(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛМЕТЛНЛ ИЛИ СМЕСИ ИХ ИЗОМЕРОВ
1
Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно, к способу получения новых производных дифешшметана, являющихся биологически активными соединегшями.
Известен этиловый эфир п-хлорфеноксимасляной кислоты, который снижает холестерин в сьшоротке крови 1.
Известны также производные дифенилметана, например этиловый эфир 2-мети л-2- {4 4хлорбензил)-фенокси масляной кислоты, который снижает концентрацию холестерина в сыв.оротке крови и который получают по способу, основанному на реакции Вильямсона и заключающемуся во взаимодействии фенолята щелочного металла с соответствующим гапоидзамещенным соединением в среде ксилола при кипячении реакционной массы с последующим выделением полученного продукта в свободном виде или в виде смеси изомеров 2.
Цель изобретения - разработка способа получения новых производных дифенилметана с улучшенными свойствами, позволяю1 их эффективно снижать холестерин в сыворотке
крови и расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Поставлегшая цель дост}1гается согласно способу получения производных дифенилметана, основанному на известной реакции, заключающемуся в том, что фенолят формулы П
СН2-О ,
10
ONa
где R - Ci-Cj алкил, или смеси их изомеров
|я подвергают взаимодействию с соединением формулы III
СНл
f
Bp-C-COOCgHs
20 , R
где R имеет вышеуказанное значение, в среде ксилола при кипе1яи с последующим выделением целевого продукта, который при 25 . необходимости выделяют смеси изомеров. -Пример 1. Для получения сложного этилового эфира О,Ь2-метил-2-(3-/ -хлорбензил -фенокси) - ;масляной кислоты раствор 218,6 г (1,0 моль) 4 -xлop-2-oкcидифeнилмeтaнa в 1200 мл сухого ксилола добавляют к 68,05 г (1,0 моль) этйлата натрия, смесь нагревают с обратным хололлльником в течение 2 ч. Затем каплями добавляют раствор 209,1 г (1,0 моль) сложного эфира 0,Ь2-бром-2-метилмасляной кислоты в 50 мл. сухого ксилола в течение 15 мин. Затем реакцию продолжают в течение 22 ч, После чего реакционноГг смеси дают охладить ся до комнатной температуры. Реакцио1шую смесь два раза промывают 300 мл 1 н. гидроокиси натрия. Оргаьшческута фазу промывают водой до отсутствия , сушат над безводным сульфатом магния и упаривают .при по1шженнрм давлении. Получают 196,30 г масла светло-желтого цвета, которо растворяют в 100 мл и-гексана. Получаемый раствор фильтруют проп скаш1ем через колон ну, заполненную 500 г основной окиси алюминия. Hony faeMoe бесцветное масло перегоняют и получают 98,05 г указанного соединеггая с т.к. 157° С/0,01 мм рт.ст. Найдено, %: С 69,23; И 6,82; С1 10,30. С2оН2зС1Оз Вычислено,%: С 69,25; Н 6,68; С1 10,22. Пример 2. Для получеггия сложного этилового эфира 0,1-2-метил-2- о/л(хлорбензил)-фенокси -валерьяновой кислоты раствор 109,30 г (0,5 моль) 4 -хлор-2-оксидифенилметана в 600 мл сухого ксилола добавляют к 34,0 г (0,5 моль) этйлата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в- течение 2 ч. Затем каплями добавляют растВор 111,60 г (0,5 моль) сложного этилового эфира 0,Ь2-бром-2-метилвалерьяновой кислоты в 25 мл сухого ксилола в течение 5 мни. Реакюйа продолжают в течение 22 ч, после чего реакционную смесь перерабатывают по примеру 1. При этом получают 95,0 г масляного продукта, который подвергают перегонке. Получгаот 70,0 г соедине1шя в виде бесцветного масла с т.к. 166-168° С/ /0,01 мм рт. ст. Найдено,, %: С 70,00; Н 6,91; С 9,66. C2lH2sC 3 Вычирлено, %; С 69,89; Н 6,98; С1 9,82. П р и м е р 3. Для получения сложного этилового эфира 2-метил-2- о-/я-хорбензил-фенокси пропионовой кислоты раствор 109,30 г (0,50 моль) 4-хлор-2-оксидифекилметана в 600 мл сухого ксилола добавляют к 34,0 г (0,50 моль) этшIata натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем каплями добавляют раствор 97,50 г (0,5 моль) сложного эфира Д 2-бромизомасляной кислоты в 25 мл сухого ксилола в течение 10 мин. Реакцию продолжают в течение 22 ч, после чего реакционную смесь перерабатывают по примеру 1. Получаемый масляный продукт подвергают перегонке. При этом получают 70,0 г указанного соединения в виде бесцветного масла с т.к. 156° С/0,01 мм рт.ст. Найдено, %: С 68,26; Н 6,45; С1 10,45 Вычислено,%: С 68,56; Н 6,36; С1 10,65. Соедииегатя, полученные в примерах 1-3, исследуют в отношении их фармакологических свойств, в частности токсичности ЛДзо. снижения концентрации холестерина Э1Д25 и увеличения веса печени Э2Д25. на животных с применением общепринятых методов. Результаты опытов сведены в таблицу. Острая токсичность ЛДзо выражена в мг исследуемого соединения на кг веса тела (мг/кг) подопытного .животного. Данные по острой токсичности получают в соответствии с методом Личфильда и Вилкоксона, на мышах. Исследуемое соединение вводят через рот и после оральной да1ш за мышами наблюдают в течение 7 дней. Для определения ЛДзо используют 10 животных, и при этом исследуемое соединение вводят по крайней мере в трех различных дозах в виде суспензии в водной (3-5 вес.%) аравийской камеди через трубку в желудок, причем суспензию применяют в количестве 10 мл/кг веса тела. Доза ЛДго представляет собой дозу исследуемого соединения в мг/кг веса тела, которая вызывает 50%-Hyio смертность подопытных животных. Доза 3iD2s представляет собой количество исследуемого соединения в мг/кг веса тела подопытного животного, которое вызывает 25%-ное сниже1ше средней концентрации холестерина в сыворотке крови подопытного животного по сравне1шю с контрольным животным. Исследуемые соединения в виде вышеописанной суспензии вводят орально 10 крысам весом 100-200 г через трубку в желудок. Каждому подопытному животному ежедневно вводят только 10 мл/кг суспензии, а контрольным животным ежедневно вводят только 10 мл/кг водной аравийской камеди. Ежедневная доза дается в течение 5 дней и через два дня перерыва еще в течение 5 дней. По окончании двухнедельного опыта подопытных и контрольных животных забивают и анализируют их сыворотку крови. Анализ кощентрации холестерина в сыворотке проводят согласно методу 3. По результатам анализа составляют диаграмму концентрации холестерина и дозы, по которой определяют значения 3ifljsДоза Э2Д25 представляет собой количество исследуемого соединения в мг/кг веса тела подопытного животного, которое вызывает 25%-ное увеличение соотношения веса печени к весу тела (относительный вес печени) Пример 9045 5 .66 подопытного животного по сравнению с контрольным животным. Опыт, в котором исследует 10 крыс весом 100-200 г проводят тем же образом, что и опыт для определеНИН дозы 3ifl25- По результатам определения относительного веса печени забитых подопытных животньос и контрольных животных составляют график, по которому дозу 3jfljs определяют интерполяцией. I I
