Способ получения производных придазинона-3 Советский патент 1977 года по МПК C07D237/04 A61K31/501 

Изобретение относится к способу получе ния новых производных пиридазинона 3, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине. В литературе известны замещенные пири дазиноны-3 . Целью изобретения является способ получения новых производных пиридазинона-3 обшей формулы о-сн,-сн-снг-1тк где R -водород, насьпценный или ненасыщенный низший алкил, галоген, циан-, нитро ОКСИ-, низшая аакокс - низшая алкенилокСИ-, амино-, ацетиламино-, низшая алкиламиНО-, ди-(низший алкил)-амино. или морфолиногруппа; водород, метил или R. совместно с R -нафтильная группа; R - изопропил илишреж-бутил; и Rj одинаковые или различные- водород или метил. Предлагаемые соединения обшей формулы |) получают путем взаимодействия соединения обшей формулы CO-CH-CHjCORe R5(«) где R, R, и RJ имеют указанные значения; R, -ОКСИ-, амино-, низшая алкокси- или низшая алкилами го1-руппа; с эпигалогенгидрином при 40-150 С в присугствии основан полученЕгый промежуточный продукт затем воаимолейсгвует с амином обшей формулы гяо RJ Hweei указанные значения, при 20 12О С, образующееся соединение общей фо 0-Шо-Ж- СО-Ш-СН- СОКб Н К имеют указанны где IV, h, Ix,. iVj, значения, циклизуют с гидразином или мет гидразином при 40-120 С, .-.,„ Процесс взаимодействия соединения обш , фо})муяы(И) с эпигалогенгидрипом можно проводить: в присутствии пиперидина, или среде воды в присутствии гидрата окиси натрия, или в среде ацетона или бутанона и в присутствии карбоната калия, Пу.)оцесс взаимодействия промежуточног продукта с амином общей формулы (ill) пров дят преимущественно в присутствии метано Процесс ииклизации соединения обшей формулы (IV) с гидразином или метилгидрази ном проводят преимущественно в этаноле или в уксусной, кислоте. Пример, 1. Получение (2.о си-3-изопропиламинопропокси)-4|енил -4,5- -дигидро-3 (2П)-пиридазинона, А, Раствор 4-бензилоксифенила бромида магния в тетрагидрофуране, полученный смешением бензилоксибромбензола (ll5 г, , 0,44 моль) с магнием (20 г, 0,82 моль) добавляют в течение 1 ч к перемешаиному охлажденному раствору N -метилимида янтарной кислоты (74 г, 0,66 моль) в бензол (750 мл). Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи, охлаждают льдом и гидролизуют водным раствором хлорида аммония (540 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, смешанные органические растворы промывают водой, сушат и выпаривают, получая шламообразную массу, к которой добавляют эфир. Из полученной смеси отфильтровывают 72,5 г (56,5%) 2-(4-бензилоксифенил )-2-окси- N -метил-5-пирролидона, т, пл, 1О5-108 С (хлороформ-метанол), Найдено,%: С 72,75; Н 6,39; N 4,63 qgHjgNOj Вычислено,%: С 72,71; Н 6,44; N 4,71, Полученный 2- (4-бензилоксифенил)-2-ок- си-N-мегил-б-пирролидон (50 г, 0,17 моль) растворяют в бромистом водороде в уксусной кислоте (33%, 275 мл). Полученный раствор перемешивают, нагревают при дефлег мир9вании 3 мин, затем охлаждают и получают 40 г (88%) бромгидрата 2-(4-оксифе- нил)-М -метил-2-пирролин-5 она с т. пл. 223-228 С, затем растворяют в воде (l л) и полученный раствор интенсивно перемешивают 30 мин. Полученный 3-(4-оксибензоил)-W -метилпропионамид собирают, промывают водой, затем перекристаллизовывают из водного раствора этанола. Выход 26,6 г (76%), т, пл, 177-179°С, Найдено,%: С 63,57; Н 6,26; ЬГ 6,69; МОП, вес 207 с„и,зМОз Выч1;сле110,%: С 63.75; Н 6,33;N 6,76; мол, вес 207, Б. Реакциопную смесь, состогпдую на мелг, ,. коразмельченпого J 4-оксибеизоил;-М-Nie- тилпропионамида (20,7 г. О, моль), эпихлоргидрина (77 г, 0,83 моль) и П1шеридина (о,5 мл), нагревают в паровой бане 90 мии, выпаривают при пониженном давлении и получают вязкий маслообразный продукт, который растворяют в дихлорметане (500 мл) и перемегчивают встряхиванием с разбавленным раствором гидроокиси натрия (ЮО мл). Затем органическую фазу промывают водой, выпаривают, выделяя шламмообразный продукт, к которому добавляют эфир и получают 21,36 г (81%) (2,3-эпоксипропокси)-бензоил -К -метилпропионамида, который перекристаллизовывают из смеси хлороформэфир, т,пл, 133-140°С, Найдено,%: С 63,65; Н 6,58; N 5,26; мол. вес 263 , Вычислено,%: С 63,87, Н 6,51;N 5,32, мол. вес 263, В,Реакционную смесь, состояшуюЪз 3 (23-эпоксш1ропокси)-бензоил -М-метилпропионамида (20 г, 0,О76 мпль), метанола (2ОО мл) и изопропиламина (36 мл, 0,42 моль), нагревают при дефлегмировании 1 ч. Выпаривая при пониженном давлении, получают 24 г (97%) 3-(4-(2-окси-3-изопропиламинопропОкси)-бензои; М - метилпропионамида, т, пл, 139-142 С, Кристаллизацией из воды получают чистый амид с т,пл, 14О-142°С, Найдено,%: С 63,61; Н 8,31; N 8,74, мол, вес 322 ,МаО, &.1числено,%: С 63,33; И 8,13; N 8,69 мол. вес 322, Г, Реакционную смесь, состоящую из ( 2-окси-3-.изопропиламинопропокси) -бензои М -метилпропионаыида (5 г, О,О15 моля), растворенного в 5О%-ном во ном растворе уксусной кислоты (5О мл), об1 абатывают гидратом гидразина (2,4 мл, 0,047 моль) и нагревают при яефлегмироваяии 1 ч. После выпаривания при понижен- ном давлении полученный остаток растворяют в воде, нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Выпариванием концентрированного органического раствора получают 24 г (5О 6- |4 f 2-окси-3 изoпpoпилa шнoпpoпoкcи)- фenялj-4,5 дигидpo--3-(2Н)-пиридазинона, ТД1П. 1О8-115 С. Кристаллизацией из воды чистый пиридазинон с получают чистый пиридазинон с т. пл. 116,5-118°С. Найдено, %: С 61,85; Н 7,42; N 13,4; мол, вес ЗО5 с,, с 62,92; Н 7,59;N13,76 Buiuciiaiio, мол, вес ЗО5. Д, Реакционную смесь, состо5пцую из 6- - 4-оксифеиил )-4,5-дигидро-3 (2Н)-пирида- зинона (39,8 г 0,21 моль), эпихлоргидрина (l6O мл, 2 моль) и.пиперидина (0,9 мл перемешивают в паровой бане 4 ч, растворя твердое вещество, Г1олученнь й раствор выпа ривают при пониженном давлении и получаю маслообразный продукт, который растворяют в дихлорметане и пере:.1е111ивают встряхиванием с разбавленным раствором гидроокиси натрия (l5O мл) и С водой. Концентрированный {эаствор выпаривают, обрабатывают этанолом и получают 38,5 г (75%) 6-.4- -( 2,3-эп оксипропокси )-фенил 4,5-дигидро- -3 (2Н),-пиридазинона, т, пл. С, затем этот продукт перекристаллизовывают из этанола, т. пл, 157-159 С. Найдено,%: С 62,89; Н 5,72; N 11,ЗО. с, &,1чиииено,%: С 63,39; Н 5,73; bf 11,38 Е. Реакционную смесь, состоящую из 6- 4-(2,3-эпоксипропокси)-4енил -4,5-дигидро-3(2н)-пиридазинона (38,37 г, 0,156 моль), изопропиламина (8О мл, 0,94 моль) и метанола (380 мл), перемеюивают при дефлегмированни 1 ч, выпаривают при пониженном давлении и получают 47,59 г (100%) (2-окси-3-изопропипаминопропокси),5-.дигидро-3 (2}l)-пиридазинона, т, пл. 108-113 С, Хло гидрат К1)исталлизуют из смеси 2-пропанола, этанола и эфира, т, пл, 195-2ОО С. Найдено %: С 56,15; Н 7,15; Ct lO,2 N 12,01 С,,Ц,С€МВь числсно,%: С 56,22; Н 7,03; се 10,37; N 12,29. Пример 2, Получение .(2-cut. си-3-изопропиламинопропокси)-фенип -4j5- -дигидро-3(2Н)-пиридизинона, А.Хлористый водород барботируют через слабокипящий раствор, состоящий из 3.-(2- -оксибензоил)-пропионовой кислоты (Ю Г; 0,О5 моль) и коъщентрированного метанола (2О мл) до конца этерификации. Получен ный раствор выливают в ледяную воду и эфир экстрагируют дихлорметаном. Затем органический раствор промывают водой; вы паривают и получают 10,55 г (98%) ме-тил-3-(2-оксибензоил).Ч1ропионата в виде палево-желтого масла. Б. Реакционную смесь, состоящую из ме тил 3-(2 Окси бензоил)-пропионата (б3.3 г,; О,3 моль), карбоната калия 48,4 г, 0,35 моль), эпихлоргидрина (ll7 мл, 1,4 моль) и концентрированного этилметилкетона (2ОО мл), нагревают при дефлегмированни 28 ч,. Выпаривая Отфильтрованный раствор при пониженном давлении, получают 83 г (lOO%) К1етил-3- 2(2,3-эпоксипропокси)«. бензоил -пропионата. Найдено: мол, вес 264 Вычислено: мол, вес 264. В, Реакцион51ую смесь, состО51щую из ме тил-З- 2-(2,3-эпоксшропокси)-бензоил прапионата (8,3 .ОЗ моль), метанола (85 мл) и изопропиламина (16,4 мл, 0,19 моль), перемешивают, нагреваютпри деф легмировании 00 мин. Выпаривая раствор при пониженном давлении, получают 10,2 г (100%) метил-3-| 2(2-окси-3-изопропила.минопропокси)-беазоил}-пропионата в виде палево-коричневого масла, Г. Гидрат гидразина (4,65 мл, 0,09 ) добавляют к метил-3- 2-(2-окси-3-изонропиламинопропокси)-бензоил -пропионату (Ю г, 0,03 моль), раство).)енному в 80 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают ири дефлегмировании 1 ч, иыпар№- вают при пониженном давлении и получают 25,5 г маслообразного продукта, который растворяют в воде, затем об 1абатыва1от иЗ быточным количеством раствора карбоната натрия и экстрагируют хлорметаном. риванием концентрированного экстракта по лучают 1О,3 г маслообразного продукта, который очищают на колонке, заполненной двуокисью кремния, а затем элюируют смесью хлороформ-метанол, получая 6,25 г (б6%) 6- 2-(2-оксиизопропиламинопропок. си)-фенил| -4,5-дигядро-З (2Н)-пиридазино на, т, пл. 124-126 С; хлоргидрат кристал лизуют из 2-пропанола, т. пл. 162-164,. 56,,2; К 7,08з С1 IQ, Мл2,29: мол. чес (основания) ЗО5. П р и м е р 3. Получение (3-трс -бутиламино-2-оксн-пpoпoкcи)-фeнил|-4,5- -дигидро-3 (2 Н )-пири дазинона, А. Реакционную смесь, состоящую из ме гил-3-12- (2,3-эпоксипропокси )-.бензоил} -пропионата (54,75 Г|0,21 моль), получен ного аналогично примеру 2 Б, метанола (580 мл) итрвт- угиламина (140 мл, 1,31 моль), перемешивают и нагревают пр дефлегмировании 7 О мин. Затем смесь выпа ривают при пониженном давлении и получают 73 г маслообразного продукта, который крисгалпизуют и отстаивают. Полученный продукт очищают на колонке, заполненной двуокисью кремния, и элюируют смесью метанол-хлороформ, получая 55,4 г (8О%) метил (3-й1реп1-бутиламино-2-окси- пропокси)-бензо11л -пропионата, который за тем перекристаллизовывают из смеси бензол-петролейны и зфир (т. кип. 6О-8О с), получая продукт с т. кип. 80-81,5 С. Нандено,%: С 63,63; Н 7,99; N 3,9О; моль, вес 337 ,WO Вычислеао,%: С 64,09; М 8,07; К 4,15 мол. вес 337. Б. Гидрат гидразина (22 мл, О44 моль добавляют к перемешанному раствору, состоящему из метил-3- 2-(3-шрг -бутилами- но-2-оксипропокси)-бепзоил -пропионата (48,8 г, 0,14 моль) в ледяной уксусной кислоте (БОС мл), полученный раствор наг ревают при дeфлeг fиpoвaнии 9 О мин. Выпаривая при пониженном давлении, получают 127 г маслообразного продукта, который растворяют в воде, обрабатывают избыточным количеством раствора карбоната натри и экстрагируют дихлорметаном. Выпариванием концентрированного экстракта получаю маслообразный продукт (49 г), который очищают на колонке, заполненной двуокисью кремния, и элюируют смесью хлорофо эм-метаноп, получая 33,44 г (72%) .-(3-тре т бутиламино 2- оксипропокси)-фе,:и, t -4,Г-дигидро-3(2Н)-пиридазинона, т. пп. 138-141 С, Хлоргидрат кристаллизуют из смеси этанол-эфир, т. пл. 201-2ОЗ С. Найдено, %: С 57,18; Н 7,41; СЕ 9,6 N 11,39, мол. вес 319. С,,11.,.СЖ,0 Вычислено,%: С 57,36; Н 7,36; СЕ 9,9 N11,81; мол.вес (основания) 319. И р и м е р 4. Получение 6-i2-(2-окс№ -3-изопропиламино-пропокси)-фенил -2-мет 1л-4,5-дигидро-3-(211)-пиридазинона. А, ЙйТй.1 0араз;,ш (i мл. 0,02 моль) оо&ашьяют к яеремег.ианной суспензии, сое- гояшей из 3«(2-окскбензоил)-пропионовой /гасяоты (2 г, 0,01 моль) в воде (20 мл). Пощченный раствор нагревают прк дефлег мированин в течение нескольких мииуг, затем охлаждают, добавляют воду (2О мл) -; получают 1,94 г (95%) 6-(2-оксифенил)..2-MeTHJ -4,5-.ДИГИДРО-3 (2 Н)-пири дазинона, т, пл. 139,5-140,5 С; после перекристаллизации из метанола т. пл. 140-141 С. Найдено,%: С 65,02; Н 5,96; К 13/79; мол,вес 204 C,fH,j,Alj,02 Вь числено,%: С 64,70; Н 5,93; К 13,72; мол.вес 204, Б. Смесь, состоящую из (2,3-эпoкcипpoпoкcи)-фeнил -2-метил-4,5-дигидро.-3(2Н)-пиридазинона (l,O5 г, 0,ОО4 моль), полученного из соответствующего фенола аналогично примеру 1 Д, метанола (l5 мл) и изопропиламина (2,1 мл, 0,024 моль) нагревают при дефлегмировании 90 мин. Затем раствор выпаривают при пониженном давлении, получая 1,43 г вязкого маслоо&разного продукта, который очищают на колонке, заполненной двуокисью кремни, затем элюируют смесью хлороформ-метанол, получая 6,97 г (75%) (2-окси-3-изoпpoпилaмJшoпpoпoкcи)-фeнилJ -2-метил- -4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона, т. пл. 82-84 С. Хлоргидрат кристаллизуют из 2-пропанола, т. пл, 170-171 С, 11айдено,%: С 57,62; Н 7,33; С 9,73; N 11,71; мол.вес 319. q iLceKjO., Вычислено,%: С 57,36; Н 7,37; Се 9,94; N 11,80, мол.вес (основания) 319. П р и м е р 5. Получение (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-1-нафти;|-4,5-диги Дро-3-( 2 Н )-пири дазинона. А. Перемешанную суспензию, состоящую из 3-(4-окси-1-нафтоил)-пропионовой кислоты (8О г, 0,33 моль) и ворсы (40О мл). обрабатывают гидратом гидразина (24,6 мл, 0,49 моль), нагревают при дефлегмировании 1 ч. Охлажденную смесь фильтруют, промы1р;зют водой, сушат и получают 66,05 г (84%) (4-окси-1-нафтил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона, т, пл. 252-258°С. Крибта, шизацией из вод)-его раствора .- нола получают чистый плридазинон, т, пп, 254-2;58°С, Найдено,%: С 69,97; Н 5,16; N11,41 Вычислено,%: С 69,99; Н 5,ОЗ;М 11,66, Б, Смесь, состоящую из 6-(4-окси-1- -нафтил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пири дазинона (0,5 г, 0,002 моль), эпихлоргидрина (2 г, 0,002 моль) и пиперидина (0,02 г), перемешивают в паровой бане 1,5 ч. Выпариванием при пониженном давлении получают маслообразный продукт, который растворяют Б дихлорметане и перемешивают встряхиванием вместе с разбавленным раствором rnft роокиси натрия (5 мл). Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают, полу чая маслообразный продукт, который промывают смесью этанол-эфир, выделяй 0,425 г (69%) (2,3 эпоксипропокси)1-.нафтЮ1 -4,5-дигидро-3(2Н)-.пиридазинона, т, пл. IS 1-155 С. Кристаллизацией из этанола получают чистое эпоксидное соединение с т. пл. 153,5-155,. Найдено,%: С 69,29; И 5,44; N 9,35. Вычислено,%: С 68,90; Н 5.44; N 9,45 В. Смесь, состоящую из (2,3.«эпок сипропокси)1-нафгил 4,5-дигидро- 3(2Н)«-пириаазинона (Ю г, 0,034 моль), метано ла (ЮО мл ) и изопропиламина (17,4 мл, 0,2 моль), нагревают при дефлегмировании 1 ч. Затем выпаривают при пониженном дав лении и получают маслообразный продукт, который очищают на колонке, заполненной двуокистью кремния, и элюируют смесью х)орофоу)м-метанол, получая 9 г (75%) в (2-ОКОЙ-3 изопропиламинопропокси)- -,1 -нафтил -4,5-дигидро-3 (2И)-.пиридазинона, т. пл. 131-135 С. Хлоргидрат кристал- лизуют из 2 пропанола, т. пл. 195-197 С. айцено,о: С 61,12,- И 6,55; Ct 8,98; К 10,58 а,числено,%: С 81,30; Н 6,56; CS 9,0 HlOj72. 1 р и м е р 6. Получение 6 {4-аллил™ 3-(2-оксн-3-изoпpoпнлaмииoпpoпoкcи)фe- -4,5-дигидра-3(2П)пиридазинона. Л. Х; ористый водород барботируют в слабокипшний раствор, состо$Ш1ИЙ из 3-(3-оксибензоил)-пропионовой кислоты (40 г, 0,21 моль) и концентрированного метанола (во мл), до конца этерификации. Полученный jjacTBop выливают в ледяную воду (l70O мл) и экстрагируют эфиром. Смешан ные эфирные растворы промывают водой, а затем раствором бикарбоната натрия, концентрируют, выпаривают при пониженном давлении и получают 41 г (96%) метил-З-(3-оксибензоил)-.нропионата, т. пл. 101,5ЮЗ С. После перекристаллизации из толуо iin поцучаютчистыйэфир, т. пп. 1О2-103, 5°С Найдено,%: С 63,57; П 5,85; мол.вес 208 Вычислено,%: С 63,45; F1 5,81; мол.вес Б. Хорошо иеремепшнную реакционную смесь, состоящую из метил-р-(З-оксибен- зоил)-пропионата (32 г, 0,15 моль), алли- да бромида (26 мл, 0,31 моль), карбоната калкя (21,2 г, 0,15 моль) и концентрированного ацетона (бОО мл), перемешивают При дефлегмировании 8 ч. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 38,3 г маслообразного продукта, который растворяют в эфире, про.гывают разбавленным ршствором гидроокиси натрия и затем водой. Выпариванием концентриррванного раствора получают 37,7 г маслообразного продукта, который кристаллизуют в холодном месте. Получен иое твердое вещество растирают с петролейным эфиром (т. кип. 6Q-8O С), получая 34,2 г (93%) метил-3-(3-аллилоксибензоил)-пропионата, т. пл. 30-32,5 С. В. Метил 3-(3--аллилоксибензоил)-пропконат (5,0 г) нагревают в атмосфере азота в масляной бане при 220 С 4 ч и получают маслообразное вещество, которое очищают на колонке, заполненной двуокисью кремния, элюируют хлороформом и получают 2,25 г (45%) метил-3(2-аллил-3-оксибензоил)-.пропионата в виде маслообразного продукта, а также 1,3 г (26%) метил-3-(4-аллил-3-оксибензоил)-пропионата, т. пл. 90-92,5 °С. Г. Гидрат гидразина (4,5 мл, 0,09 моль) добавляют в перемещенный раствор метил- 3-(4-аллпл-3-оксибензоил)-пропионата (5,6 г, 0,023 моль) в ледяной уксусной кислоте (бО мл), полученную смесь дефлег- мируют 1 ч. Выпаривая при пониженном давлении, получают осадок, который растирают с водой, получая 5 г (96%) 6-(4-аллил-3-оксифенил)-4,5-дигидрр-3(2Н)-пиридазиноиа, т. пл. 175-178 С. Чистый пиридазинон перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 178-180°С. Найдено,%: С 68,09; Н 6,17;W 12,34; мол.вес 230 Вычислено,%: С 67,81; Н 6,13; Vj 12,17; мол.вес 230 Д. Аналогично примеру 1 Д, Е, используя 6-(4-аллил 3-оксифенил)-4,5-дигидро-3(2П)-пиридазинон, получают (аллил- -3-(2-окси-3--изoпpoпилaминoпpoпoкcи)-фe- ,5-дигидpo-3 (2Н)-пиридазинон. Е. Реакционную смесь, состоящую из мелкодисперсного порощка 6-(3-oкcифeнил)-4,5-дпги/ipo-3(2М)-пиридазинона (l3,l г, О,О7 мопг.), карбоната калия (9,5 г, 0,07 моль), аллилабромида (11,75, 0,14 моль) и концентрированного ацетона (250 мл), перемешивают и нагревают при дёфлегмировании18 ч. Последующим выпариванием полученного отфильтрованного раствора при поникенном давлении получают 13,66 -г (86%) 6-( 3-аллилоксифепил)-4,5-дигидрс 3 (2Н)-инридазинона, который затем промывают эфиром, г. кип, 111-113 С. Кристаллизацией этанола получают чистый пиридаз1тон, т, КШ1. 112-114 0. . Иайдено,%:С 67,51; Н 61,12; N 12Д9 МО л. вес 230 Вычислено.: С 67,81; Н 6.13; N 12,17 мол.вес 23О. Ж. Реакционную смесь состоящую из 6-(3-аллнлоксифенил)4,5-дигидро-3(2И)- -пvIpидaзинoнa (Ю г) и прошедшего двойную перегонку М ,N-диметиланилина (25 мл нагревают при дефлегмировании в атмосфере алота 6 ч. Полученный раствор темного цве та выпаривают при пониженном давлении, получая полутвердое вещество, которое растворяют в эфире и собирают, выход 9,5 р. Февшльные компоненты очищают на хроматографической колонке, получая 6-(4-аллил-3-оксифенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон с т, пл. 178-180 С и 6-(2-аллил-3-оксифенил)-4,5-дигидро-3(2Н)пиридазинон с т. пл. 197-200 С. И. Аналогично примеру 1 Д, Е, используя 6-(4-аллил-3-оксифенил)-4,5-дигидро- -3(2И)-.пиридазинон, получают 6- 4-аллил-3-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фе- нил -4,5-дигидро-(2И)-пиридазинон. П р и м е р 7. Получение 6-(3-аллил- -4-(2-окси-3-иэопропиламинопропокси)-фе- нил -4,5-дигидро-3 (211)-пиридазинона. Л. Р еакционную смесь, состоящую из 2-аллил-4-буюмфенола (15 г, 0,07 моль), карбоната калия (9,75 г, 0,07 моль), хлорида бензила (8,9 г, 0,07 моль) и ацетона (20 мл), перемешивают, затем нагревают при деф егмировании 7 ч. Полученную CNfecb разбавляют водой и экстрагирую эфиром. Затем экстракт промывают разбавленным pacTBojjOM гидроокис1 натрия (2 к Х10 мл) и водой. Выпаривая концентрированный раствор, получают 19,3 г маслообраз - ноги (кэшества, дистилляцией которого выделяют J 3,t:)(i г (05%) 3-аллил-4-бензилокси .о бромбенэола, т. кип. J.6G-1G8 С/1,55 мм 11айдено,%: С 63,60; Н 4,86 c. Вычислено,%: С 63,39; Н 4,99 Б. Аналогично примеру А-Г, используя .иаллил-4-бензилоксибромбензол, получают; в- 3-ал(1ил-4-(2-окси-З-изопропиламино- . 11р1)нокс11)-фенил -4,5-дигидро-3 (2 И)-нири- па,. В. Iеакщи)1П1ую смесь, состоящую из конпептрированного ацетона (5О мл), 6-(4- -I жсчфенил)-4,5-дигидро-3 (211)-пиридазино- на (7 г, 0,037 моль), бромида аллила (3,2 мл, 0,037 моль) и карбоната калия (5,1 г, 0,037 моль), перемешивают, затем нагревают при дефлегмировании 14 ч. Полученную смесь разбавляют ацетоном и фильтруют в горячем состоянии. Неорганический остаток промывают теплым ацетоном, полученный продукт и фильтрат объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в эфире, собирают и промывают эфиром, получая 6,88 г (81%) 6-(4-аллилоксифенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона, т. пл, 13О- 132,5 С, Перекристаллизацией из метанола получают кристаллическое вещество в виде тондих белых иголок с т. пл, 134-135 С, lla&neiio,%: С 67,85; Н 6,02; N12,03; мол.вес 230 q,i,N,o., Вычислено,%: С 67,78; Н 6,13; N 12,17; мол.вес 230, Г, Реакционную смесь, состоящую из 6-(4-аллилоксифенил)-4,5-дигидро-3(2Н)пиридазинона (81,8 г, 0.36 моль) иМ,М диметиланилина (200 мл), перемешивают, нагревают при дефлегмировании в атмосфере азота 6 ч и охлаждают в течение ночи,. Собранный продукт тщательно промывают эфиром, получая 71,5 г (87%) 6-(З-аллил- -4-оксифенил)-4,5-дигидро-3( 2Н)-пиридази- нона, т. пл. 240-244 С. Перекристаллизацией из 2-мегоксиэтанола получают чистый материал, т, пл. 242-244 С, Найдено,%: С 67,54; Н 6,20; К 12,04; мол.вес 230 Вычислено,%: С 67,78; П 6,13; К 12,17; мол.вес 230 Д. Реакционную смесь, состоящую из мелкоразмельченного 6-(3-аллил-4-оксифе- нил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона (50 г, 0,22 моль), эпихлоргидрина (2ОО г, 2,2 моль) и пиперидина (2 г), перемешивают и нагревают в паровой бане 90 мин. Выпариванием при пониженном давлении получают вязкий маслообразный продукт, который растворяют в дихлорметане, затем перемешивают 1О мин с разбавленным раст вором гидроокиси натрия (500 мл). Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают, получая маслообразный продукт, который затем твердеет. Добавляя смесь этанол-эфир, получают ЗО г (47%) 6- З-аллил-4-(2,3-этоксш ропокси)-фенил|-4,5-. -дигидро-3(2Н)-пиридазинона, т, пл, 92,595 С. Перекристаллизацией из водного раствора этанола получают чистый пиридазинон с т. пл. 93,5-95°С, Найдено,%: С 67,41; Н 6,47; М 9,8О; мол,вес 28в Вычнслено,%: С 67,11; Н 6,33; К 9,79; мол.вес 286, Е. Реакционную смесь, состошцую из 6- - З-аллил-4-(2-, 3-эпокст1ропокси)-фенил| - -4,5-дигндро-3(2Н)пиридазинона (46 г, 0,16 ь.юпь), метанола (500 мл/ и изопропиламина (85 мл, 1,0 моль), перемешивают и нагревают при дефлегмировании 60 мин. Выпариванием полученного раствора при пониженном давлении получают 66 г маслообразного продукта, который очищают на колонке, заполненной двуокистью кремния, затем элюируют смесью хлороформ-метанол получая 45 г (85%) 6 ГЗ-аллил-4-(2-окси -3-изопропиламинопрокси;-фенил -4,5-дигид ро-3(2Н)-пиридазинона, т. пл. 94-96,5°С. Полусульфат-полугидрат получают кристал- лизациеи из водного раствора этанола, 238-242 С. Н 7,02; N, 10,04; Найдено,%: С 56,81; SC) 11,63; мол.вес 345 Цд1 N jOj. 1 /2 11 S (V1 / 2 Н Вычислено,%: С 56,56; И 7,24; N10,41 11,90, мол.вес (основания) 345. П р и м е р 8. Получение (З-тргМ -бутиламин-2.-оксшфопокси)-3-хлорфенил - 4,5-.дигидро-3 fid) i)-пиридазинона. А. Порошкообразнь й хлористый алюминий (б6,75 г, 0,5 моль) добавляют в течение 1 ч при 2О-4О С к перемешанной смеси, состоящей из концентрированного 2-хлорфе- нола (27,3 г, 0,022 моль), порошкообразного ангидрида янтарной кислоты (20 г, 0,2 моль) и концентрированного симметричного тетрахлорэтана (l50 мл). Полученв масляной бане до ную смесь нагре1 ают 135 С 2 ч, затем охлаждают с помощью льда и 1идролизуют вместе с холодным водным раствором хлористоводородной 1шслоть(100 мл). Тетрахлорэган отделяют паровой дистилляцией, водный остаток осаждают в смолообразное вещество, которое очищают, получая 31,97 г (70%) смеси, состоящей из 3-(З-хлор-2-оксибензоил)-пропионовой кислоты и 3-(З-хлор-4-оксибеизоил)-пропионовой кислоты. Зате смесь кислот этерифицируют метанолом и хлористым водородом, разделяют полученны П5)одукть на хроматографической колонке, заполненной двуокисью кремния, элюируют смесью (5:l) хлороформа и петролейного эфира с т. Kim. 60-80 С, получая метил- ,(3 хлоу -2-оксибензоил)-проп1Юнат с т. i;0-( и метил-3-(3-хлор-4-оксибензои П -н пионат, т. пл. 85-89 С. Гидролизом вто рг)гт:) гх|)ира с разбавленным раствором гидр окиси натрия получают 3-(3-хлор-4-oKci бензоил)-пропчоновую кислоту, т. пл. 155- . Перекристаллизацией из воды полу1ба-1б2°с. чают (Истую кислоту, т. пл. Найдено,%: С 52,60; Н 3,94; се 15,73; мол,вес 228/230 СщНдСЕО Вычислено,%: С 52,52; Н 3,97; се 15,51; мол.вес 228/230 Б. Гидрат гидразина (l,5 мл, 0,03 моль) добавляют к перемешанной водной (25 мл) суспензии 3-(3-хло{ -4-оксибензоил)-пропионовой кислоты (4,4 г, 0,02 моль) и полу- ченную смесь нагревают при дефлегмирова- НИИ 1 ч. Затем разбавляют водой (25 мл), охлаждают и получают 4,09 г (95%) 6(3 Хлор-4-оксифенил)-4,5-дигидро-3(2И)пиридазинона, т. пл. 272-278 С, Получен- ный продукт собирают и тщательно промывают водой, перекристаллизацией из 2-метоксиметанола получают чистый пиридазинон, т. пл. 277-281°С. Найдено,%: С 53,34; Н 4,02;N 12,37 с,н„се о Вычислено,%: С 53,46; Н 4,04; N 12,47. В. Реакционную CNiecb, состоящую из порошкообразного 6-(З-хлор-4-оксифенил -4,5-дигидро 3(2Н)-пиридазинона (З г, 0,013 моль), эпихлоргидрина (24 г, 0,24 моль) и пиперидина (б капель), нагревают в паровой бане 4,5 ч. Выпариванием полученного раствора получают 5,84 г маслообразного продукта, который растворяют в дихлорметане и перемешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия (ЗО мл). Полученный органический раствор промывают водой, концентрируют, выпаривают и получают эпоксидный проме- жуточньп продукт, который очищают на хроматографической колонке, заполненной двуокисью кремния,-; элюируют смесью хло- роформ-метанол, получая 2,9 г (78%) чистого 6- 3-хлор-4-( 2,3-эпокс1шропокси)- -фенил -4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинона, т. пл. 147,5-149 С. После перекристаллизации из этанола т.пл. та же. Найдено,%: С 55,55; Н 4,63; СЁ 12,65; N 9,9; мол.вес 280/282. MjOs Вычислено,%: С 55,62; Н 4,67; се 12,3; N9,98; мол.вес 28О/282. Г. Реакционную смесь, состоящую из 6- 3-хлор-4-(2,3-эпоксипропокси)-феиил -4,5-дигицро-3(2Н)-пиридазинона (2,92 г, 0,01 моль), метанола (58 мл) итрол-бути- ламина (6,6 мл, 0,06 моль), перемешивают и нагревают при дефлегмировании 90 мин. Выпариванием раствора при пониженном давлении получают 3,79 г твердого стекловидного продукта. Хлоргидрат с т. пл. 229238 С (разл.) перокристаллизовывают из смеси этанол-эфир, получая чистый хпоргипрат (3-tnptnv-6yтиламино-2-пропокси)-З-хлорфенил}- 4,5-дигидро 3(2Н)пирийа зинотш, г. пл. 234-238 С {jDaan,). Пайдено,%: С 52,13; Н 6,49; N 1О,36 Вычислено,%: С 52,31; Н 6,46; М 10,7 П р и м е р 9. Получение .хлор-4-(2-ркси-3-изопропиламинопропокси)-фе- Н и; 4,5-дигидро-З (2 И) -пиридазинона. А. Аналогично примеру 7А, используя 4-бром-2-хлорфенил, получают 15,Зг (71% 4-бензнлоксн-З-хлорбромбензола, когорый nepejKpucrajuinsoBbiBaroT из пегролейного эфира с т. Kiffl. , т. пл. 59,5бО С. Найдено,%: С 52,34; Н 3,31 qjH,B,.ceo Вычпслено,%: С 52,45; Н 3,39 Б. Аналогично примеру 1Л, используя 4-бензнлокси 3-хлорбромбензол, получают целевое соединение. П р Н м е р 10. Получение (2 -окси-3-нзoпpoпилaмJ5Hoпpoнoкcи)-4leнил|. -4,5-дигидpo 3(2H)-пиpидaзинoнa. А. Реакшюнную смесь, состо5пцую из мелкодисперс {ого 6-(З-оксифенил)-4,5- -дигидpo-3(2M)-.пиpидaзинoнa (21,6 г, 0,11 моль), эпихлоргидрина (90 мл, 1,1 моль) и пиперидина (l мл), перемешивают и нагревают в паровой бане 90 мин. Выпа ривапием раствора щт пониженном давлении получают маслообразный продукт, кото рый растворяют в дихлорметане, затем перемешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия (6О мл). Органическую фазу промывают водой, концентрируют и вы паривают при пониженном давлении, получая 27 г (97%) вязкого маслообразного вещества. Очисткой на колонке, заполненно двуокисью кремния, и элюированием хлороф мом получают 1,65 г (59%) (2,3-эпокс1тропокси)-фенил -4,5-дигидро-3(2 -пиридазинона в виде маслообразного соединения, которое обрабатывают эфиром, по лучая 13,7 г (49%) белого, твердого ife шества с , пл. 108-112 С. Перекристаллизацией из смеси метанол-петролейпый эфир (т, кип, 60-8О с) получают чистый продукт с т. пл. 110-112 С. Пайдено,%: С 63,96; Н 5,70; N 11,73; моп.вес 246 «( Вычислено,%: С 63,39; Н 5,73; N 11,3 МО л, вес 246 Б, Реакционную смесь, состоящую из (2,3-эпоксипропокси)-фенил -4,5-дигидрс1-3(2()-пиридазинона (Ю г,О,04 мо метанола (100 мп) и изопропиламина (2О,8 МП, 0,24 моль), перемешивают, затем нагревают при дефпегмировании 90 ми Выпариванием раствора при пониженном давпении попучают 125 г (100%) белого твердого вешества, которое затем обрабатывают эфиром, получая 11,7 г (94%) (2-окси-3-изонропипаминопропокси)-фени/ ,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона, т. пп. 13.7-141 С .Перекристаппизацией из водного раствора метанопа и эфира подучают понусупьфат с т. пл, 256-258 С, Найдено,%:С 53,88,- Н 6,67; К 11,63; SO/ 13,49; моп.вес 305 СЦ,,,К,0,.1/2Н2б04 Вычислено,%: С 54,22; Н 6,83;N 11,86; бОд 13,55; моп.вес (основания) 305. П р и м е р 11. Получение 6-р-(3-.|дре1й-бути Шмино-2-оксипропокси)-3-метоксифенил -.4,5-дигидро 3 (2 Н).-пиридазинона. А, Реакционную смесь, состоящую из порошкообразного 6-(4.-окси-3-метоксифеннл)- -4,5-.дигидро-3(2Н)-пиридазинона (1,83 г, Ojjp08 моль) эпихпоргидрина (15 г, моль) и пиперидина (з капли), перемешивают и нагревают в паровой бане 90 мин. Выпариванием при пониженном давлении получают 3,54 г маслообразного вещества, которое растворяют в дихпорметане и перемешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия (4,5 мл). Органический затем промывают водой, концентрируют и выпаривают при пониженном давлении, попучая 2,7 г маслообразного продукта, который очищают на хроматографической колонке, заполненной двуокисью кремния, элюируют хлороформом, выделяя 2,13 г (93%) - (2,3-эпоксипропокси)-3-метоксифени л1-4,5-дигидро-3(2И -пиридазинона, т. пл, 134136,5 С. Перекристаллизацией из этанола и сушкой получают продукт с т. пл, 133137°С. Найдено,%: С 6О,64; Н 5,80; N 9,95; моп.вес 276 Си i(6 NjO Выч 1слено,%: С 6О,86; Н 5,84; N10,14; мол.вес 276. Б, Реакционную смесь, состоящую из (2,3-эпоксипроп окси)- 3- метоксифенил -4,5-дигидро-3(2Н -пиридазинона (l,2 г, 0,043 мопь), метанола (24 мл) и«1peи -tэyтиламина (2,26 мл, 0,026 моль), перемешивают и иглгревают при дефлегмировании 90 мин. Выпариванием раствора при пониженном давлении получают 1,44 г (95%) стеклообразного остатка. Полусульфат 6-j4-(3- -т): -бутиламипо-2-оксипропокси)-3-метоксифенил - 4,5-дигидро-3(2Н)-пиридааинг.иа с т. пл. 260-268 С, Перекрисгаллизовыва. ют из смеси метанол-эфир, выделяя чистый попусульфат с т. пл. 270-272 С (раэп.), Найдено,%: С 52,88; Н 6,91; 10,14, 53,90, i8W4l/2 0 -2/ЗН20 Вычкслено,%: С 52,67; Н 7,20;К1О,24 §3,91. П р н м е р 12. Получение (3-.Щ)аЯ -бут11па.чшно-2-оксипропокси)-4-мегилфенил -4,5-дигии гю-3(2Н)-пирид зинона. А. Перемешанную суспензию, состоящую из 3-(3-окси-4-мегилбензоил)-пропиоаовой кислоты (б,75 г, 0,032 моль) и воды (40 мл), обрабатывают гидратом гидразина (2,4 мл, О,048 моль) и нагревают при деф лeг sиDoвaнии 1 ч. Полученную смесь разбав ляют водой (5О мл), охлаждают, продукт собирают, промывают водой и получают 6,36 г (96%) соединения с т. пл. 215218 С. Кристаллизацией из этанола шлделяют чистый 6-( 3-DKCH-4-мeтшIфeннл)-4,5-д гидpo-3-(2H)-пиpидaзинoн, т.пл. 216-218 С Найдено,%: С 64,80; Н 5,94; N 1S,52; мол.вес 2О4 Вычислено,%: С 64,69; Н 5,92; М 13,72 МОП.вес 204 Б. Реакционную смесь, состоящую из порошкообразного 6-(З-окси-4-мeтилфeнил)- -4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона (5,0 г, 0,024 моль), эпихлоргидрина (l9,3 мл, 0,24 мопь) и пиперидина (О,2 мл), нагревают в паровой бане 1 ч. Выпариванием раствора при пониженном давлении получают маслообразный продукт, который растворяют в небо 1Ы1Юм количестве дихпорметана и затем перемешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия (15 мл), Органическую фазу промывают водой, концентрируют и выпаривают до маслообразного продукта, из которого при пониженном давлении получают 6,2 г (98%) твердого вещества. Г астирая это вещество со смесью этаноп- эфир, получают 4,8 г (76%) (2,3-э1токсипропокси)-4-метилфенигт1-4,5-дигидро-3(2И)-пиридазинона, т. пя. 128-132 С. Затем очищают перекристаллизацией из этанола или с помощью хроматографической колонки, заполненной двуокисью кремния, элюируют хлороформом и выделяют чистое эпоксидное соединение с т. пл. 140-142,5° 11айдено,%: С 64,69; И 6,26; Ы 10,70; мол.вес 250 C.IUNjO. Вычииаено,%: С 64,6О; 1 6,2О; N 1О,76 мои. вес 26О. В. 1 Реакционную смесь, состоящую из 6- (2,Г)-эноксипропокси)-4-метилфени;3-4,5-дигид1Х -3(2И)-пиридазинона (3,3 г 0,13 мопь), метанола (33 мл) ивзреш-бу- гипймина (8 мл, 0,076 мопь), перемешивают и нагревают нри дефлегмировании 7 Г) мин. Вьн1а1)иванием раствора при пониженном давпении получают 4,27 г (lOO%) гмодопбразиого вещества, которое после обработки эфиром твердеет, т. пл. 153158°С. Полученный полусупьфат 6 -|i-(3Яфап- утиламино-2-оксипропокси)-4-мотилфенил -4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона очищают, т. пл. 274-276 С (разл.). После перекристаллизации из водного этанола т. пл. 275-277°С (разл.). Найдено,%: С 56,51; Н 7,35; К 10,83; SO/ 12,84; мол.вес 333 CgKjN O,-1/2H2.S О/, Вычислено,%: С 56,53; Н 7,38; М 10,9Ь; ,55; мол.вес (основания) 333. П р и м е р 13. Получение (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-3-нитрофенил -4,5-диги дро-3 (2 Н )-пири дазинона, A.Порошкообразную 3-(4-оксибензо11л)-пропионовую кислоту (7,47 г, О,038 моль) добавляют в течений 35 мин к хорошо перемешанной дымящейся азотной кислоте (15 мл), охлажденной до температуры от 0до -5 С. Полученный раствор перемешивают 10 мин, а затем вливают в ледяную воду (4ОО мл). Полученную смесь промывают водой, выход 8,22 г (89%), т. пл. 150-165 0. Затем отделяют 6-(3,5-динитро-4-оксибензоил)-пропионовую кислоту с т. пл. 184-188 С, пропуская продукт через короткую хроматографическую колонку, заполненную двуокисью кремния, и получают 6-(4-окси-3-нитробензоил).ропионовую кислоту, которую перекристаппизовывают из воды, т. кип. 172-174 °С. Найдено,%: С 50,12; Н 3,85; N 5,60; мол.вес 239 Г UNO Вычислено,%: С 50,21; Н 3,79; N 5,96; мол.вес 239. Б. Гидрат гидразина (0,775мл, 0,015 моль) добавляют к перемешанной суспензии, состоящей из 3-(4-окси-3-нитробензоил)пропионовой кислоты (3,7 г, 0,015 моль) в воде (37 мл), полученную смесь перемещивают и нагревают при дефпегмировании 1ч. Затем смесь разбавляют водой, охлаждают, продукт собирают, промывают водой и получают 3,31 г (91%) соединения с т. пл. 253-257°С (разл.). 6-(4-окси-З-нитрофенил-4,5-дигидро-З (2 Н )-пиридазинон, перекристаппизоШ)ванный из 2-метоксиатанола, имеет т. кип. 251-257 0 (разл.). Найдено,%: С 5О,78; Н 3,92; N 18,05; МОл.вес 235 So gNj V& 1числено,%: С 50,06; Н 3,86; N 17,87; мол.вес 235. B.Реакционную смесь, состоящую из порошкообразного 6-(4-окси-3-нитрофенил)-4,5-дигидро-З ( 2И)-пиридазинона, (3,О9 г, 0,013 мопь), эпихпоргидрина (18 г. 0,195 моль) и пиперидина (4 капли), перемошивают, нагревают в паровой бане 5 ч, охлаждают, разбавляют эфиром и выделяют 3,41 г cMectijсостоящей из 6-14-(2,.- сипр0110.С ь-3-нйтрофени;1|-4,5-ДИгидро-3(2Н) пиридазинона и 6- 4(3-хлор-2 оксипропок сн)-3-нитрофенил 4,5-дигидро-.3(2Н)-пири дазанона и имеющей т. пл. 145-158 С. Выпариванием фильтрата при пониженном дав- пении получают дополнительно 0,54 г продук- та, т. пп. 15О-158°С. Обработкой смешан(плх пиодуктов карбонатом калия в дйметилформамиде получают эпоксидное соединение (иоп т1родукт) с т. пл. 14О-145 С. Г. Реакпионную смесь (0,9 г), состоя(лую из (2,3-эпоксипропокси)-3-нитро- феяил -4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона и |4-(3-хпор-2-оксипропокси)-3-нитрофе- ,5-дигидро-3 {2И)-пиридазинона, перемешивают с метанолом (9 мл) и изопропила- мином (1,6 мл) и затем нагревают при ueij легмировании 60 мин. Выпариванием при по ниженном давлении получают 0,96 г твердого стекповидного вещества, из которого отдепяют с помощью хроматографической колонки, заполненной двуокисью кремния, при эпюировании смесью хло)оформ-метанол хлоргидрат (2-окси-3-изопропила минопропокси)-3-нитрофенил -4,5-диги дро- -3(2Н)-пиридаз11Иоиа, т. пл. 210-215°С. Найдено: мол.вес 350 О-псе. jr У А t {Зыиюпено: мол.вес (основания) 350. Приме pl4. Получение 6-J4-(З- -ТПрИП-бутиламино-2-oкcипpoпoкcи)-3-нитpoфtJИИIlJ-4,5-дпгидро-3 (2Н )-пиридазинона. А. Реакционную смесь, состоящую из 6- 4- (2,3-эпоксипропокси)-3-нитрофенил| - -4,5-дигидро-3 (2П)-пиридаэинона (3,3 г, 0,011 моль), метанола (70 мл) итрвм-бутиламина (7,2 ми, 0,068 моль), перемешивают, а затем нагревают при дефлегмиро вании 105 мин. Отфильтровыванный раствор выпаривают при понижетп1ом давлении, получая 4 ч (97%) пенообразного продукта окрашенного в оранжевый цвет. Собранный полупродукт (3,77 г) обрабатывают в авто клаве водой (200 мл) и подкисляют раствор аедяной уксусной кислотой до рН 4. Затем фильтруют и промывают дихлорметано (,J 1.00 ми). Водную фазу обрабатывают pacTBopON карбоната калия до рН 9 и затем гжстригируют дихпорметаном. Полученную органнкюкую фазу смешивают с первой орг нической фазой, затем смесь промывают не- болыким количеством воды. Bыпapvшaниeм ко1П1омт 1Ир(ванчого раствора получают 2,82 ((-tnpem-бyтилaминo-2-oкcипpoпoкcи)-. -lпnprx et и;l -4,5-Дигидpo-3(2П)-пиpидaяинпна, т. ил. 92-105 С, После двойной ир шкристаллизации из этилаиетата основа124°С) ние (т, превращают в его хпорт. кип. 260-262 С. Чистый хлоргидгидрат, рат, перекристаллизованный из смеси метаяоп-эфир, имеет т. пп. 263-265 С (разл.), Найдено,%: С 50,66; Н 6,36; N 13,71 .-Mce Вычж;лено,%: С 50,94; Н 6,29;Н13,98 Пример 15. Получение (3,... -4ВрегП-бутиламино-2-окс1тропокси)-3-морфопинофенил -4,5 дигидро-3(2Н)пиридазинона. А. Окись этилена (7 г, 0,16 моль) добавляют к суспензии, состошцей из 2--амино-4 йромфенола (3,76 г, 0,02 моль), уксус{1 мл), воды (2 мл) и этано ной кислоты ла (10 мл), полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют еще 7 г (0,018 моль) окиси этилена , и перемешивают еще 24 ч. Полученный пос- ле выпаривапия при пониженном давлении остаток растворяют в хлороформе, и промывают 10°(ным раствором гидроокиси аммония (2X10 мл). Смешанные водные фазы экстрагируют хлороформом (2x10 мл ) и пpo rывают водой (Ю мл). Смешанные хлороформные растворы концентрируют и выпаривают, попучая 5 г (90%) 4-бром-.2-Н -Йис -(2-оксиэтил)-аминофенола в виде коричневого вяэкого маслообразного продукта. Б. 4 Бром-.4-К -бис -(2-оксиэтил)-ами- иофенол (2,5 г) растворяют в 25 мл 70%ной серной кислоты и полученнь й раствор до 160 С 3 ч, затем охлаждают нагревают и нейтрализуют насыщенным раствором карбоната натрия. Экстрагированием эфиром и последующим выпариванием экстрактов получают полупродукт 4-бром-2- морфолинофенод, который кристаллизуют из эфира, выделяя 1,4 г (60%) чистого фенола, т. пл. 128 С. В. Реакпионную смесь, состоящую из 4-бррм-2-мо1.х1)олииофено{1а (4.44 г 0,017 моль), хлоридабеиэила(2,3мл, 0,О2моль), карбоната калия 1.4,75 г, 0,034 моль и концентрированного ацетона (бО мл), тщательно перемешивают и нагревают при дефлегмировании 7 ч. Полученную смесь промы вают водой, экстрагируют эфиром и смешанные экстракты промывают раствором гидроокиси натрия и воцой..Экстрагированием эфирного раствора концентрированной хлористоводородной кислотой и выпариванием этих экстрактов при пониженном давлении получают хлоргидрат 4-бензилокси-З-морфолинобромбензола, выход которого после промывки водой 5,29 г (80%). Хлоргидрат до кристаллизации из этанола имел т. пл. 164- 174 С, а после перекристаллизации - 168-177 С. Суспензию хлоргидрата в воде обрабатывают избыточным количествомкарбоната калия и полученный 4 бензилокси-3-морфолинобромбензол экстрагируют эфиром. Выпариванием эфирных экстрактов получают основание с т. пл. 84-87 С. Г. Аналогич 1О примеру 1А - Г, применяя 4-.бензилокси-.3-морфрлинобромбензол, получают целевой продукт. Пример16. Получение 6-|2-алли№3-(2 окси-3-изопропиламинопропокси )-4 &нил -4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинона. А. Гидрат гидразина (4,5мп, О.ОЭмопь). добавляют к перемешанному раствору ме- тил-о-(2-аллил-3-оксибензоил)-пропионата (l,9 г, 0,0077 моль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и полученную смесь нагревают при дефлегмировании 8 ч. Раствор выпаривают при пониженном давлении, получая вязкое маслообразное вещество, которое растирают с теплой водой, получая 1,1 г (б2%) полупродукта (сырец) 6-(2-.аллил-3-оксифенип)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридази- нона идентичного продукту, который получают в примере 6 Ж. Б. Аналогично примеру 7Д, Е, применяя 6- (а л лил-3-оксифени л )-4,5-диги дро-3 (2 Н )-пиридазинон, получают 6 - 2-аллил-3-(2- -окси-3-изoпpoпипaминoпpoпoкcи) -4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон. Пример 17. Получение 6-|4-(З-|Црет-бутипамино-2-оксипропокси)-3-цианфенип -4,5-дигидро-З(2н)-пиридазинона. Аналогично примеру 8, применяя 2-цианфенол, получают целевое соединение. Пример 8. Получение 6- 5-ацетамидо-2-(3-171ре1ГЬбутиламино-2-оксипропоксА фенил -4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинона. Азотную кислоту (cf 1,52, 5О мл) добав ляют через капельницу к перемешанной суспензии, состоящей из 3-(2-оксибензоил)- .Ч1ропионовой кислоты (30г) и ледяной уксусной кислоты (25О мл), при 5-1О°С. Полу ченную смесь медленно нагревают до ЗО- 35 С, вызывая экзотермическую реакцию и используя внешнее охлаждение для поддерж ки температуры реакции не более 45 С. После окончания экзотермической реакции полученный раствор перемешивают 60 мин, затем выливают в ледяную воду (7ЯО мл), получая осадок желтого цвета, представляк щий собой смесь полупродуктов: 3-(2-окси- -5-нитробеизоия)-пропион6вой кислоты и 3-(2-окси-3-ннтробензоил)-пропионовой кис лоты, затем этот полупродукт промывают водой, лонцентрируют и используют для еле- дукмней стадии реакции. Выход продукта 3(),0 г, мол.вес 239, т. юш. 152-156°С. Б. ПО г полученной смеси кислот перемешивают в концентрированном метаноле (8ОО мл) и через раствор пропускают в течение 2 ч газообразный хлористый водород, затем выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ (200 мл). Полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем водой, концентрируют и выпариванием при пониженном давлении получают 55 г твердого осадка. Изомерные эфиры элюируют хлороформом и смесью хлороформ-метанол из хроматографической колонки, заполненной двуокисью кремния и получают 25,3 г (4О%) метил-3-(2-окси-5-нитробензоил)-пропионата. Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают продукт в виде иглообразных кристап лов, т. пл. ЭО-ЭЗ С. Найдено,%: С 52,16; Н 4,36; М 5,38; мол.вес 253 Вычислено,%: С 52,17; Н 4,38; f 5,53; мол.вес 253 В. Метил-3-(2-окси-5-нитробензоил)- пропионат (l9 г) растворяют в 2 и. водном растворе гидроокиси натрия (б00 мл) и нагревают в паровой бане 60 мин. Окислением полученного охлажденного раствора, разбавленного хлористоводородной кислотой,, получают более твердое вещество, которое промывают водой, сущат и выделяют 17 г 3-(2-окси-3-нитробензоил)-пропионовой кислоты, т. пл. 175-178 С. Г. Раствор 3-(2-окси-5-нитробензоил)пропионовой кислоты (5,5 г) в 5 н. растворе гидроокиси аммония (ЮО мл) выливают в перемешанный К1шящий раствор гептагидрата сульфата железа (45 г) в воде (200 мл). Перемешивают при дефлегмирова- НИИ еще 60 мин. Затем раствором гидроокиси аммония доводят рН смеси до 9. Смесь фильтруют через кизельгур (инфузорная земля, диотомит) и фильтрат выпаривают до получения сухого продукта. Твердый остаток кристаллизуют из этанола и получают 2,2 г (46%) 3-(5-амино-2-оксибензоил)-пропионо- вой кислоты в виде иглообразных кристаллов палево-желтого цвета, т. пл. 158-16О С; мол.вес 209. Д. Г аствор гидроокиси натрия (О,2 н.) добавляют к 3-(5-амино-2-оксибензоил)- -пропионовой кислоте (2,4 г) до растворю- ния всего твердого вещества. Затем быстро добавляют уксусный ангидрид (3,О мл) к раствору с рН 1О, интенсивно перемешивают при 10-15 С, снижая рН pactBopa до 4-5, и перемешивают еще 6О мин. Осадок собирают и промывают водой. Вторую часть продукта получают выпарианием фильтрата и добавлением воды к поученному остатку. Твердые остатки смешивают, перекристаллизовывают из этанола и олучают 2,2 г (76%) 3-(5-ацетамидо-2 оксибе11зоил}--про11ионовой кислоты, г, пл, 205-206 0, Найдено,%: С 57,13 Н S,25j M5,57j мол. вес 251 -Вычислено,%: С 57,37| Н 5,22; М5,58| мол.вес 251 Е, Газообразный хлористый водород пропускают через слабок}шшцнй расгвор 3-{5-ацетамидо 2 оксибензоил )- пропионовой кислоты (1,2 г ) в концентрированном метаноле до завершения эгерификации. Полученную смесь вливают в ледяную воду идобавляют хлороформ. Хлороформный экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой, концентрируют и выпариванием получают 0,75 г метил-3.(5-ацетамидо 2-оксибензоил}-пропионата в виде твердого вещества, г. пл, 145-147°С, мол.вес 265, Ж. Реакционную смесь, состоящую из метил-3-.(5-ацетамидо-2 оксибензоил)-.пропионата (0,75 г), безводного карбоната калия (0,39 г), эпибромгидрина (0,78 г) и кондентрированного мегияэтилкетона (2О мл перемешивают, нагревают при дефлегмирова- НИИ 16 ч, охлаждают, фильтруют и выпаривают при пониженном давленки, получая маслообразный продукт, который очищают на хроматографической колонке, заполненной . двуокисью кремния, эпюируют смесью хлороформметанол, получая 0,52 г (57%) метил-3- 5-ацегамидо-2-(2,3 эпоксипропокси) -бензоил -пропионата в виде маслообразного вещества которое затем твердеет, т. пл. 84-87°С. И. Реакционную смесь, состоящую из метил-3- 5-ацетамидо-2-(2,3-эпокс тропокси) -бензоил - пропионата (0,52 г),.тр8яг бутиламина (20 мл) и метанола (хо мл/, пер мещивают и нагревают при дефлегмировании 16 ч. Выпариванием раствора получают маслообразное вещество, которое растворяют в этаноле, затем в раствор добавляют эфир и получают 0,21 (33%) метил 3-|5-.ацетамидо-2-(З-щрет-бутилампно-2-оксипропокси)- -бензоил -пропионата в виде твердого кристаллического вещества; т, пл. С, К. Г-аствор, состоящий из метил-3- 5-ацетамидо-2-(3-МреВ1 бут11памино-.2 оксипро покси)-бензоил -пропио1 ата (0,21 г) и гид.рата гидразина (о, 12 мл) в ледяной уксусной кислоте (5 мл), нагревают при дефле миу)оваиии 16 ч. Выпариванием смеси при понюкенпом давлении получают стекловидное соединение, к которому добавляют 2 н, раст вор гидроокиси натрия (Ю мл). Полученный раствор тщательно экстрагируют хлороформом, органические фазы смешивают, промывают водой, концентрируют, выпаривают и получают белый хрупкий остаток, кото572 рый перекристаллйаовывают из смеси иэопропанол-эфир получая 0,16 г (80%) ацетамидо 2 -(3 -й5рг1«ьбутиламино -2-окси)-ф8НИ/,|--4,5 Дигидро-.3 (2Н)-пиридазинона в виде белого твердого вещества, т. пл. 1О2-1О9°С. Пример 19. Получение (3-й из}ьбутиламино-2 оксипропоксн)-4-хлорфенил -.4,5-дигидро-З (2Н}-.пиридазинона. Аналогично примеру 8А, Б, применяя 3-(4-хлор-2-.оксибензоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение. li р и м е р 20. Получение (3-й1|о«п-бу тиламино-2-оксипроп окси )-4-фторфенил -4,5-дигидро-.3(2Н)-пиридазинона. А. Аналогично примеру 19 Г, применяя 3-(4-фтор-3 нитробензоил)-пропионоБую кислоту, получают 3-(3™а.мино-4- 1 торбен- зоил)-пропионовую кислоту. Б. 3-(3-амино-4-фторбензоил)-пропионовую кислоту диазотируют нитратом натрия в растворе серной кислоты и сульфат диазония разлагают в кипящем растворе серной кислоты, получая 3-(4-фтор-3-оксибензоил)-пропионовую кислоту. В. Аналогично примеру 813-Г, применяя 3-.(4-фтор-3-оксибензоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение. Пример 21. Получепие 6 ft-аллилокси-3-(2 окси 3-изопропиламинопропокси)-. «фенил| 4,5 дигидро-3 (2Н)-пиридазинона. A.Этил-3-(3,4-димeтoкcибeнзoил)-4Ipoпиoнaт диметилируют трехбромистым.бором в дих/юрметане при -80 С, получая этил-3- -(3,4 диоксибензоил)пропионат, т. кип. 116 117°С. Б, Этил-3-(3,4- диоксибензоил )-пропио- пат избирательно ацилируют этилхлорформи- атом в водном растворе гидроокиси натрия, получают производное 3 карбэтоксисоедине- ПИЯ, которое дефлегмируют в ацетоне вместе с аллилом бромида и карбонатом калия, полученный продукт гидролизуют, получая 3-(4- -аллияокси 3-оксибензоил)-пропионовую кислоту. B.Аналогично примеру 2, применяя 3- -(4-аллилокси-3 Оксибензоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение. Пример 22. Получение (3-Н1рещ. бутиламино-2-oкcипpoпoкcи)-.фeнил} - -5 метпл-4,5-дигидро 3 (2Н )пиридазинона. А. Реакционную смесь, состоящую из 2-оксипропиофенопа (3,0 г),хлоргидрата диметиламина (2,45 г), параформальде; ида (О,6 г), концентрированной хлористоводородной кислоты (о,5 мл) и абсолютного этанола (ЗО мл), нагревают при дефлегмировании, перемешивая 12 ч. Полученную смесь выпаривают до сухого продукта и остаток обрабатывают изопропанолом. Полу- чениый белый твердый осадок отфильтровывают, прок1ывают эфиром и концентрируют до хлоргидрата 2-.-(3-диметиламино-2-MSTHJSпропноннл/-фенола {l,6 г). Б. Реакционную смесь, состоящую из хлоргидрата 2-(З-диметияаминог-2-метилпропиo iил)-фeнoлa (2,7 г), цианида калия (l,3 г) и воды (50 мл), нагревают при дефлегмировании 2 ч, охлаждают, нейтрали- зуют и экстрагируют х-лорвформом. Экстракт обезвоживают сульфатом ма-гния, . затем pacTd: p выпаривают и очищают на хроматог рафической колонке, заполненной двуокисью крех;ния, получая 1,95 г 2-(3-циан-2-ме- тилпропионил)-феиопа в виде оранжевого маслообразного вешества. В. 2-(3-ш1ан-2-метил1гропионил)-фенол гидролизуют с водным раствором щелочи, получая 3-(2-оксибензоил)-3-метилпропионовую кислоту, Г. Аналогично примеру 2, применяя 3-(2-оксибензоил)-3-метилпропионовую кислоту, получают целевое соединение, П р и м е р 2.. Получение (3- -гарйиьбути/шмино-2-оксипропокси)-6-метоксифенил 4,5-диги,дро-3(2Н)-пиридазинона. Л. Реакцией 2,6-дИМетоксилитиобензола с N - метилимицом янтарной кислоты получают продукт, который гидролизуют, выделя 3-(2,6-дил)етоксибензоип )-11ропионовую кис лоту. Б. 1 еакцией 2,6-диметоксиацетофенона с соединений аналогично примеру 23 Л-В получают 3-(2,6-диметоксибензоил)- пропионовую кислоту. В. 3-(2,6-диметоксибензоил-пропионову кислоту диметилируют с трехбромистым бором аналогично примеру 22 А, получая 3-(2,6-дигидроксибенэоил)-пропионовую кислоту. Г. 3-(2,G-дигидроксибензоил)-пропионовую кислоту этерифицируют с использованием смеси метанол-хлористый водород, полученный, эфир алкилируют с йодистым метилом, получая метил-3-(2-окси-в-мето си)-бензоилпропионат. Д. Г- еакцией метил-3-(2-окси-6-меток- си)-бензоиппропионата с рядом соединений аналогично примеру 2 получают целевое соединение. Пример 24. Получение (2-окси-3-изопроциламинопропокси)-4-дморфо/гинофенип -4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинон А. Суспензию, состоящую из 3-(4-фто)бензоил)-пропионовой кислоты (50 г) и азотной кислоты (4 1,51, 500 мл), пере- ме11 ивают при -15 С 30 мин и выливают в /(едяную воду (2 л). Образовавшийся оса- цок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получая 29,2 г (46%) 3-(4-фтор-3-нитробензоил)-проп-ионовой кислоты в виде иглообразных кристаллов с т. пл. 136 С, Б. Реакционную смесь, состоящую из 3-(4-фто1)-3-нитро6ензоил)-пропионовой кислоты (21,0 г), морфолина (4,5 мл) и этанола (12 мл), нагревают при дефлегмнро- вании в течение ночи. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, полученный осадок высыпают в кипящий этанол, получая 3-(4-морфолино-3-нитробензоил)-пропиа новую кислоту, которую кристаллизуют, получая 0,4 г (30%) соединения желто-красного цвета с т. пл. 215 С. В. Аналогично примерам ЗА-Г, 19 Г и 21 Б, применяя 3-(4-морфолино-3-нитробензоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение. Пример 25. Получение (3- -ШреП;|-бутиламино-2-оксипропокси-4-нитро фенил - 5-метил-4,5-дигидро 3 (2Н)-пиридазииона. A.3-Оксипропиофенон добавляют по частям к дымящейся азотной кислоте, охлаждаемой в ледяной соляной бане. Полученную смесь перемешивают 30 мин, а затем выливают в ледяную воду. 3-Окси-4-нитропропиофенон отделяют от полупродукта, представляющего смесь нитро-3-окс1трО11Иофононов, с помощью хроматографической колонки. Б. 3-Окси-4-нитропропиофенон нагревают в паровой бане вместе с уксусным ангидридом в присутствии следов пиридина до конца реакции ацилирования. Остаток, полученный после выпаривания при пониженном давлетши уксусного ангидрида, разделяют между дихлорметановой и водной фазами. Выпариванием промытого и концентрированного Д1гхлорметанового раствора получают 3-ацетокси-4- п1тропропиофенон. B.З-Ацетокси-4-нитрогфопиофенон добавляют к теплой реакционной смеси, состоящей из хпоргидрата димeтl лa инa, водного раствора формальдегида и ангидрида уксусной кислоты, полученную CNiecb нагревают в паровой бане 2 ч. Выпариванием раствора при пониженном давлении получают остаток, который обрабатывают в автоклаве горячим ацетоном. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении, получая смолообразное вещество, которое разделяют на водную и Д1гхлорметановую фазы. Водную фазу разделяют и получают щелочи с разбавленным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют с дихлорметаном. Затек обе органические фазы смещивают, промывают водой, концентрируют и вь паривают, получая полупродукт - диметил-3-(3-ацетокси-4-нитробензоил)-пропиламин. Обработкой йодметано.ч( Б ацетоне получают (3.цетокси 4 а - 1итробензоил)-П|Х)пип1-триметиламмониййо днд. Г. F-acTBOp (3-ацетокси-4- ннгробензонл) -пропия -гриметияаммр шййодида в водном pacTBOf,e мегонала добавляют к водному рас вору цианида калия и полученную смесь пере мешивают 6 ч. Затем раствор переливают из полупродукга (сырца). 3-(3- ацетокси -4-ннтробенэонл}-бутиронитрнт тщательно промывают водой и гидролизуют с 6 н. ки- пяшиьА раствором хлористоводородной кислоты. Экстрагированием из кислотного раствора днхлорметаном и выпариванием смешанных экстрактов получают 3-(З-ацетокси 4 -нитробензонл)-масляную кислоту, Д. 3-(3-ацетокси-4-нитробензоил)-масляную кислоту растворяют в разбавленном растворе гидроокиси натрия, нагревают в паровой бане, охлаждают и окисляют хлористоводородной кислотой, получая 3-(З-окси- -4-нитробензоил /-масляную кислоту. Е, Аналогично примерам 13 А - В и 14 получают целевое соединение, Пример 26. Получение в-{;3-(3-вфень-бутиламино-2 окс1тропокси)-4 ниан- фенил -4,5-диги ( 2 Н) -пири дазинона. A.3-(4-амино-3-нитробензоил)-пропионо вую кислоту диазотируют в водном растворе хлористоводородной кислоты вместе с нитритом натрия и полученный раствор обрабатывают цианидом меди (одновалентной), находящимся в растворе цианида калия, полу«чая 3-(4-циан-3-нитробензоил)-пропионовую кислоту, пригодную для получения 3- -(4-фтор-З-нитробензоил)-пропионовой кислоты. Б. Раствор 3-(4-циан-З-нитробензоил)- пропионовой кислоты в 5 н, растворе гидроокиси аммония добавляют к хорошо перемешанному кипящему водному раствору сульфа та железа (двухвалентного). Концентрированным раствором гидроокиси аммония до« водят рП до 9. Полученную смесь дефлёг мируют 15 мин. Фильтрат концентрируют и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, получая 3-(i3-амине- 4-цианбензоил)-пропи- оновую кислоту. B.3-(З-амино-4 цианбензоил)-пропионовую кислоту диазотируют в водном растворе нитритом натрия и полученный раствор осторожно нагревают до завершения реакции разложения сульфата диазония. Осаждением из охлажденного раствора получают 3-(4- -циан-3-оксибензоил)-проционовую кислоту. Г. Лнаиогично примеру 8 В, Г, применяя 3-(4-циан-3-оксибензоил)-пропиоцовую кислоту, получают целевое соединение. Д. 3-(З- ; ксибензоил)-нропионовую кисло ту нитрируют аналогично примеру 13 А, получая смесь 3(нитро™3 оксибе(1зоил) ропионовых кислот, которые этерифицируют хлористым водородом в метаноле. Разделением на хроматографпческой колонке, заполненной двуокисью кремния, и элюироваикем смесью хлороформ-метанол получают гпзтЕл-3-(3-ОКОЙ-4-нитробензоил)-пропионат. Е. Реакционную смесь, состоящую нз метил-3-(3 окси-4-.нитробензоип)-пропиона та, карбоната калия, хлористого бензоила и диметилформамида, перемешивают в течение ночи и раствор выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок рас-пределяют между водной и эфирной фазами и водную фазу затем экстрагируют эфиром. Полученные два эфирных раствора сливают и промывают вначале разбавленным раствором гидроокиси натрия, а затем водой. Вь париванием концентрированного раствора получают метил-3(3-беизилокси-4-нитробензоил)-пропионат. Ж. Реакционную смесь, состоящую из метил-3-( 3-бензилокси-.4-нитробензоил)- пропионата и разбавленного раствора гидро- окиси натрия, перемеш.ивают и нагревают при дефлегмировании до растворения всего твердого вещества. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют, получая 3-(3 бензилокси 4-нитробензоил)-пропионовую кислоту. И. Раствор 3(3-бензипокси--4-.нитробен- эоил)-пропионовой кислоты Б 5 н, растворе гидроокиси аммония добавляют к хорошо перемешанному кипяшему водному раствору сульфата железа двухвалентного. Концентрированным раствором гидроокиси аммония доводят рН смеси до 9. Затем смесь дефпег- мируют 15 мин. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой; получая 3-(4- -амино 3-.бензилоксибензоип)-пропионовую кислоту. К. 3-(4-амино-3-бензилоксибензоил)-пропионовую кислоту диазотируют в водном растворе хлористоводородной кислоты вместе с нитритом натрия. Полученный раствор обрабатывают цианидом меди (одновалентной) в водном растворе цианида калия, получая 3-(3-бензилокси-4 цианбензоил)-пропионовую кислоту. Л. 3-.(3-бензилокси-4-цианбензоил)-пропионовую кислоту нагревают с 33%-ным бромистым водородом в уксусной кислоте, затем раствор выливают в ледяную воду, получая 3-(4-циан 3-оксибензоил)-пропион1 вую кислоту. М. Аналогично примеру 8 В, Г, применяя 3-(4-циан-3-.оксибензоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение. Пример 27. Получение (3-й реаьбутиламин1 -2-окс}тропокси)- 3 -гидро- ксифенип -4,5-диг15Др 3(2Н)-.пиридаз 5нона„ Этил-3--(з,4--днгидрокскбензоил)Пропио« наг избирательно ащшнруют этияхлор|)орА.{т«а« 3 аналогично примеру 2Б том в положении а затем синтезируют в ( бyтилaминo 2-oкc mpoпoкcи)-3 этклoкcиsi:apбoнилoкcибeнзoнn1 -пропионат. Гидролизом эфира, который проводят после клизации продукта с гидратом гидразина, получают целевой продукт. П р и м е р 28, Получение .амино-2-(З-шрегк-бути памино-2-окснпропокси)-фе- ,5-Д11гидро-3(2Н)-пиридазинона, Метил-3 5-ацетамидо-.2-(3-Пфеиз-бути-. ламино-2-окс5шропокси)-бензои л -пропионат гидролнзуют в водном растворе, кислоты И , полученный раствор нейтрализуют, а затем выпаривают до попучения сухого продукта. 3. .JHHO-2 |( 3-fSpfs -6y тиламино 2-оксИ пропоксй)-бензоил -пропноновую кислоту экстрагируют из осадка горячим этанолом и смешанные экстракты выпаривают, получая, кислоту-по/Еупродукт, которую затем цикпнзуюг с по.ощью гидрата гидразина аналогично примеру 2Г, получая целевой продукт. Пример 29. Получение .диме- типамино- 3(2 Окси 3-изопропиламинопро- поксн )-фенил ,5-дигидро-3 ( 2 Н )-пиридазинона. Аналогично примеру 25 Б, В, но с использование 5 цнметиламнна вместо -морфо- лина, применяя в качестве исходного соединения 3.-(4 фго5: 3--нитробензоил)-пропионовую кислоту, получаю7- целевое соединение. П р и м е р 30. Получение 6 -р амино- -4(3-mpeiгг-бyтилaминo-2 oкcипpoпoкcи)-фeни7J 4,5-Д гидро.-3 (2И)-пиридазинона, Q- .(3-а|яш-бутидамнно-2-oкcипpoпoк- cи)3-интрофенип -4,5-дигидpo-3(2H)пиpи превращают в целевое соединение с использовапием палладия, нанесен ного на д кэвесный уголь (носитель), в присутствии избыточного количества гидрата гидразина, растворенного в этаноле. П р и м е р 31. Получение (3-tT ЗpeкI-бyтилaминo-2-oкcипpoпoкcи)-5-(мeтияaминo)-фeнил -4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона. А. 3 |Ъ амино-2-(3-гг1рет-бутиаамино.2-оксипропокси)-бензоиф-пропионовую кислоту зтарифицируют вместе с хлористым водородом в метаноле. Выпариванием полученного раствора при пониженном давлении получают остаток, который растворяют в минимальном количестве воды, нейтрализуют раствором карбоната натрия и экстрагируют в дихлорметане. Полученные экстракты смешивают, промывают насыщенным рассолом. Еонцентрируюг, выпаривают и получают ме гнп.3-|5 амино«2-(З-я зеш-бутиламино-2- -оксгшропокси). -6ензои)пропионаг. Б. раствор метил-З-ТЗ-амино-2-(З-трй - -- -6утнпамино-2-окс шропокси)-6ензоил -пропионата в дихлорметане обрабатывают избыточным количеством трифторуксусного ангнц-рида и карбоната калия, полученную смесь перемешивают до завершения реакции. Затем добавляют воду, водную фазу отделяют и промывают дихлорметапом. Полученные органические экстракты смешивают, промывают водой, концентрируют и выпаривают, получая метил 3- 5-трифтороацетиламино-2-(3 .-N -трифторацетил-(Й я-бутиламино-2-трифторацетоксш1ропокси)-бензоил|-пропиопат. В. Метил-3 5-трифторацетилаыино- -2-(З-N -трифторацетил-шреш-бутиламинО -2 трифтораиетоксипропокси)бензоил -пропиопат нагревают при дефлегмированни 10 мин при избыточном количестве метилйодида и порошкообразной гидроокиси калия в концентрированном ацетоне. Метилйодид и раствор отделяют при пониженном давлении и остаток нагревают при дефлегмирова- НИИ с водой Ю мин. Раствор нейтрализуют и выпаривают при пониженной давлении. Полученный остаток экстрагируют горячим этанолом, полученные экстракты выпаривают при пониженном давлен1ш, получая 3-Г2-(3 -Нфап-бутиламино-2-оксипропокси)-5-Смети- ламино)-бензоил -пропионовую кислоту. Г. 3- 2-(3-тре1 -бутиламино-2 оксипропокси)-5-(мети дамино)-бензоил -пропионовую кислоту циклизуют, аналогично примеру 19К. с помощью гидрата гидразина, получая целевое соединение. Формула изобретения 1. Способ получения производных пириаа- зинона-3 обшей формуль ОН 0-CHj- CH-CHj-WHRs где R« - водород, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, галоген, циан-, пит. ро, ОКСИ-, низшая алкокси-, низшая алкени- локси-, амино-, ацетиламино-, низшая алк амино-, дн- (низший алкил)- амино- или морфолиногруппа; Ку - водород, метил или 5, совместно с Ц -нафтильная группа; 9j- изопропил или «ipetn-бутил; и ff одинаковые или различйые вод род или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы CO-CH-CHjCORg Re. . (и) F2, и 5 имеют указанные значения низшая алкокси- и окси-, амино-, подвергают вза алкиламиногруппа низшая модействию с эпигалогенгидрином i при 40 15О С в присутствии основания, полученный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с амином общей формулы RjNH, (HI) , где Rjимеет указанн(11е значения при 20 120 С, образующееся соединение общей формулы (ft

ОН

-дав

ft

И Ч 3 имеют указанные где . . R,, F, значения, подвергают циклизации с гидразином или метилгидразином при 40-120 С. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что при взаимодействии соединения общей формулы {и) с эпигалогенгидрином в качестве основания используют пиперидин. 3.Способ поп, 1|Отличающийс я тем, что при взаимодействии соединения общей формулы (П) с эпигапогенгидрином, процесс проводят в среде воды, а в качестве основания используют гидрат окиси натрия. 4.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что при взаимодействии соединекия общей формулы{11)с эпигалогенгидрином, процесс проводят в среде ацетона или бутаиона, а в качестве основания используют карбонат калия. 5.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что процесс взаимодействия промежуточного продукта с амином общей фор- мулы{1п} проводят в присутствии метанола. 6.Способ по п. 1, о т п и ч а ю щ и йс я тем, что процесс цик;|изации соединения общей формулы (iV) с гидразином или метиагидразином проводят в этаноле или в уксусной кислоте. Источники информации, принятые во вни- мание при экспертизе; 1, Патент Англии № 1294741, кл. G 4 G, 1969.