл диоксана, содержа11ий 1,5 г Pd/C, 5%, подвергают гидрированию под давлением 50 кг в течение ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют под вакуумом. После перекристаллизации из пентана получают 15 г 2-метил-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета, Т. пл. 8183°С. Найдено, м.в,: С 77,51, Н 8,75 С Ч2сРа232,32 Рассчитано, м,в,: С 77,55; Н 8,68 Пример 15. Этил-f(2-циклогексил)-5-инданил |-глиоксилат. Раствор 110,3 г 2-циклогексилиндана и 86 г этилоксалилхлорида в 00 мл хлористого метилена в течение 1 ч добавляют к перемешиваемой суспензии 123 г хлористого алюминия в «00 мл хлористого метилена при охлаждении, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5 С. Затем смесь перемешивают в течение 2 м при комнатной температуре, выливают на 2 кг льда и подкисляют до рН 3 с помощью соляной киспоты. Метиленхлорид ную фазу отделяют и маточные воды экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридные фазы объединяют, промывают водой, насыщенной хлористы натрием, и сушат над сульфатом натри После выпаривания растворителя получают 156,3 г этил-(2-циклогексил)-З-инданил -глиоксилата, который используют неочищенным для продолжения операций Пример 16. f(2-l4иклoreкcил) -5-индaнил J-глиоксиловая кислота. Раствор 15б,3 г этил-(2-циклогексил)-5-инданилЗ-глиоксилата в 700 мл этанола, обработанный раствором 30 г едкого натра в 700 мл воды, кипятят с обратным холодильником в т чение 2 ч о После этого смесь охлаждают, разбавляют 350 мл воды и подкисляют при 0°С соляной кисл той. Смесь экстрагируют эфиром, кото рый затем промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После промывания смесью пентан-петролейный эфир полумают 136 г (2-циклогексил) -5-инданил1-глиоксиловой кислоты в форме кристаллов желто-палевого цвета, Т. пл. 117-12lCo Пример 17о Этил-|(2-метил)-5-инданил -глиоксилат. Аналогично примеру 13 но используя 66 г 2-метилиндана и 78,5 г этил оксалилхлорида, получают 110 г этил- |(2-метил)-5-инданилJ-глиоксилата в форме масла, которое используют не очищенным для продолжения операций. Пример 18. (2-Метил)-5-инданил -глиоксиловая кислота. Аналогично примеру 16, но из 110 этил-;(2-метил)-5-инданил5-глиоксила та, получают 98 г (2-метил)-5-инданил -глиоксиловой кислоты, которую используют неочищенной для продолжения операций. Пример 19. Этил-(2,2-диметил)-5-инданил }-глиоксилат. Согласно примеру 17, но используя 68 г 2,2-диметилиндана и 73,5 г этиЛрксалилхлорида, получают ПО г этил- i{2 ,2-диметил)-5-инданил|-глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным для дальнейших операций. Пример 20, (2,2-Диметил)-5-инданил |-глиоксиловая кислота, Согласно примеру 18, но из 110 г этил- (2,2-диметил)-5-инданил1-глиоксилата, получают 92 г (2,2-диметил)-5-инданилЗ-глиоксиловой кислоты, которую используют неочищенной для последующих операций. Пример 21. 2-Окси-2-метил (2-циклогексил)- 5-ииданил -уксусная кислота. Реактив Гриньяра, полученный из 2,3 г магния и -135 ил йодистого метила в 850 мл безводного (абсолютного)эфира, по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору 100 г (2-циклогексил)-5-индaнилJ-глиoкcилoвой кислоты в 850 мл безводного эфира в течение 1 ч. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают на 1 кг льда и подкисляют соляной кислотой. Экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и высушивают. После выпаривания растворителя и промывки полученных кристаллов петролейным эфиром получают 80,2 г 2-окси-2-метил-(2-циклогексил )-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т. пл. Й2-Й4°С. Пример 22. 2- етилен-(2-циклогексил)-5-инданил -уксусная кислота. Раствор 80,2 г 2-окси-2-метил-L{2-циклогексил)-5-индaиилJ-уксусной кислоты в 1,950 г диоксана и 106 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильни- ком в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают на 2 кг льда. Полученный осадок промывают водой и сушат. Получают 72 г 2-метилен- 02-циклогексил)-5-инданилП-уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета. Т.пло 179-182°С. Пример 23. 2-Метил-(2-циклогексил )-5-инданил -уксусная кислота„72 г 2-метилен- (2-циклогексил)-5-инданилД-уксусной кислоты, растворенной в 600 мл диоксана, подвергают гидрированию в присутствии 10 г никеля Ренея при 80°С в течение 7ч под давлением 50 кг. После охлаждения, фильтрования и выпаривания фильтрата полученные кристаллы перекристаллизуют из смеси толуол-петролейный эфир при соотношении 10:90. Получают 48 г 2-метил- (2-циклогексил)-5-инданил}-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 119-121°С. Пример 24. 2-Окси-2-метил- 2-метил -5-инданил -уксусная кислота. Аналогично примеру 21, но из 63 г С(2-метил)-5-инданил -глиоксиловой кислоты, получают ЦВ г 2-окси-метил-(2-метил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т. пл. 97-100 с. Пример 25. 2-Метилен-(2-метил)-5-инданил -уксусная кислота Согласно примеру 22, но из 33 г 2-окси-2-метия- (2-метил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают 29 2-метилен- (2-метил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета, Т. пл. Пример 26, 2-Метил-(2-метил)-5-инданил -ацетат натрия, 29 г 2-метилен-{(2-метил)5-инданил -уксусной кислоты, растворенные в 200 мл метанола, подвергают гидри рованию в присутствии 10 г никеля Ренея при в течение 7 ч под давлением 50 кг. После охлаждения, фильтрования и выпаривания фильтрат получают масло, которое не кристаллизуется. 14,6 г этого масла обраба тывают раствором 20 мл этилата натрия, полученного из 1,б5 г натрия, растворенного в 20 мл этанола. После выпаривания растворителя остаток извлекают эфиром и получают 13 г 2-метил-(2-метил)-5-инданил -ацетат натрия в форме порошка белого цвета растворимого в воде, Т. пл« 127130°С.. пример 27. 2-Окси-2-метил -ц2,2-диметил)-5-инданилЗ-уксусная кислота. Аналогично примеру 24, но из б2 Г,/, „ г(2,2-диметил)-5-инданил -глиоксило 1,2-диметил)-5-инданил -глиоксило вой кислоты, получают 37,3 г 2-окси -2-метил- (2,2-диметил)-5-инданилJ-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл, 99-103°С. Пример 28. 2-Метилен-(2,2 fibril-1 t- л-t t 1- J ГЧ t1 f у -диметил)-5-инданил -уксусная кисло Аналогично примеру 25, но из 37,3 г 2-окси-2-метил-(2,2-диметил -5-инданилJ-уксусной кислоты, получают 30,7 г 2-метилен-(2,2-диме- . тил)-5инданилJ-уксусной кислоты в форме,, кристаллов светло-бежевого цв та, Т. пл. 115°С. 8 10 Пример 29. 2-Метил-(2,2-диметил)-5-инданил}-уксусная кислота. Аналогично примеру 2б, но из 30,7 г 2-метилен-(2,2-диметил)-5-инданил -уксусной кислоты, после перекристаллизации из пентана полу- чают 22,5 г 2-метил-(2,2-диметил)-5-инданил }-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 6463°С. Пример 30. 2-Окси-2-этил- .(2-изопропил)-5-инданил -уксусная кислота. Аналогично примеру 24, но из 64,5 г (2-изoпpoпил)-5-индaнилJ-глиоксиловой кислоты и 207 г бромистого этила получают 70,9 г 2-окси-2-этил- (2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. ПЗ-ТТб С. Пример 31. 2-Этилен-(2-изопропил)-5-инданилЗ-уксусная кислота, Аналогично примеру 25, но из 70,9 г 2-окси-этил-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают 60,7 г 2-этилен- (2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета. Т.пл. 118-123°С. Пример 32. 2-Этил-(2-изопропил) -5-инданил}-уксусная кислота. Аналогично примеру 26, но из 60,7 г 2-этилен-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты, после перекристаллизации из пентана получают 40 г 2-этил-(2-изопропил)-5-инданил }-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 78-80 С. Пример 33. Этил-1(2-этил)-5-и нданил -глиоксилат. Аналогично примеру 17 но исполь зуя 77 г 2-этил-индана и 83 г этил ксалилхлорида, получают 116,3 г - этил-(2-этил)-5-инданил -глиоксилата в виде масла, которое используется неочищенным для последующих oneраций. Пример 34. {2-Зтил)-5-ин.-fc- ™данилj-глиоксиловая кислота. Аналогично примеру 18, но исполь-. зуя 116,3 г этил-(2-этил)-5-иида-нилЗ-глиоксилата, получают 93,6 г (2-этил)-5-инданилJ-глиоксиловой кислоты, которую используют неочищенной для последующих операций. Пример 35, 2-Окси-2-метил (2-этил)-5-инданил -уксусная кислота. Аналогично примеру 2k, но из г (2-этил)-5 инданил -глиоксиловой кислоты, получают 100 г 2-окси -2-метил- С(2-этил)-5-инданилЗ-уксусной кислоты, которую используют неочищенной для последующих операций. Пример Зб. 2-Метилен-(2-этил)-5-инданилЗ-уксусная кислота. Аналогично примеру 25, но из 100 г 2-окси-2-метил-{(2-этил)-5-индaнилJ-yкcycнoй кислоты, получают 77,5 г 2-метилен-|(2-этил)-5-индаиил -уксусной кислоты в кристаллической форме. Т.пл. 88-91°С. Пример 37. 2-Метил-(2-этил)-5-инданил -уксусная кислота. Аналогично примеру 26, но из 77,5 г 2-метилен-(2-этил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают остаток 79 г, который подвергают перегонке под вакуумо.м. Выделяют 53,6 г 2-метил- (2-этил)-5-инданил}-уксусной кислоты, которая кристаллизуется в пентане в форме кристаллов белого цвета. Т. пл. 4-66 С. Пример 38. 2-Метил-| |(2-изо пропил)-5-инданилЗ-зтанол. Раствор 10 г 2-метил-(2-изопропил)-5-инданил 1-уксусной кислоты в 50 мл безводного эфира по каплям добавляют к суспензии 3,3 г литийалюминийгидрида в 50 мл безводного эфира. По окончании прибавления реакцио ную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаж дения при прикапывают водный насыщенный раствор сульфата натрия для разложения избытка гидрида. После то го, как гидрид больше не реагирует, в реакционную смесь добавляют сульфат натрия и отсасывают. Осадок тща тельно промывают 3cf)MpOM, фильтраты объединяют и эфир выпаривают. Получают 9,5 г 2-метил-р(2-изопропил),-5-инданил -этанола в форме кристал лов белого цвета. Т. пп. 5 С. Пример 39. 2-Метил-р(2-этил)-5-инданилЗ-этаноло Согласно примеру 38, но используя 12,8 г 2-метил-(2-этил)-5-инда нилJ-уксусной кислоты, после перего ки полученного остатка под вакуумом выделяют 10 г 2-метил-р)(2-этил)-5-инданил -этанола в форме бесцветно го масла. Т. кип. при давлении 1 мм рт.ст. составляет 130-132 С. Пример АО. (2-метил)-5-инданил -этанол. 8 12 Согласно примеру ЗЗ, но используя 3,5 г (2-метил)-5-инданил }-уксусной кислоты, выделяют после перегонки под вакуумом полученного остатка 2,6 г |i(2-метил)-5-инданил }-этанола в форме бесцветного масла. Т. кип. при давлении 0,5 мм рт. ст. составляет . Пример 41 . 1 - (2-изопропил)-5-инданилЗ Этанол. Согласно примеру 38, но используя 25 г (2-изопропил)-5-инданил J-уксусной кислоты, получают после перекристаллизации из пентана 20,5 гр-(2-изопропР1л)-5-инданилJ-этанола в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 41Исследование соотношения активность/токсичность 2-метил р2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты (517-03) по сравнению с индометацином. I. Отек под действием каррагенина. Крысы-самцы породы CD (Шарль Ривер), весом от НО до 1бО г, получают в качестве пи1ци и питья водный раствор 9 промилле хлористого натрия и 200 промилле глюкозы за 18 ч до эксперимента. Продукт вводится орально в два приема и в объеме 5 мл/100 г: одна полудоза за 2 ч и одна полудоза за 30 мин до подкожной инъекции в подошвенную подушку задней лапы 0,05 мл 1%-ного водного раствора каррогенина Объем лапы измеряется методом плетизмографии (плетизмографом Уго Базиля) через равные промежутки времени. II. Язвообразующее действие. Крысы-самцы штамма OFA (Иффа Кредо) , весом от 1бО до 180 г, посажены на водную диету за ч до орального введения продукта в виде гуммозной суспензии в объеме 2 мл/100 г. Келудки изымаются через 6 ч после введения продукта и каждый из них классифицируется по следующей сетке: О (отсутствие язв); 1 (1-2 язвы); 2 (Зязвы); 3 (более А-х лзв). Средний результат по группе, умноженный на процент крыс с язвами в этой группе, дает показатель язвообразования, максимальная величина которого равна 300, В табл. 1 приводятся показатели язвообразования, а также средний объем желудочного сока крыс при использовании предлагаемого препарата 13 51703 a в табл. 2 - гри использовании известного препарата индомета цина. При определении соотношения элфективных доз препарата 50 (DEgg) на отсев под действием каррагенина и язвообразующих доз препарата 50 у крыс получаются следующие величи29ны: - Q,Sk (для препарата 5171,Н (для индометацина) Из этого следует, что при одинаковом фармакологическом действии пре парат 517-03 примерно в два раза менее токсичен, чем индометацин. В табл. 3 приводятся объемы лап . исследуемых крыс в произвольных единицах и процент торможения реакции при использовании препарата 517 03, а в табл. - при использовании индометацина. Таблица 1

Примечание. DV 62 мг/кг

DV ,4 мг/кг

Примечание.

Таблица 2

15

Примечание. 29 мг/кг

Примечание. DE 3,3 мг/кг

16 Таблица 3

895280

Таблица Ч 17 Формула изобретения Способ получения производных ;На общей формулы 1 X - атом водорода или гало гена ; У - CHjOH; R и R - одинаковые или разные и означают атом водоро алкильную группу да, , циклоалкильную группу С, причем каждый может означать атом водорода; R - атом водорода или низш алкильная группа заключающийся в том, что индан Лормулы Q где R , Rj, X имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с этилоксалилгалогенидом формулы ZCOCOOC2H5- ; где Z - атом галогена, в среде хлористого этилена в присутствии хлористого алюминия, полу89528018ченный кетоэфир путем щелочного гидролиза .переводят в кетокислоту формулы IJJ индаСО - соон где R,,, X имеют вышеуказанные значения которую затем подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением формулы RjMgZ. где R, Z имеют вышеуказанные значения , в эфирном растворе с последующей дегидратацией сильной кислотой и гидрированием в присутствии катализатора гидрирования при 20-80 С и давлении ата, полученную при этом кислоту восстанавливают литийалюминийгидридом в среде диэтилового эфира. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органичес.кие синтезы. М., 1973, ч I, с. 231, ч. И, с. 85, 223.