(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО
МОНОГИДРАТА ДИГИДРОХдаРИДА 3-Г2-(3-ТРЕТ-БУТИЯАНИНО-2-ОКСЙПРОПОКСИ)ФЕНИЛ I -6-ГИДРАЗЙНПИРИДАЗИНА2 Изобретение относится к способу получения нового рацемического моногидрата дигидрохлорида (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенилЗ-6-гидразинпиридазина, который обладает ценными фармакологическими свойст вами. Известен способ получения полугидрата полусульфата рацемического (З-трет-бутиламино-2-оксипропок си)фенил -6-гидразинпиридазина путем добавления серной кислоты к раствору свободного основания рацемического (З-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил 1-6-гидразинпирид азина в органическом растворителе и/или в воде 1. Однако известная соль нестойка при хранении и после очистки кристаллизацией содержит непостоянное количество воды, что затрудняет ее использование при изготовлении лечебных форм. Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами. Указанная цель достигается согласно способу получения нового рацемического моногидрата дигидрохлорида (3 трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенилЗ-6-гидразинпиридазина, заключающемуся в том, что рацемический (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазин или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с 1,8-2,2 моль-экв хлспэистого водорода и 1,63,0 моль-зкв воды и целевой продукт выделяют в виде твердой соли. Полученный целевой продукт являет-, ся стойким при хранении, негигроскопическим твердым соединением с посТоянным содержанием в нем воды (1,1 моль, , 5 вес. ) . 3 Другие соли рацемического ( -трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -б-гидразинпиридазина представляют собой либо некристаллизующиеся :масла, например моногидрохлорид, ди протонированные соли ортофосфорной пальмитиновой, стеариновой, бензойной, янтарной, фумаровой, малоновой глутаровой, итаконовой, гликолевой, DL-яблочной, L-()-щавелевой, аспарагиновой и памоевой кислот, либо плохо перекристаллизовываются, например соли одного моль-экв лимонной, малеиновой или одного или двух моль-экв уксусной кислоты. Рацемический моногидрат дигидрохлорид а 3 2-(3 трет-бутиламино-2-о сипропокси) фенил -6-гидразин пи ридазина образует бесцветные игольчатые кристаллы, точка плавления которых является ненадежной в качестве физической характеристики, так как происходит дегидратирующее разложение, и переход от твердой фазы к жидкой фазе плохо различим. При определениях точки плавления в незапаяной капиллярной трубке с использованием в качестве исходной . температуры , с повышением тем пературы на 3°С в минуту, соединени может расплавляться при любой темпе ратуре в интервале С. Если соединение подвергнуть дифференциальному сканирующему калориметрическому термогравиметрическому анализу в открытом контейнере, при повышении температуры на 10 С в минуту, то наблюдаются два интервала температуры перехода, а именно 110-1йЗ С с потерей в весе t,2-,3 и 150 с потерей в весе 0,2%; плавление происходит во время второго температурного интервала в пределах 15 159°С. Потери в весе, вычисленные для 1-молярного количества воды составляют 4,27%, а общая потеря в весе является.значительно более высокой, чем эта величина (примерно составляет ,5) Если моногидрат дигидрохлорида подвергнуть анализу в запаяном контейнере, то он будет плавиться при 143°С. Если пробу 5 мг моногидрата дигидрохлорида нагревать при s течение 1,5 ч в аппаратуре термогра фического анализа, можно зарегистри ровать потери в весе ,31%. Пробу охлаждают до комнатной температуры, оставляют на воздухе в течение 15 ми О 4 и повторно анализируют. Если аппаратура запрограммирована таким образом, чтобы сканирование производилось от 0 до 180°C со скоростью в минуту, то в интервале 1101 5С имеют место потери в весе, равные 3)89. Это показывает, что моногидрат дегидратируется при нагревании и безводный дигидрохлорид перегруппировывается в моногидрат при охлаждении путем поглощения воды из влажного воздуха. Если пробы весом 15 мг моногидрата дигидрохлорида хранятся при в течение 1б ч и при комнатной температуре и давлении 0,5 мм рт.ст. над пятиокисью фосфора в течение 1б ч, то потеря в весе является незначительной (менее, чем 0,3)Если пробы весом 0,6 г моногидрата дигидрохлорида хранятся при и относительной влажности в течение 3 недель, то пробы прибавляют в весе и привес составляет 0,7. Таким образом, моногидрат дигидрохлорида представляет собой устойчивую форму в нормальных условиях температуры и влажности и пригоден для применения в соответствующих фармацевтических препаратах. Получение целевого продукта осуществляют переводом свободного основания в моногидрат дигидрохл.орида в воде или органическом растворителе, например дихлорметане, этаноле, н-пропаноле, изопропиловом спирте или трат-бутаноле. , Осаждение целевого продукта проводят или прибавлением соляной кислоты к основанию пиридазингидразина в дихлорметане, или прибавлением воды к безводному раствору дигидрохлорида в н-пропаноле, Осаждение может быть также вызвано путем охлаждения раствора моногидрата дигидрохлорида, например раствора в н-пропаноле или трет-бутаноле, содержащем небольшой избыток воды, например в н-пропаноле, содержащем вес. воды. Осаждение может быть осуществлено путем удаления растворителя в паровой фазе, например путем выпаривания при пониженном давлении или путем прибавления разбавителя, снижающего растворимость моногидрата дигидрохлорида в жидкой среде, например тетрагидрофурана, диэтилового эфира или толуола.
5
Целевой продукт предпочтительно освобождают от следов растворителя (включая избыток воды) путем нагревания, например путем введения частиц в псевдоожиженный слой с током возду ха при 50-60°С или путем нагревания при пониженном давлении, например пр давлении 0,5 мм рт.ст, при . Такие обработки могут вызвать потерю части или всей воды гидратации, ив тех случаях, когда вода гидратации теряется, продукт может быть снова гидратирован обработкой влажным воздухом .
Хлористый водород может быть введен путем добавления хлористого водорода в водной или неводной форме.
Пример 1. Рацемический гидрохлорид (З-трет-бутиламино-2-окси-пропокси)фенил -6-хлорпиридазина (10 г) прибавляют при перемешивании к гидразингидрату (0 мл; 100%-ный) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным, холодильником в течение 2 ч. После охлаждени до ЗОС основание (3-трет-бутиламино-2-оксйпропокси)фенил -6-гидразинпиридазина выделяют в форме масла, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 порции по 10 мл) и экстракты повторно промывают небольшими количествами воды,пока не исчезнет гидразин, на что указывают результаты тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием реагента иодоплатината калия для опрыскивания пластинки, элюированной смесью хлороформа с метанолом (:1), когда остаток гидразина проявляется в форме синего пятна из-за гидразинпиридазина.
Этим способом получают раствор рацемического основания гидразинпиридазина (8,93 г; 0,027 моль) в дихлорметане (30 мл). К этому .раствору прибавляют концентрированную соляную кислоту (,45 мл 0, и раствор перегоняют до тех пор, пока температура паров не составит 85 С (для удаления дихлорметана), прибавляют воду (2 мл) и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Кристаллы моногидрата дигидрохлорида, образовавшиеся во время охлаждения, отфильтровывают и нагревают в термостате при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при ЭО°С в течение 6 ч для удаления растворителя, после чего их помещают в атмо106
сферу неосушенного воздуха на ч и дают им поглотить воду в количестве, достаточном для обеспечения полного превращения в моногидрат (9,0 г)..
Пример 2. Кристаллы моногидрата дигидрохлорида, полученные по примеру 1, с использованием 200 г рацемического гидрохлорида (З-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-хлорпиридазина сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при 60°С в течение 1,5 ч для получения моногидрата дигидрохлорида (190 г).
Пример 3. К энергично перемешиваемому, имеющему внешнее охлаждение раствору рацемического основания гидразинпиридазина (789 г, 2,35 моль) в дихлорметане (3,0 л), полученному по примеру 1, прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18 392 мл, k,7 моль) в течение 10 мин . После перемешивания в течение 1 ч в бане с ледя-ной водой смесь фильтруют для выделения осевшего твердого моногидрата дигидрохлорида. Собранный невысушенный твердый продукт промывают дихлорметаном и перекристаллизовывают из н-пропанола (3,2 л), и перекристаллизованный моногидрат после этого нагревают при пониженном давлении при в течение 6 ч для удаления растворителя, после чего его помещают на противень в атмосфере неосущенного воздуха при комнатной температуре на 1б ч для обеспечения полного превращения в моногидрат (ВОО г), плавящегося при 157-1бО°С.
Пример . К раствору рацемического основания гидразинпиридазина в дихлорметане (7,5 л), полученного из рацемического гидрохлорида (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-хлорпиридазина (1,98 кг)по способу описанному в примере 1, прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18; 0,912 при внешнем охлаждении.
Твердое вещество, кристаллизующееся при охлаждеж и, отфильтровывают и сушат на воздухе при комнатной температуре в течение ночи. Частично высушенный материал (2,7 кг)-суспендируют в н-пропаноле (16 л), и смесь перегоняют до тех пор, пока температура не достигнет 93°С. Этим способом получают раствор дигидрохлорида
78
3 {2-СЗ трет-6утиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазина ( кг) в н-пропаноле (10 л). К профильтрованному .раствору прибавляют воду л), смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество, которое выкристаллизовывается, собирают, тщательно промывают н-пропанолом и сушат при при давлении 0,5 мм рт.ст. и помещают на противень в атмосфере невысушенного воздуха для обеспечения полного преврёщения моногидрата дигидрохлорида (1,9 кг), плавящегося при 1бЗ-1б6°С
Пример 5. Смесь мз гидразин гидрата (6 гидразина-, 131 кг) и рацемического гидрохлорида 3 -трет-бутиламино-2-оксипропокси фенил -6-хлорпиридазина (30 кг) нагревают при температуре кипения с обрат ным холодильником в течение 2,5 ч и Охлаждают до 20°С. Прибавляют дихлорметан (7 л), смесь перемешивают и слой дихлорметана отделяют. Фазу гидразина промывают двумя порциями дихлорметана (20 и 16 л) и объединенные экстракты в дихлорметане промывают пятью порциями воды, К раствору в дихлорметане прибавляют водную соляную кислоту (уд.вес 1,18, 1Б,7кг н-пропанол (120 л , и смесь перегоняют до тех пор, пока температура куба не составит 93°С. Затем смесь охлаждают до 15-20°С, перемешивают в течение 30 мин, кристаллическое твердое вещество центрифугируют и промывают н-пропанолом. Удаляют растворитель при комнатной температуре путем помещения твердого вещества в термостат с принудительной циркуляцией воздуха на Зб ч.
Твердый продукт после этого просеивают через сито № 6 меш и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при 55С в течение 3ч для получения рацемического моногидрата дигидрохлорида (3-трёт-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридази- (27,2 кг)..
Содержание воды в смеси проверяют
по методу Карла шера до того, как раствору а н-пропаноле дадут охладиться, ив том случае, если содержание воды находится вне интервала 7-9 вес., его регулируют путем прибавления воды или путем прибавления н-пропанола с дальнейшей перегонкой смеси.
108
Пример 6. Рацемический (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -3-(2Н)-пиридазинтион (1 г) прибавляют при перемешивании к гидразингидрату ( мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч.Раствор охлаждают до 25-30°С и при этой температуре основание (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазина выделяется в форме масла. Прибавляют дихлорметан (10 мл) для растборения основания, органический слой отделяют и промывают водой (3 порции по 1 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют путем выпаривания для получения основания в форме коричневого масла. Это масло растворяют в этаноле (3 мл), прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18; 0,48 мл-, 5,8 ммоль) и диэтиловый эфир (3 мл). Кристаллы отфильтровывают и сушат путем нагревания в вакуумной печи при 90С и давлении 0,5 мм рт.ст. в течение 1б ч, после чего кристаллам дают поглотить воду из атмосферы при комнатной температуре в течение периода времени, дост атомного для превращения в моногидрат дигидрохлорида, плавящегося при 15б-1б4С.
Пример 7. Рацемическое свободное основание 3-Г2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазина, пояученное в форме масла (,8 Г , 0, моль) согласно примеру 6, растворяют 6 трет-бутаноле (10 мл) при 60°С и прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18-, 2, мл-, 0,02t моль), смесь нагревают до кипения и прибавляют по каплям воду до завершения растворения. Раствору дают охладиться до 0°С в течение ночи, в результате чего выпадают кристаллы моногидрата дигидрохлорида, которые отфильтровывают и сушат при 90°С и давлении 0,5 0,5 мм рт.ст. в течение 6 ч и выдерживают в атмосфере неосущенного воздуха при комнатной температуре для получения моногидрата дигидрохлорида (4,0 г), плавящегося при 1б7170 0.
Пример 8. Рацемическое свободное основание (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазина, полученное в форме масла согласно примеру 6, растворяют
58
при нагревании в н-пропаноле (25 мл) и прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18, 2,52 мл , 0,025 моль); полученный раствор охлаждают до и выпавшие кристаллы отделяют путем фильтрования для получения моногидрата дигидрохлорида (3,5 г), плавящегося при .
Пример 9. Рацемический полугидрат полусульфата (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазина (100 мг) растворяют в 0,1 н. соляной кислоте (1,27 мл) и гексагидрат хлористого кальция (30 мг), растворенный в минимальном количестве воды, прибавляют при комнатной температуре. Сульфат кальция удаляют путем фильтрования, раствор выпаривают при пониженном давлении для получения твердого х)статка (101 мг), который перекристаллизовывают из н-пропанола и оставляют в контакте с неосушенным воздухом для образования моногидрата диги,дрохлорида (66 мг).
Предложенный рацемический моногидрат д(4гидрохлорида 3-Е2-(3-трет-бу1010
тиламин6-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазина обладает свойством снижать кровяное давление и может быть применен в удобной лекарственной форме.
Формула изобретения
Способ получения рацемического моногидрата дигидрохлорида (3 -трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил -6- гидразинпиридазина, отличающийся тем, что рацемический (3-трет-буГиламино-2-оксипропокси)фенил -6-гидразинпиридазин или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с 1,8-2,2моль-экв хлористого водорода и 1,63,0 моль-эквивалентами воды, и целевой продукт выделяют в виде твердой срли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Бельгии И 830158, кл. С 07 D /А 61 К, опублик.1975.
