Способ получения производных норборнана Советский патент 1975 года по МПК C07C87/40 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НОРБОРНАНА

где RI и R2 - водород, низший алкил или низший алкенил или Ri и R2 вместе с соседним атомом азота означают 5- или 6-членный гетероцикл, Кз - водород или метил.

Под «низшими алкилгруппами следует понимать алкилгруппы с 1-7 углеродными атомами, например метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-буттлл, пентил и гексил. Наиболее приемлемыми низшими алкилгруппами являются алкилгруппы с 1-3 углеродными атомами, в частности метил. Низшие алкенилгруппы могут также содержать до 7 углеродных атомов, например винил, аллил и бутенил, предпочтительно винил- и аллилгруппы.

Известен способ получения

производных борнанаминов формулы

15

КН,,

20

где RI - низший алкил или фенил, который может быть замешен;

25R2 - низший алкил, причем, по меньшей

мере, один из заместителей Ri и R2 - метил. заключающийся в том, что соединение общей формулы .гаКз (ЩIII где RI и R2 имеют указанные значения, а Rs - отщепляемый гидролизом остаток, подвергают гидролизу обычным способом, например, кислотой. Однако сведения о способе получения производных порборнана общей формулы I, обладающих ценными свойствами, в литературе отсутствуют. Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей формулы : где RI, R2 и Нз имеют указанные значения, подвергают каталитическому гидрированию. Гидрирование исходных соединений формулы IV или их солей можно проводить водородом в присутствии подходящих для гидрирования метиленгруппы и метилгруппу катализаторов, например никеля Ренея, платины, родия, в водном или спиртовом растворе. Реакционные температуры при,этом не являются критическими. Наиболее целесообразно проводить гидрирование при температуре между комнатной и 110°С (в сосуде высокого давления). Получаемый по предлагаемому способу первичный амин можно в соответствующем случае алкилировать или алкенилировать, при этом получают соединения формулы I, где R) и/или означают низщий алкил или низший алкенил. Алкилирование или алкенилирование можно проводить по известным методам, например взаимодействием первичного амипа с низщими алкилгалогенидами или низщими алкенилгалогеиидами, в частности хлоридами и йодидами. Также N-алкенилирование можно осуществлять взаимодействием амина с альдегидом, например формальдегидом, с последующим восстановлением, например, муравьиной кислотой. Замещение диалкилом можно проводить диалкилсульфатом, например диметилсульфатом. Полученные основания могут быть переведены в соли обработкой кислотами, как неорганическими, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, так и органическими кислотами, например уксусной, винной, малеиновой, фумаровой, лимонной, щавелевой, толуолсульфоновой. Соединения формулы I могут находиться в различных стереоизомерпых конфигурациях. Они могут принадлежать или к син- или к антиряду, могут быть или ЭПДО-, или экзосоединениями, а также рацематами или в оптически активной форме. Стереоизомерия соединений формулы I зависит от стереоизомерии применяемых при их получении исходных соединений. Так, например, соединения синряда можно получать из соответствующих N-эксоисходных соединений. Пример 1. 1г (1 5)-7-анти-аминокамфена растворяют в 40 мл абсолютного этанола и гидрируют в присутствии примерно 200 мг никеля Ренея в течение 15 ч при комнатной температуре (24°) и 150 ати при помощи водорода в качалочном автоклаве. После этого отфильтровывают гидрированное вещество от катализатора, фильтрат доводят до кислой реакции по Конго при помощи спиртовой соляной кислоты и упаривают. Остаток растворяют в воде и амин освобождают при помощи гидроокиси. Выделенное основание растворяют в простом эфире, эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный 2,2,3-эндотриметил-7-анти-норборнанамин перегоняют в трубке с щаровым расширением (в воздушной ванне) при 100-105°/18 мм. Выход 938,1 мг. Свободное основание содержит 95% эндосоединения и 5% изомерного 3-экзометилсоединения. Применяемое при этом исходное соединение можно получать следующим образом. 27,6 г (1 5)-7-анти-п-толуолсульфониламидокамфена растворяют в 300 мл жидкого аммиака и прибавляют металлический натрий в небольших кусках, пока синий цвет раствора не сохранится в течение 0,5 ч (примерно 9,8 г натрия). После этого прибавляют 24 г (10% избытка) хлористого аммония и упаривают аммиак. Твердый остаток осторожно растворяют во влажном эфире (примерно 200 мл), прибавляют такое же количество воды и еще 20 мл 5 и. раствора едкого натра. Эфирную фазу выделяют, щелочную фазу экстрагируют еще дважды, объединенные эфирные фазы сущат и эфир упаривают. Остаток эфирной фазы дистиллируют в вакууме под азотом. Выход 9,9 г; т. кип. 98-104°/14 мм (температура ванны 135-145°). ,ио 54,35°. «22 1,4974. Пример 2. 500 мг гидрохлорида (1 s)-7анти-аминокамфена растворяют в 25 мл воды и гидрируют в присутствии примерно 100 мг никеля Ренея при комнатной температуре в емимикро-гидрирующем аппарате. Теоретическое количество водорода (59,7 мл) поглощается примерно в течение 22 ч. После этого отсасывают гидрированное вещество от катализатора и из фильтрата освобождают (1s)2,2,3-эндо-триметил - 7-анти-аминонорборнан при помощи гидроокиси натрия. Это основание растворяют в простом эфире, эфирный раствор промывают водой, сущат над сульфатом натрия и фильтруют. К фильтрату прибавляют спиртовую соляную кислоту, упаривают и соответствующий гидрохлорид кристаллизуют из спирта-эфира.

Выход 400 мг; т. пл. выще 300°.

-3,6° (с 1,0, в этаноле).

Пример 3. 22,4 г гидрохлорида (ls)-7анти-аминокамфена растворяют в 400 мл абсолютного этанола и гидрируют в присутствии 4 г никеля Репея в течение 15 ч при 100° и давлении водорода 150 ати. После этого отделяют гидрированный продукт от катализатора и к фильтрату прибавляют 30 мл спиртовой соляной кислоты и раствор упаривают. Остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют дважды 50 мл эфира. Прозрачную водную фазу доводят до рН 11 при помощи 3 н. гидроокиси натрия, выделивщееся основание растворяют в эфире, эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, сущат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой остаток весит 17,5 г, его очинлают через ацетат следующим образом.

Сырое основание (17,5 г) растворяют в 400 мл абсолютного эфира и прибавляют по каплям при перемещивании раствор 4,8 г ледяной уксусной кислоты в 50 мл абсолютного эфира, при этом осаждается ацетат. Кристаллы отфильтровывают, промывают примерно 200 мл эфира и сущат. 14 г сухого ацетата растворяют в воде, раствор доводят до рН 11 при помощи 3 н. раствора гидроокиси натрия и выделивщееся основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной со.ли, сущат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат доводят до кислой реакции по конго при помощи спиртовой соляной кислоты. При этом выпадает гидрохлорид (1 К)-2,2,3-эндо-триметил-7апти-аминонорборнана. Кристаллическую суспензию упаривают, остаток упаривают толуолом и один раз спиртом и гидрохлорид кристаллизуют из спирта-эфира.

Получают 10.6 г гидрохлорида; т. пл. выще 250° (разложение).

Из маточного раствора выделяют еще 1,7 г соли; т. пл. выше 250° (разложение).

Общий выход 12.3 г.

feel25-f 1,2° (с 1,0, вэтаполе).

Применяемое исходиое соединение получают следующим образом.

К 100 г амида натрия, суспендированного в толуоле, прибавляют раствор 177 г (1s)камфоры в 1,63 л абсолютного толуола-. Перемещивают при пропускании аргона примерно в течение 3 ч при комнатной температуре, после этого охлаждают содержимое колбы примерно до 15° и прибавляют по каплям в течение 60 мин 149,6 г изоамилнитрита таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превыщала 25°. После перемещивания при комнатной температуре охлаждают реакционную смесь примерно до 5° и при перемещивании прибавляют по каплям 1,3 л воды. Фазу толуола осторожно выделяют; воднощелочную фазу еще дважды хорощо перемещивают. После этого прибавляют при перемещивании раствор 286 г гидроокиси натрия

в 216 мл воды к водно-щелочному раствору полученного натрийизонцтрозокамфоры.

Потом прибавляют 251 г цинковой пыли порциями таким образом, чтобы температура

реакционной смеси не превыщала 65°. После прибавления цинковой пыли реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при 65°, после этого охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 500 мл эфира. Отсасывают на нутче и промывают примерно 500 мл эфира. Водную фазу выделяют и встряхивают трижды, употребляя по 200 мл эфира. Объединенные эфирные фазы сущат над карбонатом калия, фильтруют и упаривают. Остаток упаривают дважды, употребляя по 200 мл бензола. Сырой остаток - (1 s)-3эндо-аминокамфора весит 160 г.

160 г сырой (1 5)-3-эндо-аминокамфоры гидрируют в 450 мл метанола в присутствии

30 г ннкеля Ренея при 90° и 80 ати давления водорода в течение 12 ч. Гидрированное вещество отсасывают от катализатора, промывают 150 мл метанола и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 600 мл эфира, промывают трижды водой, эфирный раствор сущат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

После перекристаллизации из 500 мл н-гексапа получают 110 г (1 s)-3-эндo-aминo-2-экзoборнеол; т. пл. 190-191°.

3,2° (с 2,6, в метаноле). Препарат загрязнен примерно на 10% (1 s)-3-эндo-aминo-2-эндo-бopнeoлoм.

84,5 г (1 $)-3-эндо-амино-2-экзо-изоборнеола суспендируют в 420 мл сложного метилового эфира муравьиной кислоты, прибавляют 0.6 мл муравьиной кислоты и кипятят в течение 3 ч при перемещивании с обратным холодильником. После этого суспензию перемещивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из спирта - н-гексана. Кристаллы отфильтровывают, промывают

я-гексаном и сущат.

Получают 52,9 г (1 $)-2-эксо-окси-3-эндоборнилформамида в форме белого кристаллизата; т. пл. 159-160°. Из маточного раствора выделяют еще 28,7 г

формамидосоединения. Общий выход 81,6 г. а 2, - 42,2°С (с 1,0, в спирте). 81,0 г (1 5)-2-экзо-окси-3-эндо-борнилформамида суспендируют в 410 мл абсолютного эфира и прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин 54,2 г тионилхлорида (дистиллированного через льняное масло). Реакционную смесь после этого перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре. Отгоняют из реакционной смеси примерно 300 мл эфира, к остатку прибавляют 300 мл воды и 500 мл изопропилового спирта и желтый раствор кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. Изопропанол потом упаривают и остаток распределяют между эфиром и водой. Водный раствор доводят до рН 11 при помощи 100 мл концентрированного раствора едкого натра и освобожденное основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат доводят до кислой реакции по конго при помощи 100 мл спиртовой соляной кислоты. При этом выпадает гидрохлорид (1 R)7-а11ти-аминокамфена. Суспензию упаривают, остаток упаривают лвгжды толуолом и гидрохлорид кристаллизуют из спирта-эфира. После отсасывания на нутче и сушки получают 49,9 г гидрохлорида; т. пл. 270-271°. Из маточного раствора выделяют еще 14.3 г гидрохлорида; т. пл. 269-271°. Общий выход гидрохлорида (1 1)-7-антиаминокамфена или гидрохлорида (1 К)-2,2-диметил-З-метилен-7-анти-аминонорборнана составляет 64,2 г. cclf ,6° (с 1,0, в воде). Пример 4. 138,6 г гидрохлорида рац-7анти-аминокамфена растворяют в 1380 мл воды (свободной от ионов) и гидрируют в присутствии 33 г никеля Ренея в течение 20 ч при комнатной температуре и после этого при 80-85° и давлении водорода 90 ати в течение 6 ч в качалочном автоклаве емкостью 5 л, имеюп1ем стеклянную насадку. После охлаждения катализатор отфильтровывают от раствора, промывают 400 мл воды (свободной от ионов) и фильтрат доводят до щелочной реакции (рН 11) при помощи 200 мл концентрированного раствора едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют трижды, употребляя по 250 мл эфира и эфирный раствор промывают четыре раза, употребляя по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли. Водные фазы опять экстрагируют 250 мл эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат доводят до кислой реакции по конго при помощи 200 мл спиртовой соляной кислоты. При этом осаждается гидрохлорид рац-2,2,3-эндо-триметил-7-антинорборианамина (рац-7-анти-аминокамфена). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Кристаллическую суспензию упаривают, остаток испаряют трижды, употребляя по 300 мл толуола и один раз 500 мл спирта. Сырой гидрохлорид растворяют примерно при 60° в 250 мл теплого этанола и при перемешивании покачиванием сосуда прибавляют по порциям 500 мл эфира. После отстаивания в течение 1 ч нри комнатной температуре отфильтровывают кристаллы, промывают дважды, употребляя по 150 мл эфира, и сушат при 90° в вакуумном сушильном шкафу при 10 торр в течение 1 ч. Выход 101,3 г; т. пл. выше 300°. Применяемое при этом исходное соединение получают следующим образом. 169,2 г рац-3-эндо-аминоизоборнеола суспепдируют в 1000 мл сложного метилового эфира муравьиной кислоты, прибавляют 1 мл муравьиной кислоты и при перемешивании кипятят в течение 90 мин с обратным холодильником. После этого перемешивают суспензию в течение 17 ч при комнатной температуре, а затем испаряют сложный метиловый эфир муравьиной кислоты, кристаллический остаток растворяют в 700 мл горячего этанола и прибавляют порциями м-гексан. Для завершения кристаллизации оставляют реакционную смесь стоять примерно в течение 2 ч при 5°. Кристаллы отфильтровывают, промывают дважды, употребляя по 300 мл н-гексана и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 65-70° и 10 торр в течение 17 ч. Получают 149,7 г рац-Н-(2-экзо-окси-3-эндобориил)-формамида (белые кристаллы); т. пл. 179-180°. Маточный раствор упаривают примерно до 200 мл и прибавляют 400 мл н-гексана. После фильтрования и сушки получают 32,4 г кристаллов; т. пл. 178-180°. Общий выход рац-К-(2-экзо-окси-3-эндо-борнил)-форм ;мида 182,1 г. 178,1 г указанного формамида суспендируют в 1200 мл абсолютного эфира и при перемешивании при комнатной температуре пркбавлякэт по каплям в течение 25 мин 118,1 г тионилхлорида (дистиллированного через льняное масло). При этом реакционная смесь нагревается от 21 до 32°, и образуется клейкая масса (после прибавления примерно 35 мл тионилхорида), которая постепенно растворяется (после прибавления примерно 50 мл тионилхлорида). Получают желтый раствор. Примерно через 5 мин после прибавления тионилхлорида медленно выпадает белый осадок, и получают суспензию. Эту суспензию перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Из реакционной смеси перегоняют примерно 1000 мл эфира, к остатку прибавляют 900 мл изопропилового спирта и 300 мл воды (свободной от ионов) и кипятят в течение б ч с обратным холодильником. (Внутренняя температура примерно 55°). Величина рН раствора составляет 1. Изопропиловый спирт упаривают на ротационном испарителе при 50°, остаток распределяют между 1000 мл эфира и 500 мл воды (свободной от ионов), эфирный раствор промывают четыре раза, употребляя по 500 мл воды (евободнои от ионов), и 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водные вытяжки промывают при помощи 500 мл эфира. Объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Коричнево-желтый остаток состоит из неомыленного рац-М- (2,2-диметил-3-метилен-7ганти-норборнил)-формамида (27,2 г). Водные вытяжки объединяют и доводят до рН 11 в присутствии примерно 500 г льда при помощи 200 мл коппептрированного раствора едкого патра. Выпавшее основание растворяют в 1000 мл простого эфира и водную фазу экстрагируют еще дважды, употребляя по 100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы промывают трижды, употребляя по 750 мл насыщенного раствора поваренной соли, потом их сушат иад сульфатом натрия, фильтруюп и фильтрат доводят порциями до кислой реакции по конго при помощи 200 мл спиртовой соляной кислоты. При этом выпадает гидрохлорид. Суспензию упаривают во вращающемся испарителе при температуре ваипы 50°, остаток испаряют дважды, употребляя по 500 мл толуола и гидрохлорид рап-7-антиаминокамфена (рац-2,2-диметил-3-метилен-7апти-норборнанамина) кристаллизуют из 300 мл теплого этанола и 1000 мл нростого эфира. После фильтрации сущат кристаллы при 70° и 10 торр. Получают 102,1 г гидрохлорида рац-7-амииокамфена; т. пл. 264-265° (разложение). Из маточного раствора получают еще 17,3 г гидрохлорида; т. пл. 263-264° (разложение). Рац-7-анти-аминокамфен можно также получать другим способом. 2,057 г рац-З-эндо-амино-2-эксо-борнеола растворяют в 40 мл метиленхлорида и 10 мл апетонитрила и охлаждают до 0° в ледяной ванне. PV этому раствору прибавляют при перемещивании 1,71 г сложного бензилового эфира хлормуравьииой кислоты. После этого прибавляют по каплям раствор 2,13 г триэтиламиня Б 10 мл метиленхлорида и кипятят реакционную смесь в течение 1 ч с обратным холодильником. После этого охлаждают реакционную смесь и промывают водой, 1 н. соляиой кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Тягучий маслянистый остаток дистиллируют в шариковой трубке (в воздушной ванне) при 150-155° и 0.001 торр. Выход 2,8 г рац-3-эндо-карбобензокси-амидо-2-экзо-борнаиола. 1,39 г ряц-З-энло-карбобензоксиамидо-2-экзо-борнамола растворяют в 40 мл абсолютного эфира п при перемешивании при комнат1ЮЙ температуре прибавляют 0,66 г тионилхлорида (дистиллированиого через льняное масло). Реакцио1 кую смесь перемешивают в течение 16 ч. После этого отгоияют эфир и к масляному остатку прибавляют 50 мл ацетона и 15 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Раствор упаривают, остаток растворяют в метилепхлориде, промывают водой, сущат над сульфатом иптрпя. фильтруют и .упаривают. Тягучий остг:ток дистиллируют в шариковой трубке (в воздушной ванне) при 142-147° и 0,01 торр. Выход 1,2 г рац-2,2-диметил-2-метилен-7-антик;1рбобензоксиамидонорборпана. К 142,7 г рац-2,2-диметил-3-метилен-7-антикарбобеизоксиамидонорборнана в 1500 мл жидкого аммиака прибавляют по порциям в течение 60 мин 24 г натрия в небольших кусках. Цвет раствора в течение 1 ч остается синим. Потом прибавляют 1 г хлористого аммония для разложения избытка натрия. К реакционной смеси прибавляют 400 мл эфира и аммиак оставляют улетучиваться. Остаток распределяют между эфиром и водой, доводят до кислой реакции при помощи 3 н. соляной кислоты, выделяют и эфир промывают водой. Объединенные водные фазы доводят до щелочной реакции при помощи 3 п. раствора гидроокиси натрия, освобожденное основание - рац-7-анти-аминокамфен (рац-2,2-диметил-З-метилен-7-антиаминонорборнан) экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают водой, сущат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют при уменьщенном давлении. После отбора головного погона главное количество дистиллируют при 75-76° и 9 торр. Выход 37,5 г. Пример 5. 13,3 г рац-1,2,2-триметил-3метилен-7-анти-иорборнанамида гидрируют в смеси 270 мл абсолютного бензола и 150 мл н-бутилацетата в присутствии 3,2 г катализатора палладия-сульфата бария (5% палладия) при нормальном давлении и комнатной температуре до насыщения. После этого отфильтровывают катализатор, .промывают бензолом и фильтрат упаривают. Мутный остаток от упаривания растворяют в метиленхлориде и полученный раствор фильтруют через кизельгур. Прозрачный фильтрат упаривают, остаток растворяют в воде и доводят до щелочной реакции при помощи 3 п. раствора едкого натра. Полученное свободное основание растворяют в метиленхлориде, промывают пасып1.еиным раствором хлористого натрия и сушат на.о, сульфатом натрия. После этого фильтруют я к фильтрату прибавляют эфирную соляную кислоту. После упаривания раствора и кристаллизации из спирта-эфира олучают 10,3 г гидрохлорида рац-1,2,2,3-эно-тетраметил-7-анти-норборнанамина, котоый плавится выще 300°С. Применяемый исодный материал можно получать по примеру из рац-3-эндо-амино-1,4,7,7-тетраметил-2-эко-иорборнанола (т. пл. 218-220°). Аминооединение в сложном метиловом эфире муавьиной кислоты переводят в присутствии аталитических количеств муравьиной кислоы в рац-М-(2-экзоокиси-1,4,7,7-тетраметил-3