3 заключается в том, ччо производное |5-тиенил-2-этиламина общей формулы X Y-CHj CH где R, имеет указашше значения, подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы Х-СН-У I Кг где R, имеет указанные значения, атом галоге.на или алкоксигруппа, в соответствующем случае замещенная атомом хлора; у - низший алкокси- или низший тиоалкил, в соответствующе случае замещенный втомом хлора, или группа -D-C-R, где R - низший алкил, или X и у образуют с атсмом углерода, с которым, они св заны, гексагидро-5-триазин или триоксановое кольцо; или остаток уротроп.ина, в инертном органическом растворител при О-150°С, в безводной среде, и ц левой продукт вьтделяют. При этом предпочтительно реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения наиболее летучего компонента в апротонном полярном растворителе (диметилформамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфоротриамиде), бензоле, хлори рованном углеводороде или в легком простом эфире. Кроме того, предпочтительно инер ный органический растворитель содер жит минеральн5 ю или органическую кислоту Типа ка боновой или сульфоновой, например соляную или метансульфокислоту. При этом предпочтительно органичесЛий растворитель выбирают так, что гидробромид соединения общей форму.г1ы Г нерастворим. Кроме того, соединение общей фор мулы Ш берут для реакции в количест ве от стехиометрического до 50%-ног молярного избытка по отношенщ) к со единению общей формулы 11. Пример 1. Полу 1ение хлорги рата 5-(2-хлорбенэил)-4,5,6,7-тетрагидро- 3,2-е тиенопиридина. К раствору 50,8 г (0,2 моль) N-(2-хлорбензил)-2-тиенил-2-этиламин в 70 мл диметилформамида, нагретому до 60 С, добавляют в течение 7 мин 22,7 г (0,24 моль) хлорметилметилового эфира. Температуру реакционной среды Поддерживают на уровне 60°С в течение всего периода добавления путем охлаждения водой. Через 30 мин после окончания добавления хлорметилметилового эфира реакционную среду охлаждают до , Выпавший в осадок требуемый продукт реакции фильтруют и промывают дважды 70 см ацетона. Получают 45,1. г итогового соединения, выход 75%. Обработка фильтратов позволяет извлечь еще г итогового соединения (выход 90%).Т.пл. 190°С, Пример 2. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро- З,2-с1тиенопиридина . В трехгорлуК) колбу емкостью 250 мл вводят раствор 25,1 г (0,1 моль) М-(2-хлорбеняил)-2-(2-тиенил)этиламина в 30 мл диметилформамида. Затем добавляют в течение 6 мин 18,3 г (О,II моль) хлор-2-этокси-2-этилацетата и нагревают в течение 4 ч при SOC. Требуемый продукт начинает осаждаться. После охлаждения среды продукт фильтруют и трижды кристаллизуют 20 мл- ацетона. Получают 20,5 г соединения, выход 55%. Обработка фильтратов позволяет получить дополнительно 10 г неочищенного продукта с т.пл. . Из неочищенного продукта получают чистьй путем перекристаллизации из смеси этанол-изоцропнловый эфир (общий выход 81 ,8%). ПримерЗ. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4-(2-тиенил) -4,5,6,, 7-тетрагидро-(3, 2-е) тиенопиридина . а) Получение (2-тиенил)хлорметилового эфира. В колбу при перемешивании загружают 112 г (1 моль) (2-тиенил)карбоксальдегида, 50 г (1,55 моль) метанола, 125 мл метиленхлорида и 150 г сульфата натрия. Реакционную среду охлаждают до -35°С и пропускают до насыщения ток газообразного сухого хлористого водорода, не допуская повышения температуры выше -20 С. После прекращения выделения пузырьков хлористого водорода реакционную среду оставляют при перемешивании 5 при температуре -20 С на 2 ч. Затем отгоняют метиленхлорид при -20°С и получают неочищенный (2-тиенил)хлор метиловый эфир. в) Получение итогового соединени На полученный эфир действуют N-(2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этилами ном по методике примера 1 с целью получения требуемого соединения. Т.пл. основания . . Примеры 4и5. По методик примера 1 получают хлоргидрат 5-(2-хлорбензил)-4-фенил-А,5,6,7-тетрагидро-{3,2-е) тиенопиридина (т,пл. основания 95°С) и хлоргидрат 5-(2-хлорбензил)-4-изопропил-Д,5,6,7-тетрагидро-СЗ,2-е)тиенопиридина (т,пл. основания 172°С), исходя из N-(2-хлорбензил) -2-.(2-тиенил) этиламина и соответственнооС-хлорбензил метилового эфира и 1-хлор-1-этокси-2-метилпропана. Пример 6. Получение хпоргидрата 4, 5,6, 7-тетрагидро-(З, 2-е) тиенопиридина. К раствору 12,7 г (0,1 моль) 2-(2-тиенил)этиламина в 20 мл диметилформамида, подогретому до , добавляют в течение 10 мин 8,05 г (0,1 моль) хлорметилметилового эфир разбавленного JO мл диметилформамида. После добавления хлорметилового эфира реакционную среду выдерживают в течение 2 ч при 70°С, затем охлаж дают до температуры окружающей среды. Выпавший в осадок продукт промы вают ацетоном. Получают 5,5 г хлоргидрата итогового соединения с т.пл . Выход 31%. Пример 7. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро- (3,2-с)тиенопиридина. а) Получение хлорметилового тиоэфира. В трехгорлую колбу емкостью 1 л загружают 274 г (2,3 моль) тионилхлорида и 400 мл метиленхлорида. Нагревают с обратным холодильником до 41с и медленно прибавляют 156 г диметилсульфоксида. В течение всего периода добавления наблюдается силь но выделение газов SOj и НС1. По окончании добавления диметилсульфок сида пропускают ток азота с цепью удаления растворенного хлористого водорода. Реакционную массу (333 г) подвергают циклизации. В результате получают 56,77% хлорметилметилоього тиоэфира и 33% метиленхлорида. 1 136 б) Получение итогового соединения. К раствору 52 г (0,2 моль) N-(2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этиламина в 60 мл диметилсульфоксида, подогретому до 60С, добавляют в течение 30 мин 51 г (0,3 моль) полученного неочищенного хлорметилметилового тиоэфира .Температура реакционной среды постепенно повышается,И ее поддерживают в интервале 80-85 С в течение всей стадии добавления путем охлаждения водой. По окончании добавления хлорметилметилового тиоэфира реакционную среду охлаждают до 6 С. Требуемый продукт выпадает в осадок. После фильтрования и двукратной промывки 70 мл ацетона получают 44,1 г итогового соединения. Выход 73,5%. Обработка фильтратов позволяет извлечь дополнительно еще 0 г итогового соединения с т.пл. 190°С (выход 90%). Полученный неочищенный Продукт содержит 1-2% примесей и Может быть получен чистым, для анализа путем перекристаллизации из этанола . Пример 8. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4, 5,.6, 7-тетрагидро- (3 ,2-е)тиенопиридина. Приводят во взаиь«одействие при нагревании в течение 3 ч 66,5 г (0,44 моль) триацетилхлорме ила с раствором 103 г (0,4 моль) N-(2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этиламина в 300 мл диметилсульфокеида и получают итоговое соединение е выходом 51%. Пример 9. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5, 6, 7-тетрагидро-(3,2-е)тиенопиридина. В 42 мл диметилформамида растворяют 0,25 моль газообразного хлористого водорода и подогревают до 40С. К этому раствору добавляют в течение 2 мин смесь 25,15 г (0,1 моль) N-(2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этиламина и 15,3 г (0,033 моль) S-гекслгидротпиазина о-хлорбензиламина. Реакция экзотермична, поэтому реакционную массу следует охлаждать водой для поддержания температуры ниже 70°С. Содержимое колбы выдерживают 30 мин при перемешивании, затем охлаждают. Выпавший в осадке требуемый продукт фильтруют и промывают дважды ацетоном. Выход 17,3 г. Обработка фильтратов позволяет извлечь дополнительно 10 г требуемоо продукта (обгий выход 90%) . 79008 Примеры 10-12. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагндро-(3,2-е)тиенопиридмла. По методике примера 9 путем замены S-гексагидротриазина о-хлорбензил- 5 амина S-гексагидротриазином н-бутиламина (выход около 90%), уротропином (выход 60%) и параформальдегидом (выход 83Z) получают итоговое соединение.ID Пример 13. Получение хлоргидрата 4,5,6,7-тетр.агидро-(3,2-с) тиенопиридииа. В 73 мл диметилформамйда, подогре-ts того до , растворяют 0,45 моль газообразного хлористого водорода и к раствору добавляют в течение 25мин смесь 17 г (0,2 моль) S-гексагидротриазина н- бутиламина и jo 26г 2-(2-тиенш1)этиламина. Во время добавления теьшературу реакционной среды сохраняют равной 45°С при помощи холодной водяной бани. По i окончании добавления итоговое соеди- 25 нение выпадает в осадок, его фильтруют. Выход 22,16 г (65%). Пример 14. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7- jO -тетрагидро- (З,2-е)тненопиридина. К суспензии 2,25 г (0,075 моль) параформальдегида в 20 мл диметилформамйда добавляют 9,61 г (0,1 моль) 35 метансульфокислоты. При температуре реакционной среда 72°С добавляют в течение 2 мин 13 г (0,05 моль) N-(2-хлорбеизил)-2-(2-тиенил).этиламина, растворенного в 5 мл диметилформ-;. 40 амида. Температура реакционной среды, достигает 90°С. Среду охлаждают до и выливают в 50 мл 4 н.раствора соды, экстрагируют 30 мл,а затем 20 мл метиленхлорида. Органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом натрия к растворитель отгоняют. Получают масло, которое растворяют в 30 мл этанола, содержащего в растворе О,5 моль газообразно- „ го хлористого водорода. После частичной ,отгонки этанола итоговое соединение выпадает в осадок. Его фильтруют, промывают ацетоном и высушивают. Выход 11,35 г (75,6%). Изобретение позволяет в одну стадию получать тиенопиридины, замещенные в четвертом положении кольца. 13 1ие где из нa, что про в к -эт зую где кото соед где в и ле цел щ и при пер щ и ног пол вор 8 Формула изобретения I. Способ получения производных опиридина общей формулы I R - атом водорода, бензила, в известных случаях замещенных в орто-положении атомом галогена; Rj - атом, водорода, (С;(-Сц)-алкил, (С|-Cj)-алкоксикарбонил,.фенил или тиенил, роизводного ji-тиeнил-2-этилaмио тличающийся тем, , с целью упрощения технологии есса и расширения ассортимента, честве производного f -тиенил-2ламина целевых продуктов испольсоединение общей формулы И CHi-CH2-NH-R R. имеет указанные значения, рые подвергают взаимодействию с инением формулы П1 Х-СН-У RJ имеет указанные значения; X - атом галогена или алкоксигруппа, в соответствукяцем случае замещенная атомом хлора; у - низший алкокси- или низший тиоалкил, в соответствующем случае замещенные атомом хлора или группа формулы -O-C-R где R - низкий алкил, И или X и у образуют с атомом . углерода, с которым они связаны, гексагидро-5-триазин или триоксановое кольцо-, или остаток уротропина, ертном органическом растворитери С в безводной среде и вой продукт выделяют. ,Способ по п.1, отличаю и с я тем, что реакцию проводят температуре от комнатной до темтуры кипения реакционной массы, 3.Способ по п.1, отличаюи с -я тем, что в качестве инерторганического растворителя исзуют апротонный полярный расттель (диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфоротриамид), бензол, хлорированный углеводород или легкий простой эфир. 4.Способ по п.3, отличающий с я тем, что инертный органический растворитель содержит минеральную или органическую кислоту типа карбоновой или сульфоновой. 5.Способ по п.4, отличаю |Щ и и с я тем, что используют соляиую или метансульфокислоту. 6.Способ по п.3, отличаю щий с я тем, что органический рас воритель выбирают так, что гидрога3. 10 логенид соединения общей формулы I нерастворим. 7. Способ по п,1, отличаю щ и и с я тем. что соединение обцей формулы П1 берут для реакции в количестве от стехиометрического до 50%-ного молярного избытка по отношению к соединению общей формулы 11. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе I. Патент Франции № 2319642, кл. С 07 D 495/02, опублик. 04.77 (прототип).
