Способ получения производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D495/04 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно П|)оизводных тиено (3,2-с)пиридина общей формулы где X - водород, фтор, хлор, метил; Y - гидроксил, С(- С4 алкоксил аминогруппа. С,- С -алкиламиногрупп пирролидинил-1, пиперидинил-1, морфо , ,линил-1, 4-бензилпиперазинил 1, «пг, UV гппрй. которые проявляют споили их солей, которые проявляют спо собность ингибировать агрегацию тром боцитов и противотромбоцитную активность. Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа по лучения новых химических соединений ряда тиено(3,2-е)пиридина, обладающи ценными фармакологическими свойствам Пример 1. Хлоргидрат метило вого эфира об , 5,6, 7-тетрагидро-5тиено(3,2-е)пиридил -хлорфенилуксусной кислоты. К раствору 20 г (0,144 моль), 4,5 6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридина в 200 мл диметилформамида добавляют 31,37 г (0,144 моль) 2-хлор-о-хлорфенилметилацетата и 19,82 г (0,144 моль) карбоната калия, после чего реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. Затем реакционну ,смесь охлаждают до комнатной темпера туры, отфильтровывают неорганические соли и отгоняют растворитель. Остато извлекают водой и экстрагируют этило эым эфиром. Эфирные экстраты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки растворителя собирают желтое масло, которое очищают через промежуточное образование хлор гидрата, получая белые кристаллы, т.пл. 130-140 С (этилацетат, изопропанол) . .Получают 16,5 г. выход 45%. Найдено,%: С 53,92; Н 4,80; N4,11. С,бН,б C1NO,.HC1 (,30) Вычислено,%: С 53,64; Н 4,78; N 3,91. Пример 2. Хлоргидрат метило вого эфира оС ,5,6,7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил -фенилуксусной кислоты. Это соединение получают согласно методике, ог1исаннс)й в примере 1, в результате взаимодействия 4,5,6,7тетрагидротиеноО, 2-с)пиридина с 2хлорфенилметил.ацетатом. Хлоргидрат - бешые кристаллы, имеюие т.пл. 200°С (этанол). Получают 13 г. выход 50%. Найдено,%: С 59,23; Н 5,59; . N 4.25. С,бН,т N0.5 НС1 (,82) Вычислено,%: С 59,34; Н 5,60; N 4.32. . , Пример 3, Хлоргидрат метилод. , Г/ с /i тс вого эфира od -14,5,6,7-тетрагидро-5/ ч % тиено(3, 2-е) пиридил -о-фторфенилук- сусной кислоты. Это соединение получают согласно . методике, описанной в примере 1, в результате алкилирования 4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с)-пиридина 2хлор-0-фторфенилметилацетатом. Хлоргидрат - белые кристаллы, т.пл. . Получают 31,5 г, выход 76,5%. Найдено,%: С 56,09J Н 4,87, N 4,09. С,бН,еР NOiS НС1 (,85) Вычислено,%: С 56,2.2; Н 5,01; N 4,10, П р и м ёр 4, Гемисульфат этилового эфира ot ., 5,6, 7-тетрагидро-5тиено(3,2-е)пиридил -о-метилфенилуксусной кислоты. Это еое,цинение получают согласно методике, описанной в примере 1, в результате алкилирования 4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-е)пиридина 2хлота-о-метилфенилэтилацетатом. Гемисульфат - белые кристаллы, т.пл. 188-190°С (изопропанол). Получают 32,1 г выход 54%. Найдено,%: С 52,30; И 5,74; N 3,2А. , С,аН,, NO,,S Н SO (,52) 18 21 г 7. Вычиелено,%: С 52,58; Н 5,60; N 3,39. Пример 5. (К ,5,6,7-Тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -0хлорфенилуксусная кислота, гидрат. В.течение 2,5 ч нагревают при кипении с обратньм холодильником смесь 157,9 - 4,5,6, 7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил -0- хлорфенил этилацетата и 100 мл щелочного раствора 30% едкого натра в 800 мл этанола. После отгонки этанола реакционную смесь подкиеляют ледяной ук3сусной кислотой и :: кстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель После перекристаллизации из воды продукт вьщеляют в виде моногидрата который представляет собой белые кристаллы, имеющие т.пл. 125 С (вода) . Получают 4.4 г, выход 46%., Найдено,%: С 55,23; Н 4,82; N 4,49. С,5 Н,С1 NOjS -HjO (,83) Вычислено,%: С 55,29-, Н 4,95; N 4,30. Пример 6. Натриевая сольк 4,5,6,7-тетрагидро-5-тиенил(3,2-е) пиридил -фенилуксусной кислоты. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 9, в результате омыления оС ,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3, 2-е)пиридил фенилэтилацетата. Полученный продук очищают через промежуточное получение натриевой соли. Белые кристаллы т.пл. 210-215 С (этанол, метанол). Получают 7,4 г, выход 74%. Найдено,%: С 61,17; Н 4,62/ N 4,72, C,5H, (,29) Вычислено,%: С 61,01; Н 4,78; N 4,74. Пример 7. ГемисульфатН -пр пилового эфира о(, ,5,6,7-тетрагид ро-5-тиено(3,2-с)пиридил1 -о-хлорфе.нилуксусной кислоты. В течение 12 ч пропускают через раствор 10 г (0,0306 моль) оС ,5, 6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -0-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) в 100 МП Н -пропанола поток газообраз ного хлористого водорода, поддерживая кипение раствора с обратные холодильником. Затем из реакционной .. среды отгоняют растворитель, а оста ток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстракты промьшают водой, сушат над сульфато натрия и после отгонки растворителя собирают желтое масло, которое подвергают очистке через промежуточное получение гемисульфата. Белые кристаллы, т.пл. (неочищенный про дукт) . 94 Получают 7,1 г, выход 78%. Найдено,%: С 48,30; Н 4,88; N3,15. C,gH.j ClNOjS-HjS04 Вычислено,%: С 48,37: Н 4,13 N 3,13. Пример 8. Гемисульфат ц -бутилового эфира od ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е)пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты. Зто соединение получают согласно методике, описанной в примере 5, в результате этерификации d ,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -охлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (полученной согласно примеру 5) с К-бутанолом. Очистка осуществляется через промежуточное Получение гемисульфата, продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл. 155°С. Получают 7,5 г выход 79,5%. С„ H2.jClN02S (,00) Пример 9. Гемисульфат изопропилового эфира о -f4, 5, 6, 7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е)пиридил -0-хлорфенилуксусной кислоты. К суспензии 1 г (0,0031 моль) (,5,6, 7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е) пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) в 20 мл пропанола, охлажденной до -10 С, добавляют по каплям 2 мл хлористого тионнла, после чего реакционную смесь, нагревают в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. При этом собирают бесцветную емолу, которую очищают через промежуточное получение гемисульфата. Продукт представляет собой белые кристаллы. т.пл.140150С. .,Выход 44% (0,6 г). Найдено,%: С 48,17; Н 4,87/ N 3,02. .le wClNO S -H.SO (,97) Вычислено,%: С 4Б,26; Н 4,95: 3,13. Пример 10. Бромгидрат этиового эфира oi - 4,5,6, 7-тетрагидро5-тиено(3,2-е)пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты. К раствору 15 г (0,046 моль) oi, ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пирйдил -0-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) и 7,12 мл (0,051 моль) триэтиламина в 150 ня хлороформа, охлажденному до температуры от -5 до О С, добавляют по каплям 4,88 мл (0,051 моль) этилхлорформната. По окончании введения раствор нагревают до комнатной темпе ратуры и перемешивают в течение полу часа. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 10 С и добавлягот к ней по каплям 30 мл этанол Реакцяонную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи после чего промывают водой, сушат ор ганическую фазу над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая бес цветное масло, которое очищают через промежуточное получение бромгидрата. Продукт представляет собой белые кристаллы, имеющие т.пл. 180°С (с ра ложением). Получают 10,1 г, выход 94%. Найдено,%: С 48,99; Н 4,65; N 3,34, ,С„Н,,С1ЫО,5 НВг (,77) Вычислено,%: С 48,99; Н 4 59N 3,36. Пример 11. К,К-Димети.,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,) пиридил | -0-хлорфенилацетамид. К раствору 30 г (0,092 моль) cxS ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(35 2-е) пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 14,24 мл (0,102 моль) триэтиламина в 300 мл хлороформа, охлажденному до температуры от -5 до О С, добавляют по каплям 9,72 мл (0,102 моль) этилхлорфор миата. По окончании введения раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают реакционную смесь в течение получаса. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 10°С и добавляют к ней по каплям 4,57 мл (0,102 моль) диметиламина в 60 мл хлороформа, после чего пере.мешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду, декантируют и сушат органическую фазу над сульфатом натрия, после чего отгоняют растворитель. В результате полу чают бесцветную cмoлyJ которую кристаллизуют. Продукт представляет собо белые кристаллы, т.пл. 95-10СУ С (изопропиловый эфир). Получают 5 г, выход 49%. Найдено, %: С 60,90 Н 5,68; N 8,44. C,jH,, ClNjO (М-334,87) Вычислено,%: С 60,97; Н 5,72; 8,36. Пример 12. 1-(2-Хлорфенил) (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-ацетил -Г1ирролидин. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 11, в результате конденсации oi ,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил - хлорфенилуксусной кислоты в форме моногидрата и пирролидина. Продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл. 130°С (изопропиловьтй эфир). Получают 1,9 г, выход 61,3%. Найдено,%: С 63,30; Н 5,86; N 7,74 , C1K,,OS (,92) , Вычислено,%: С 63,23; Н 5,86; N 7,76. Пример 13. Гемигйдрат хлоргидрата 1- (2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-ацетил -морфолин, К раствору 10 г (0,03t моль)о ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е) пиpидилJ-о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 13,3 г (0,064 моль) дициклогексилкарбодиимида ЮО мл 1, 2-дихлорэтана добавляют 2,67 г (0,031 моль) морфолина и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют, остаток извлекают соляной кислотой (2н.) и этилодым эфиром. После отфильтровывания образовавшайся дициклогексилмочевины фильтрат декантируют и подщелачивают водную фазу 2н. едким натром, после чего экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая желтую смолу, которую подвергают очистке через промежуточное получение гемигидрата хлоргидрата. Продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл. 215-225°С (изопропанол). .Получают 6,2 г, выход 71%. Найдено,%: С 54,30; Н 5,24 N 6,59. С| Hj, .HC10,5 HjO Вычислено,%:С 54,03,Н5,49 6 63 Пример 14. 1-(2-Хлорфенил (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-ацетил -пиперидин, Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 13, в результате конденсации oi ,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -0 хлорфенилуксусной кислоты в виде мо ногидрата и пиперидина. Продукт пре ставляет собой белые кристаллы, т.пл. (изопропанол). Получают 3,5 г, выход 51,5%. Найдено,%: С 64,l6; Н 6,32; N 7.61, ..OS (,93) Вычислено,%: С 64,07; Н 6,18 N 7-,47. Со1;ласно способу, описанному в примере 11, получают следуюпще соед нения . Пример 15. ct ,5,6,7-Тет рагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-охлорфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 126-128°С (изопропанол-изопропиловый эфир). Выход 46%. Пример 16. 4-Бензил-1-(2хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидро-5-тие но(3,2-с)пиридил)ацетил пиперазин. Оксалат, белые кристаллы, т.пл.178 (этанол). Выход 82,5%, Пример 17. Н,Ы-Диметил-с 4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е) пиридил}-0-фторфенилацетамид, светл желтый порошок, т.пл. 125 С (изопропанол-изопропиловый эфир). Выход 41%. Пример 18. Ы-Метил-о6-(4,5, 6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -о-хлорфенилацетамид. Белые кри таллы, т.пл. 137 С (изопропанол). Выход 85,5%, Пример 19. Ы-Бутил-о6-(4,5, 6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пириди -0-хлорфенилацетамид. Белые кристал лы, т.пл. (изопропиловый эфир Выход 65%. Пример 20. N, N-Диметил-оС 4,5,6, 7-тетрагидро 5-тиено-(3,2-е) пиридил фенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 138 С (изопропиловый эфир). Выход 39%. Пример 21. Н,Н-Диметил-«;14,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил -о-метилфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 119 С (гексан) Выход 15%. Исследование токсичности. Соединения общей формулы (I) обладают очень хорошей толерантностью и очень слабой токсичностью. Кроме того, исследования острой токсичности, хронической, субхронической и запаздывающей токсичности по отноше-г нию к различным видам животных не дали проявления какой-либо локальной или общей реакции, расстройства или аномалии при биохимических, макроскопических или микроскопических опытах, осуществленных в процессе этих исследований. Данные токсичности представлены в табл.1. Фармакологические исследования. 1. Ингибирующее воздействие на агрегацию тромбоцитов. Данная серия экспериментов осуществлялась на крысах, которым вводили в течение 3 сут перорально испытуемые соединения в следующие моменты времени: 48 ч, 24 ч и 2 ч. (суспензия в гуммиарабике) . Отбирают 4 мл крови согласно методике Рено из яремной вены животного, находящегося под анестезией. Эта цитратированная кровь используется при измерении степени агрегации. А. Измерение степени агрегации тромбоцитов аденозиндифосфатом. 2 мл цитратированной крови быстро выливают в маленький химический стакан, расположенный над магнитной мешалкой и содержащий магнитный стержень. После перемешивания в течение нескольких секунд в химический стакан вводят 0,4 мл раствора, содержащего 0,66 мкг аденозиндифосфата (АДФ) на 1 мл. После перемепшвания в течение 90 с отбирают две пробы по 0,5 мл крови: первую смешивают с 0,5 мл раствора ЭДТА-формалина, вторую - с 0,5 мл раствора, содержащего только ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту). Смеси ЭДТА с формалином добавляют с целью стабилизировать кровь и тем самым прекратить агрегацию, тогда как ЭДТА вызывает дезагрегацию всех скоплений тромбоцитов. После вьщерживания в течение 10 мин: центрифугирования обеих смесей при малой скорости в течение 5 мин с оследующим отделением красных кровяых телец, плазму обогащенную тррмоцитами отделяют в виде отстоя, разавляют и пересчитывают тромбоциты. Интенсивность агрегации определяется в виде отношения: Число тромбоцитов в ЭДТА ФормальдегидеЧисло тромбоцитов в ЭДТА цент неагрегированных тромбоцитовСледовательно, испытуемьй продукт является в тем большей степени ингибитором агрегации тромбоцитов, чем больше указанное отношение приближается к 100%. Результаты, представляющие собой средний процент неагрегированных тромбоцитов для групп из 5 крыс (про шедших обработку и сравнительных), приведены в табл,2. В. Измерение степени агрегации тромбоцитов с использованием коллаге на. К 1,5 мл цитратированной крови до бавляют 0,10 мл раствора, содержаш,ег 10 мкг коллагена на 1 мл. Смесь выдерживают при перемешивании и расчет количества тромбоцитов производят без прерывания перемешивания. Уменьшение числа свободных тромбо цитов в зависимости от времени является непрерывным процессом и дает возможность построить кривую зависимости, наклон которой дает начальную скорость агрегации. Результаты, представляющие собой средние значения для каждой из групп по 5 крыс (сравнительной и прошедшей обработку) приведены в табл.3. В. Измерение времени кровотечения Изучение ингибирующей активности в отношении агрегации тромбоцитов проводилось также при исследовании воздействия соединений на время кровотечения. Эксперименты проводились на крыса которым вводили за 65 ч и 17 ч до опыта внутрикостно суспензию соединений, проходивших испытания, в концентрации 10 мл/кг, в водном раст воре гуммиарабика (5%). После анесте зирования пентабарбиталом, хвост крысы отсекали в 5 мм от основания. Кровь тщательно собирали губкой в течение 15 с, стараясь соблюдать осторожность с тем, чтобы не затронуть рану. Гемостаз считается достигнутым в случае, если удается остановить кровотечение в течение 1 мин. Результаты, представляющие собой среднее время кровотечения в секундах, определенное для группы из 5 крыс (сравнительной и прошедшой обработку), приведены в табл.4 (время, превьш1ающее 1200 с (20 мин) далее не определялось). Противотромбоцитная активность. Этот вид активности исследовался согласно.экспериментальному методу тромбоза на шелковой нити. У крыс, анестезированных в результате внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала, обнажают левую яремную вену и правую сонную артерию. Артерно-венозный шунт состоит из центрального и двух боковых катетеров, белая нить из натурального шелка вво-. дится в центральную часть и в течение 20 мин кровообращение восстанавливается. После остановки циркуляции кров результате наложения зажима, д нить осторожно извлекают и немедленно взвешивают. Вычитая из полученного веса предварительно определенньй вес влажной шелковой нити, получают по разности вес тромба. Обработка животных осуществляется за 48 ч, 24 ч и 2 ч до начала кровообращения через шунт, посредством перорального введения испытуемого соединения в виде суспензии в 5%-ном гуммиарабике в дозе 10 мл/кг, сравнительным животным вводят только раствор 5%-ного гуммиарабика. Полученные результаты представлены в табл.5. Формула изобретения Способ получения производных тиено(3,2-с)пир1вдина общей формулы .S X где X - водород, фтор, хлор, метил У - гщфоксил., С,- алкоксил, аминогруппа; С,- алкиламиногруппа, ПИРРОЛИДИНШ1-1, пиперидинил-1, МОРФОЛИНШ1-1, 4-бензилпиперазинил-1, или их солей, отличающийс я тем, что 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-е)пиридин формулы

V«

подвергают взаимодействию с о(-хлорфенилацетатом общей формулы

Л-сн-соои

где X - имеет указанные зйачения;

R - низший алкил,

в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при и вьщеляют целевой продукт в виде эфира либо омыляют эфир до кислоты, которую либо выделяют в свободном виде, либо этерифицируют, либо превращают в амид.

Таблица 1

ЛД,., (внутривенно.

Пример

40

мьшш)

Поведение (200 мг/кг,3 дня, орально)

Изобретение касается производных тиено

приме3 X 25 3 X 100

Таблица 2

16 ± 4

94 ± 3 60 ± 7

1272994

13

Примечание. Способ введения - перорально.

lA Продолжение табл.2

16

1272994

15 Таблица 3

Соединение по примеру 17 Сравнительный

Соединение по примеру 21

3 X 100

Способ введения - перорально,

Примечание. Способ введения -перорально.

2,22 + 0,10 5,01 ± 0,79

3,04 ± 0,22 11,35 ± 1,01

10,82 t 0,81

Таблица 4

Таблица 5

:ii:i

Сравнительный

Соединение по примеру 3

Сравнит-ельный

Соединение по примеру 1

То же . Сравнительньй

Соединение по примеру 1

Сравнительный

Соединение по примеру 2

Соединение по

II р и м е .4 а н и е. Способ введения - перорально.

-94

-82 -56

-32

-79